临床药理考试复习资料 完全整理版Word文档格式.docx
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皮下给药;
肺吸入;
皮肤给药
2.药物的分布（distribution）a组织血流量b蛋白结合率：
c体内特殊屏障:
血脑屏障;
胎盘屏障
3.药物的生物转化（biotransformation）主要在肝脏，药物通过生物转化可产生一下结果：
转化成无活性代谢物;
无活性药物转变为有活性的代谢物;
将活性药物转化为其它活性物;
产生有毒物质
4.药物的排泄（excretion）
肾排泄：
药物的肾排泄率＝滤过率＋分泌率－重吸收率
胆汁排泄
第二节药物动力学基本概念
1.房室模型（compartmentmodel）
1.1一室模型（one-compartmentmodel）1.2二室模型（two-compartmentmodel）
2.动力学过程（速率过程,rateprocess）
2.1一级速率（first-orderrate）药物在单位时间内以恒定的百分率转运或转化。
dc/dt=-Kc积分后得：
c=c0e-Kt
c0为初始血浆药物浓度，K为一级消除速率常数
2.2零级速率（zero-orderrate）
药物的消除速率在任何时间都是恒定的，二与体内药物浓度无关。
公式：
dc/dt=-K0积分后得：
c=c0-K0t
K0为零级消除速率常数
2.3饱和动力学过程（Michaelis-Mentenkinetics：
dc/dt=-Vmc/（Km+c）
Km为米氏常数，Vm为最大速率
当Km>
>
c时，即在低浓度时，M-M式可简化为：
dc/dt=-Vmc/Km
这时的药物浓度下降速率与药物浓度呈正比，相近于一级动力学。
当c>
Km时，即在高浓度时，M-M式可简化为：
dc/dt=-Vm
表示药物浓度下降速率已处于最大速率，为零级过程。
）
一房室模型
1.单次静脉注射
c=c0e-ktlgc=lgc0-Kt/2.303t1/2=0.693/k
V=X0/C0CL=KV
二房室模型
单次静脉给药
c=Ae-αt+Be-βtlgc=lgB–βt/2.303Lgcr=lgA–αt/2.303
t1/2α＝0.693/αt1/2β＝0.693/β
三、药物动力学的基本参数及意义
1.表观分布容积（Apparentvolumeofdistribution,Vd）
Vd=X0/C0
Vd的计算：
Vd＝X0/c0（V外推）
Vβ＝FX0/β.AUC（V面积）
Vss=V1+V2+…（V稳态）
在一室模型中，V外推＝V面积＝V稳态；
在二室模型中，V外推>
V面积>
V稳态
意义：
在于利用Vd可对药物在体内的分布情况作出推断，反映药物分布的广泛程度或药物与组织成分的结合程度。
2.清除率（Clearance,CL）指单位时间内有多少体液或血浆中地药物被完全清除。
表达式：
CL=（dx/dt）/c=KX/c=KV总清除率CLs=CLr+CLh+CLotherCLr肾清除率；
CLh肝清除率。
3.消除速率常数（K）半衰期（t1/2）
K表示单位时间内体内药物消除的速率。
K值具有可加性。
Ks=Kr+Kh+Kother
t1/2表示体内血药浓度下降一半所需的时间。
二室模型中，t1/2分为分布相t1/2（t1/2α）和消除相t1/2（t1/2β）
一级消除：
t1/2=0.693/K零级消除：
t1/2=c0/2K0
K,V和CL的关系：
Cl=KV,将K换成t1/2,则：
t1/2=0.693V/CL.
