ICH M3R2药品人类临床研究和上市批准中非临床安全系统性研究指南设计Word下载.docx

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SAR

siRNA

WOCBP

最大耐受剂量

无不良反应剂量

正电子放射断层造影术

药代动力学

药效学

构效关系

小干扰RNA

具生育能力女性

1．前言

1.1目的

本文件的目的是提出支持药物临床试验（指定治疗围和用药期限）的非临床安全性研究的国际标准，促进技术要求的协调统一。

对非临床安全性研究指导原则进行协调有助于阐明当前的技术要求，减少各方之间的技术要求的重大分歧。

本指导原则将有利于药物临床试验的尽快实施，根据3R原则（reduce/refine/replace）减少对动物的使用，以及减少其他药物开发资源的使用。

尽管在本指导原则中并未进行讨论，但应考虑使用新的体外研究方法进行安全性评价。

这些方法若经验证且获得ICH认可，即可取代当前的标准方法。

本指导原则将促进安全有效并符合伦理学要求的药物开发，使药物尽快上市。

1.2背景

本修订版指导原则进一步协调了欧洲、日本和美国三方对支持不同阶段临床试验的非临床安全性研究的技术要求，体现了欧盟、日本和美国三方在非临床安全性研究的容和给药期限对临床试验和药物上市的指导作用达成的共识。

1.3围

药物研发分为非临床及临床安全性和有效性评价两个阶段，批准药物上市所需的非临床安全性研究通常包括：

安全药理学试验、重复给药毒性试验、毒代和非临床药代试验、生殖毒性试验、遗传毒性试验，有致癌可能或临床需长期用药的药物还需进行致癌性试验。

其他的非临床研究（包括光毒性试验、免疫毒性试验、幼年动物毒性试验、依赖性试验），当需要时，应根据具体情况具体分析原则进行。

本指导原则阐述了上述各类试验及其与人体临床试验之间的关系。

本指导原则适用于常规药物开发过程中经常遇到的各种情况，对药物开发具有普遍的指导意义。

在药物开发过程中，动物安全性研究和临床试验的设计应科学，并符合伦理学的要求。

生物技术药物的安全性试验应依照生物技术药物的ICH指导原则确定试验类型。

本指导原则（M3）对生物技术药物，仅在为支持不同临床试验阶段相关的非临床试验安排方面提供一般性要求。

当研究药物的适应症为危及生命的或严重的疾病（如晚期癌症、耐药性HIV感染、先天性酶缺乏疾病）且缺少有效的治疗手段时，其毒理学评价和临床试验也应遵循具体问题具体分析的原则，以促进和完善药物的研究和开发。