4.吸收速率常数（Ka）和吸收分数（F）
Ka是反映药物吸收快慢地一个指标。
F反应药物吸收的程度，即吸收入体药物占所给药物的百分比。
四、生物利用度与生物等效性（Bioavaliabilityandbioeqivalence）
1.生物利用度：
指药物被机体吸收的程度和速度。
绝对生物利用度以iv给药作对照
相对生物利用度以标准制剂作对照
2．生物等效性评价不同厂家，或同一厂家的不同批次的同一药品能否产生相同的生物效应的指标。
可通过生物利用来评价生物等效性。
治疗药物监测血浆药物浓度与药效
一、血药浓度与药效相关性
药物剂量与药效之间的关系在个体之间差别较大。
一些因素影响血药浓度和药效：
剂量----------血药浓度----------药效
个体差异个体内差异
剂型及给药途径疾病状况
疾病情况药物相互作用
药物相互作用
1地高辛血药浓度与药效、中毒及心室率
地高辛地中毒和治疗作用与血药浓度相关。
2异烟肼血药浓度与药效、外周神经病变
异烟肼治疗结核时，血药浓度与疗效之间成相关性。
外周神经病变的发生率不取决于剂量，而依赖于体内血药浓度的持续时间。
因此，慢乙酰化者发病率高。
异烟肼肝炎在快乙酰化者发病率较高。
乙酰化状态与有效血药浓度持续时间，与肝毒性有相关性。
3苯妥英有效血浓度与癫痫发作
4氯霉素血药浓度与毒性
二、血药浓度与药效的无相关性
击中就发动药物有些药物的药效一旦产生后，药效的持续与受体周围的药物浓度无关。
甚至血浆和组织中药物早已消除，而药效仍持续一段时间。
如：
单胺氧化酶抑制剂；
利血平；
抗肿瘤药等
血药浓度监测
一、靶效应、靶浓度
靶效应――临床药物治疗的终点
药物作用与靶器官后产生的效应。
此效应可为治疗的目的或终点，也可以是一个代用的或中间的治疗指标。
靶浓度――药物治疗的中间性终点
与用药目的（治疗终点）有规律性及半定量关系的血药浓度，在无合适治疗终点或靶效应时可作为药效指标。
二、靶浓度的测定-血浆药物浓度监测
适用于下列情况：
1.找不到一个靶效应作为治疗指标；
2.个体之间药动学变异大，而个体内变异小；
3.药物的治疗指数很小；
4.新药的临床试验
三、血药浓度监测的局限性
1．血药浓度监测局限性的原因⑴血药浓度监测的是原形物，未包括活性代谢产物⑵血液中药物数量的变化，与受体－药物复合物的数量变化及药物在受体附近和组织中浓度不一致⑶所测血浆药物是总浓度，而发挥药效的是游离药物⑷受体的密度，其周围的pH值及电解质浓度，可明显影响药效⑸同一剂量服用后，药效却不同。
2．游离血药浓度的测定
测定血浆游离药物，可用下列方法：
平衡渗透法超离心法超滤法凝胶滤过法
药物与蛋白结合取决于⑴药物与蛋白质的亲和力⑵药物浓度⑶蛋白质浓度⑷结合部位上是否有其它物质存在。
3．唾液中药物浓度的测定
与血浆血药浓度监测相比，其特点：
⑴取样方便⑵血浆药物浓度为总浓度，而唾液浓度为游离药物浓度⑶血浆蛋白结合高的药物，唾液浓度较低。
四、血药浓度测定的适应范围1为新药建立合理的治疗方案2
预防性治疗药物的血药浓度监测3治疗指数小的药物的血药浓度监测4治疗药物的中毒症状与疾病本身所引起的症状极易混淆5药物口服吸收不规则6疑有耐药性发生
治疗药物监测（TDM）是在药代动力学原理的指导下，应用现代的分析技术，测定血液中或其他体液中的药物浓度，用于药物治疗的指导与评价
一、TDM的目的和意义给药方案个体化
二、在什么情况下，那些药物需要TDM1.血药浓度与药效或毒性反应关系密切的药物2.药物代谢的个体差异大，或程非线性清除的药物3.在某些病理状态下4.合并用药时，药物之间的相互作用5.需要长期服用的药物6.中毒症状与疾病本身症状不易区别的药物
三、TDM的方法HPLC荧光法放射免疫法荧光偏振免疫法
四、TDM的注意事项1测试技术和方法必须具有高灵敏性2血药浓度测定，必须正确认识其临床意义和价值3必须掌握好采药时间4目前测定的多是药物总浓度，测定游离药物浓度意义更大5有些药物的代谢产物具有活性6药物的旋光性7样本必须及时测定。
第三章新药临床研究
第一节药物临床试验质量管理规范
概念:
药物临床试验质量管理规范（goodclinicalpractice,GCP）:
是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计，组织实施，监察，稽查，记录，分析总结和报告。
第二节临床试验
一、药物临床评价1.病人的选择2.临床试验终点的选择
二、临床试验设计的四项原则
1.无效假设:
第Ⅰ类错误：
假阳性误差α;
第Ⅱ类错误：
假阴性误差β
2.对照原则:
平行对照－组间对照;
交叉对照－组内和组间交叉对照
3.随机原则
4.双盲及安慰剂原则
（1）安慰剂的作用：
避免假阳性
检测临床试验方法的灵敏度
（2）安慰剂的治疗作用和副作用
适应症：
1.新药试验中作阴性对照。
2．轻度精神忧郁的治疗。
3．不需要药物治疗的病人。
4．慢性疾病。
禁用症：
昏迷病人；
危重病人；
儿科病人;
细菌感染病人等
三、临床试验样本估算
（1）固定样本
（2）序贯设计
四、临床试验分期共分4期
I期临床试验
目的：
研究人对新药的耐受程度，了解新药在人体内的药代动力学过程，为II期临床提供安全有效的给药方案。
在健康志愿者身上试验。
1人体耐受性试验2药代动力学试验在健康志愿者进行药动学参数和生物利用度测定。
II期临床试验
目的：
确定药物疗效适应症和副作用，对该药安全有效性作出初步评价。
1.II期临床试验应符合‘四R’原则：
代表性（representiveness）:
试验抽样应符合总体规律。
重复性（replication）:
研究结果经得起重复检查。
随机性（randomization）:
分组应符合随机分配原则。
合理性（rationality）:
试验设计要合理。
2.药效评定标准：
一般采用四级标准：
痊愈、显效、好转。
无效。
以痊愈＋显效＋好转，合计计算有效率。
3.不良反应评价
A型：
由药效引起，或与其它药物相互作用引起得。
与药物的药理作用有关。
特点：
可预测，与剂量有关。
发生率高，死亡率低。
B型：
与药理作用无关的一种特异性反应。
难预测，发生率低，死亡率高。
4.试验记录和数理统计：
试验记录:
临床试验中原始记录。
数据统计:
采用正确的统计方法。
III期临床试验II期的延续，扩大的临床试验，完成300病例临床试验。
在较大范围内评价新药的有效性和安全性。
IV期临床试验即上市后临床试验，又称上市后监测。
进一步考察新药的安全有效性。
包括以下内容：
1．
扩大临床试验2．
特殊对象临床试验3．
补充临床试验
第三节临床试验的标准操作规程
临床试验操作规程（SOP）:
为了有效实施和完成临床试验具体操作而制定的标准和详细的书面规程。
第四章药物处置及转化
一、体内药物二相代谢（twophasesmetabolism）
药物的生物转化分两个时期：
第一相第二相
药物——————氧化反应、还原反应、水解——————结合的代谢产物
酶酶
（脂溶性）——————————————————————（水溶性）
一般情况下生物转化使药物降低生物活性
有些生物转化的产物仍具有活性，或增加：
如
去氧苯比妥―――――苯巴比妥
可待因―――――吗啡
心得安―――――4－羟心得安
无活性药物，生物转化后，生成有活性的产物
CTX―――――－醛磷酰胺
1.药物代谢第一相（氧化反应）
1.1微粒体中的药物代谢（CYPmediatedbiotransformation）
氧化反应：
细胞色素p-450的氧化作用。
在肝细胞中的内质网上，是一组混合功能氧化酶。
包括p-448
芳香族的羟化通过形成1－2环氧化合物的中间体，它与组织蛋白形成共价键化合物，此共价键化合物具有下列作用：
⑴起到抗原作用⑵与肝细胞的组分相结合，导致干细胞损害，甚至死亡。
⑶与核酸发生反应，改变DNA的核苷酸，形成之突变性。
还原反应：
氯霉素在肝内由硝基还原酶还原。
水解反应：
哌替啶被酯酶所酯解。
1.2非微粒体药物代谢（Non-CYPbiotransformation）在胞浆或线粒体中
乙醇脱氢酶
还原反应和酯解作用
2.药物代谢第二相（结合反应）（PhaseIImetabolism:
conjugation）
2.1葡萄糖醛酸化反应2.2甘氨酸、谷氨酸与药物结合反应2.3乙酰化反应2.4甲基化反应2.5硫酸盐形成反应
二、肝脏对药物的清除
肝脏对药物的萃取率（E）:
E=（Ca－Cv）/Ca
流入肝脏的血液中的药物浓度（门脉，Ca）;
流出的药物浓度（肝静脉，Cv）