上述情况及采用创新的治疗方式（如siRNA）和疫苗，可简化、推迟、减免或增加某些试验。

1.4一般原则

药物的研究开发分为动物的安全有效性评价和人体安全有效性性评价两个阶段。

非临床安全性评价的目的包括阐明靶器官的毒性反应、剂量依赖性、毒性与体药物暴露的关系，以及毒性的可逆性。

这些信息有助于估算人体试验的安全起始剂量和剂量围、选择监测临床不良反应的指标。

在临床试验初期，虽然非临床安全性研究资料有限，但应能够充分阐明药物在其所支持的临床试验中可能出现的毒性反应。

临床试验的目的是考察药物的有效性和安全性。

初始的临床试验首先给予少量受试者相对较低暴露量的药物。

在随后的临床试验中逐步通过提高剂量、延长给药期限和/或扩大病例数来增加药物暴露量。

临床试验是否进一步开展，取决于已完成的临床试验是否充分地体现了药物的安全性，以及在临床试验期间获得的其他非临床安全性信息。

严重的临床或非临床不良反应可能影响药物临床试验的进程，提示有必要进行进一步非临床研究和/或临床研究。

这些非临床结果应根据临床结果进行评价，以确定附加非临床试验的合适性以及这些研究的性质。

欧盟、日本和美国各期临床试验所用的专业术语不同。

本文件所用专业术语均参照ICH指导原则“临床试验的一般考虑”。

但是，现在有合并临床试验不同阶段的趋势，在某些情况下本文件也阐述了与临床试验给药期限、样本量以及受试者性质相关的非临床试验。

1.5一般毒性试验高剂量的选择

一般毒性试验常使用最大耐受剂量（MTD）来描述临床上潜在的相关影响，然而并非每个试验都需达到MTD。

其他合理的限制剂量包括达到高暴露倍数、暴露量饱和及最大可能投予剂量（MFD），这些剂量（附加细节如下）的继续增加并未对临床试验的安全性产生更大的指导作用。

这些与已经定义了限制剂量和/或暴露量的生殖毒性试验和致癌试验设计一致。

一般情况下，啮齿类和非啮齿类动物的急性，亚慢性和长期毒性试验的限制剂量为1000毫克/公斤/天。

少数情况下，1000毫克/公斤/天的暴露剂量未达到临床暴露量的10倍，临床用量超过1克/天，那么毒理试验的剂量应限于10倍暴露极限剂量或2000毫克/公斤/天或最大可能投予剂量，以较低者为准。