CLH=QL.E，CLH=QL.（Fu.Clint/（Q+Fu.Clint））CLint:
肝内在清除率；
Fu是血中游离药物的百分比。
1.高萃取率的药物（肝血流量限制性的药物）（ahigh-extraction-ratiodrug）
这类药物的萃取率E>
0.7。
CLint>
QL，上面公式可简化为：
CLH=QL
萃取的药物主要是：
非结合型红细胞中的药物结合型的药物
此类药物，肝清除药物的能力取决于经如肝脏的药物总量。
药物：
心得安、利多卡因、丙米秦、阿司匹林等
对高萃取率药物的影响：
血浆蛋白结合率增加，t1/2缩短；
血浆蛋白结合率减少，t1/2延长。
当血浆蛋白结合率↓非结合型药物↑Vd↑，由于t1/2=0.7Vd/CLVd上升使t1/2延长。
2.低萃取率的药物（肝酶限制性药物）（apoor-extraction-ratiodrug）
肝脏对药物萃取率相当低，E<
<
0.3。
QL>
CLint，上面公式简化为：
CLH=fu.CLint
血浆中被萃取的药物仅限于非结合型。
药物的代谢取决于肝酶附近的药物浓度，即游离药物的浓度。
根据血浆蛋白结合率对药物的影响，低萃取率药物可分为两类：
1.肝酶限制性，血浆蛋白结合敏感的药物
此类药物血浆蛋白结合率高，改变血浆蛋白结合率后，可明显影响药物的消除。
CLH=fu.CLint适合此类药物。
苯妥英、甲磺丁尿
2.肝酶限制性，血浆蛋白结合不敏感的药物
药物与血浆蛋白结合率低，血浆蛋白结合率的改变，并不明显影响药物的消除。
茶碱、氯霉素
肝血流量与药物实际清除率之间的理论关系
三、首过效应（First-passmetabolism）
肝首过效应：
药物－肠道吸收－肝门静脉－肝血窦－肝静脉－体循环
首过效应取决于肝对药物的清除率。
取决于QL/CLint的比值。
当QL>
CLint，在曲线II部分的末端，肝实际清除率CLH=CLint；
当QL<
CLint，在曲线I部分，肝血流量明显改变实际清除率。
2.肠粘膜首过效应3.肺首过效应
四、环形过程（cycleprocess）
1.唾液分泌药物2.胃液分泌3.肝肠循环
首过效应的药动学模型
K21>
K20,药物几乎全部进入血循环，无首过效应；
K20>
K21,药物几乎全部由肝内萃取而消除，生物利用度为0；
K21≈K20,药物生物利用度在100％与0之间。
五、药酶诱导（Enzymeinduction）
药酶诱导效应的意义：
1．加速药物代谢，降低药效：
巴比妥类
2．使某些药物转化为毒性产物a：
芳香烃羟化酶的诱导（AHH）一些物质在AHH作用下，转为具有致癌性。
b:
形成不稳定的环氧化物，增加毒性
3．疾病治疗：
黄旦病人新生儿高胆红素血症氯霉素引起的灰婴综合症
六、药酶抑制（Enzymeinhibition）
对酶的抑制可分为：
1.竞争性抑制：
如双香豆素与苯妥英，可竞争，使血药浓度升高。
2.非竞争抑制：
如氯霉素对微粒体酶非竞争抑制，它抑制苯妥英、甲磺丁尿、氯磺丙脲等。
不提高本身的药物浓度。
第五章疾病对药物动力学的影响
肾脏病
一、肾脏疾病对药物体内过程的影响
1．药物的吸收一般无直接影响
2.药物在体内分布a:
pH值改变b:
低蛋白血症白蛋白减少，结合药物减少，游离药物增加。
c:
改变蛋白结合率d:
Vd一般无明显改变
3.药物的代谢肾脏为仅次于肝脏的代谢器官，肾功能低下时某些药物代谢发生障碍。
胰岛素的水解，异烟肼的乙酰化。
4．药物的排泄肾病对药动学最大的影响。
肾小球滤过率；
肾小管功能变化：
主动和被动转运。
二、肾衰时药物排泄的改变
药物经肾排泄的两个基本因素a：
药物本身的性质脂溶性。
b:
肾排泄功能－内源性肌酐清除率
肌酐清除率（CreatineClearance,CLcr）:
肾脏在单位时间内把一定体积血浆中的肌酐完全清除的血浆体积数。
内源性肌酐清除率是反映药物排泄的肾功能指标。
2.内源性肌酐清除率得推算
下列公式可近似计算CLcr:
⑴粗略计算男性病人：
Clcr＝100/Ccr-12；
女性病人：
Clcr＝80/Ccr-12
Ccr位肌酐浓度
⑵考虑体重和年龄
男性病人：
CLcr=W（29.3-0.203Y）/14.4Ccr
女性病人：
CLcr=0.8CLcr（男）
W:
体重；
Y：
年龄
3．
肾功能低下时，剂量调节因子得计算⑴查表法