在极少数情况下，若2000毫克/公斤/天的暴露剂量小于临床暴露剂量，则可考虑更高剂量直至达到MFD。

任何物种50倍的暴露极限剂量（通常由母体药物或前药的药理活性分子的平均AUC确定）都可作为急性毒性和多剂量毒性试验的最大剂量。

为指导美国三期临床试验，通常至少应研究出一种动物暴露于极限量（50倍的暴露极限剂量）的剂量限值性毒性。

若不进行此项研究，则至少应对一种动物以推荐的最低剂量（1000毫克/公斤/天，MFD或MTD）进行为期一个月或持续更长时间的给药。

然而，如果给药时间较短，则不能保证剂量限值性毒性剂量高于50倍的暴露极限剂量。

如果一般毒性试验的剂量包括了遗传毒性的剂量，则最大剂量应根据MFD、MTD或1000毫克/公斤/天的极限量来决定。

图1一般毒性试验高剂量选择决策树

2.药理试验

安全药理学试验及药效学试验参考ICHS7A（参考5）。

根据ICH指导原则S7A和S7B（参考3和4），安全药理学核心组合试验（包括对心血管、中枢神经、呼吸系统的影响评估）应在人体试验前完成。

若有理由，补充的和追加的安全药理学试验可在后期临床进程中进行。

考虑的因素包括，为减少动物使用，在可行的情况下，体评价可结合在一般毒性试验中进行。

此外，主要药效学试验（体和/体外）应研究药物对其目标治疗作用靶点的作用方式和/或效果。

这样的试验通常由药物的开发过程来指导，而不是遵从GLP。

这些试验可为非临床以及临床试验剂量的选择提供依据。

3．毒代和药代动力学试验

在进行人体临床试验前，应对动物和人的体外代和血浆蛋白结合实验，以及多剂量毒性试验动物的全身暴露数据（ICHS3A，参考7）进行评价。

试验动物体的吸收、分布、代和排泄的进一步数据和体外药物相互作用的生物化学数据应在进行更大样本的人体试验或更长期限的给药之前获得（一般于3期之前）。

这些资料可用于比较动物和人代的差异和确定附加的试验是否合适。

只有当代产物的暴露量在总的药物类似物暴露量的10%以上，且其在人体中的暴露水平明显大于毒性试验中的最大暴露水平时，才有必要对此代产物进行表征。

这些试验数据可用于指导三期临床试验。

对于日投予量<

10mg的药物，可能有更多的药物类似物要表征。

有些没有毒性的代物可以不用进行表征（如大部分谷胱甘肽结合物）。

非临床代产物是否需要表征可根据具体情况而定（如一个独特的人体代物）。

4．急性毒性试验

从历史观点上说，急性毒性信息由采用临床给药途径和一种注射给药途径的两种哺乳动物单剂量毒性试验中获得。

但是，这样的信息可从合适的剂量递增试验，或在常规毒性试验种属上进行、用以确定MTD的短期剂量围试验获得（参考8和9）。

当该急性毒性信息可从任何试验中获得时，不要求进行单独的单剂量试验。

如果临床试验实施可由合适的GLP重复剂量毒性试验支持，提供急性毒性信息的试验可仅限于临床给药途径，该资料可从非GLP试验中获得。

在某些特殊情况下（如微剂量试验，见第7节），急性毒性或单剂量试验可为人体单剂量试验研究提供初步支持。

在这些情况下，由于这些非临床试验进行是为了支持人体安全性，高剂量的选择可以与上述描述（1.5）不同，但应足以支持临床拟用剂量和途径。

这些试验应符合GLP要求。

药物的急性毒性信息有助于预测人体过量给药下的结果/反应，应在3期试验前获得。

急性毒性初期评价对于在门诊病人临床试验中处于过量给药高风险状态中（如抑郁、疼痛、痴呆）的病人的治疗指征也很重要。

5．重复剂量毒性试验

重复剂量毒性试验的持续时间通常与拟定的临床试验的持续时间、临床适应症和用药人群有关。

原则上，采用两种哺乳类动物（其中一种为非啮齿类）进行的毒性试验的期限应不短于临床试验期限，并达到推荐的最长试验持续时间（见表1）。

重复剂量毒性试验的限制剂量/暴露应符合1.5中所述。

在某些情况下，当药物的治疗效果已经明显表现出来，可能仍需根据药物的具体情况而继续临床试验，此时临床用药持续时间可能超过支持性的动物重复给药毒性试验的持续时间。

5.1临床试验

采用两种动物（其中一种为非啮齿类）进行的最低试验持续时间为2周的重复给药毒性试验（见表1），通常可支持药物进行给药为期不超过2周的临床试验。

更长给药持续时间的临床试验应由至少相同给药持续时间的重复给药毒性试验支持。

6个月的啮齿类动物试验和9个月的非啮齿类动物试验通常可支持给药期限超过6个月的临床试验（除了表1脚注中情况外）。

表1支持临床试验所需的重复剂量毒性试验时间

最长临床试验时间

重复剂量毒性试验的最短持续时间

啮齿类动物

非啮齿类动物

<

2周

2周a

2周-6月

同临床试验

>

6个月

6个月b、c

9个月b、c、d

a．在美国，延长的单剂量毒性试验可以代替2周重复剂量毒性试验来支持单剂量人体试验（见表3的脚注c）。

少于14天的临床试验，可用与临床试验持续时间相同的毒性试验来支持。

b．有些情况下，3个月的啮齿类和非啮齿类动物试验数据，以及完整的与相关的临床试验进程同时进行的、3个月之前的剂量已超过符合当监管程序的临床试验所用量的啮齿类和非啮齿类长期试验数据，也可支持持续时间大于3个月的临床试验。

对于适应症比较严重，或有生命危险的，或其他需根据具体情况而定的药物，如果可获得长期啮齿类动物试验资料，此种进程可基于活检和尸检资料（当在额外的3个月时间可获得完整的组织病理学资料的情况下）来确定。

c．当儿童作为临床试验的对象时，已有的动物试验（药理和毒理）不能充分说明药物对靶器官的发育的影响。

此时，应在幼年动物上进行长期毒性试验。

（见第12部分）

d．在欧盟，6个月的非啮齿类动物试验被认为是可接受的。

然而，当进行了更长时间的试验时，进行另外的6个月的试验被认为是不合适的。

以下是当非啮齿类动物试验不超过6个月也被日本和美国认可的例子：

●当免疫原性或耐受性问题使更长时间的试验难以进行时；

●重复的短期的药物暴露（即使临床试验时间超过6个月），如偏头痛、勃起障碍、单纯性疱疹的重复间歇给药；

●长期给药以减少癌症复发几率的药物；

●作用于预期生命已很短的患者的药物；

5.2上市许可

由于与临床试验相比，临床实践的人群样本量不定，且相对不可控，因此更长时间的非临床试验资料有其价值。

支持不同治疗时间所需的重复剂量毒性试验的时间见表2所示。

然而，对于拟临床应用时间介于2周至3个月之间，但是在应用围和超过推荐的给药时间两方面有大量临床应用经验的少数情况（如焦虑、季节性过敏性鼻炎、疼痛），重复剂量毒性试验的时间与推荐用药超过3个月的时间相当可能更为适宜。