（2）计算法
剂量调节因子＝1/（F（Kf-1）+1）
F:
原形药物排泄百分率Kf：
相对肾功能估计测得内源性肌酐清除率÷
120ml/min
4．
剂量调节因子的应用
4.1肾功能低下时调节剂量的步骤：
⑴先确定肾功能正常者的剂量⑵查出该药的原形药物或活性代谢物由肾排泄得百分比⑶估计病人的相对肾功能⑷求得肾功能低下时剂量调节因子（A）⑸如剂量不变，可改变给药间隔。
4.2使用剂量调节因子的前提（在什么条件下才有价值）：
⑴在治疗血药浓度范围内，呈一级动力学特征⑵代谢物无活性，无毒性⑶尿毒症病人中，药物的吸收、分布和代谢无差异⑷尿毒症病人中，药物敏感度无差异⑸药物经肾排泄与CLcr呈直接的比例关系
4.3肾衰时剂量调节的前提（什么条件下进行剂量调节）
⑴原形药物经肾排泄≥50％⑵CLcr≤50％正常值⑶药物的治疗指数小，剂量反应曲线较陡者
肾功能低下时，药物消除的类型
药物总消除速率常数K有两部分：
K=Kr+KnrKr:
肾消除；
Knr:
肾外消除Kr=αCLcrK=αCLcr+Knr
药物在体内的消除分3种类型：
A类：
Knr=0,α≠0药物的消除几乎全部经肾消除，肾外消除为0。
B类：
Knr＞0,α=0药物经肾外消除，无肾消除。
C类：
Knr＞0,α≠0药物的消除有经肾和非肾两部分。
如果以t1/2表示：
t1/2=0.693/k=0.693/（Knr+αCLcr）；
当CLcr下降，A及C类药物的t1/2延长。
如果以Ccr来表示：
Ccr=K0/CLcr或CLcr=K0/Ccr；
K=αK0/cr+Knr；
t1/2=0.693Ccr/（αK0+KnrCcr）
调节因子主要调节维持量，也可调节负荷剂量：
X0^
L^=----------
1-e-k^T^
肝脏病
肝脏功能下降，出现严重的代谢障碍。
药物代谢及排泄胆汁分泌糖代谢蛋白质合成血液循环凝血功能
一、肝脏疾病对药动学的影响
急性肝炎：
（1）药物血浆蛋白结合率下降
（2）药物清除基本正常或仅轻度降低
2.慢性肝炎与肝硬化
（1）药物生物利用度增加
（2）药物血浆蛋白结合率下降（3）肝脏药物清除率下降
3.肝肾综合症
二、肝病对药效学的影响
1.镇静药敏感性增高2.髓袢利尿药的反应性降低3.ACEI和NSAIDs引起的急性肾衰的风险性增加
三、肝病时的用药原则1.选择不经肝清除又对肝无毒的药物2.精简用药种类3.避免选用前体药物4.根据药物毒性和肝损伤程度，平衡选择药物5.正确解读血药浓度监测结果6.肝病机体对药物的敏感性
第6章遗传药理学
一、药物反应和代谢差异与遗传
1种属和种族的差异2
遗传因素与环境因素同一民族的个体之间药物的反应有明显的差异。
二、遗传变异的基本控制从遗传角度看，遗传变异的基本控制可分为单基因遗传和多基因遗传.
1单基因遗传由一对等位基因（allele）变异而产生的遗传改变。
大多数药物反应的差异都受单基因调控。
单基因遗传按孟德尔德的分离规律和自由组合规律传递，可分成纯合子和杂合子等不同的基因型。
显性遗传（dominantinheritance）：
显性基因（A）控制的遗传性状在纯合子（AA）和杂合子（Aa）中都能表现出来。
隐性遗传（recessiveinheritance）：
隐性基因（a）控制的遗传性状只在纯合子（aa）中才能表现出来，而在杂合子不能表现。
不完全显性遗传（incompletedominantinheritance）：
杂合子德表现处于（AA）和（aa）之间。
AaAa
AAaAAaaa
显性遗传患者患者患者正常
隐性遗传正常正常正常患者
不完全显性遗传正常轻患轻患重患
单基因遗传的特点：
家族性强；
在人群中分布特点呈不连续的多峰曲线。
如异烟肼
单基因遗传又可分为常染色体和性染色体遗传
⑴常染色体（autosomalheridity）a:
显性遗传患者基因常为杂型，病变有较大可变性，有些基因子代可显现，也可隔代重现。
恶性高热、耐香豆素遗传缺陷。
隐性遗传纯合子发病，杂合子不发病。
异奎胍羟化反应的变异、乙酰化多态性、美多酚的氧化代谢缺陷
⑵性染色体遗传（性联遗传,X-联,X-linkedheridity）
a:
显性遗传
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