表2支持药物上市的重复剂量毒性试验时间*

临床时间

≦2周

1个月

2周-1个月

3个月

1个月-3个月

6个月

6个月c

9个月c、d

注：

参见表1的脚注b、c、d。

6．预测人体起始剂量

人体起始剂量的预测是保护参加首次人体试验的受试者的一个重要手段。

当确定人体起始剂量时，应考虑所有相关的非临床资料，包括药理剂量反应、药理/毒理学特性、药代动力学。

通常，在最合适的动物种属上进行的非临床安全性试验中确定的NOAEL可给出最重要的信息。

该相关剂量还可根据各种因素进行调整，包括药效学、分子的特殊结构和临床试验设计。

可参见可获得的有关特殊方法的有用的各方指导原则。

人体探索性临床试验（见第7部分）可在比支持传统的临床试验更少或不同的非临床试验支持的下进行，因此，估计临床起始（和最大）剂量有所不同。

表3中描述了各种不同的探索性临床试验设计的起始剂量推荐标准。

7．探索性临床试验

在一些情况下，早期获得人体应用数据被认为有利于考察人体生理学/药理学、候选药物特征和与疾病相关的治疗靶点的信息。

最新的早期探索性方法能达到该目标。

本指导原则中的探索性试验是指那些拟在Ⅰ期试验前进行、包含有限的人体暴露、非治疗和诊断目的，以及非意在检测最大耐受量的试验。

它们用于研究多种参数，如药代动力学、药效学和其他生物指标，包括PET受体结合和置换或其他诊断措施。

这些研究项目可用于选择临床试验人群和健康个体。

在这些情况下，所需非临床试验数据的量和种类取决于拟定的临床人体暴露量，而临床人体暴露量则根据最大临床使用剂量和用药时间来拟定。

例如，下面（和在表3中有更详细描述）描述了5种不同的探索性临床试验方法，以及这些特殊方法中要求的非临床试验进程。

然而，在本指导原则中未描述到的其他方法也可采用，包括生物制品。

建议这些方法应与相应的管理当局进行讨论并获得认同。

这些方法的使用旨在减少药物开发中所使用的动物总数。

表3中包括了对于每种方法合适的起始剂量和最大剂量。

在各种情况下，采用体和/或体外模型描述药代动力学和药理学特征是重要的，并应用其来支持人体剂量选择。

7.1微剂量试验

下面描述了两种不同的微剂量试验方法（详见表3）。

第一种方法：

总剂量不超过100μg，可单次给药或分多次给药。

在每个受试者上最多可分5次给药。

PET试验有助于研究靶受体结合或组织分布。

第二个用途是有或无同位素标记物使用下评估药代动力学。

这些用途可由在一种种属上（通常是啮齿类）进行的、采用临床给药途径的扩大的单剂量毒性试验，以及合适的药理学特征描述来支持。

第二种方法：

给药次数小于5次，最高单次给药剂量为100μg/次（总剂量500μg）。

同上述第一种试验方法类似，但是采用更少的活性PET配体。

在某些情况下，对于一个拟口服给药和已有口服给药非临床毒理试验的药物，可以采用i.v.途径进行临床微剂量试验。

在该种情况下，i.v.微剂量由已有的口服给药重复剂量毒性试验（见表1或表3，其已达到充分的暴露围）来支持。

由于该给药剂量极低（即最高剂量100μg），在这种情况下不要求考察i.v.给药的局部耐受性。

若i.v.给药使用了新的溶剂，则需评估此溶剂的局部耐受性。

7.2剂量低于治疗剂量或在拟定治疗剂量围的单剂量给药试验

第三种方法是，起始剂量低于治疗剂量，增加剂量至药理或预期的质量剂量围（见表3）。

最大容许剂量基于非临床数据并进一步受到人体单剂量试验中所获得的临床信息的限制。

采用非放射标记的药物、在或接近预期的药效学活性剂量时，该方法可确定药代动力学参数。

该方法并不能支持临床最大耐受剂量的确定（见表1脚注a）

7.3多剂量试验

第四、五种方法支持的多剂量临床试验见表3。

这两种方法可支持14天给药剂量在治疗剂量围的人体临床试验，但不能支持临床最大耐受剂量的确定。

第四种方法包括啮齿类和非啮齿类两种动物的2周重复给药毒性试验（其剂量选择基于最大临床剂量时的预期AUC的若干倍暴露量）。

第五种方法包括在一种啮齿类动物上进行的2周毒性试验，以及能证实啮齿类动物的NOAEL对非啮齿类动物也是无毒性剂量的非啮类动物试验。

若非啮齿类动物在给予啮齿类动物的NOAEL剂量时出现了毒性反应，临床给药需推迟知道获得有指导作用的此物种非临床数据。

（通常是标准的毒性试验，见第5节）

表3支持探索性临床试验所需的非临床试验

临床

非临床

给药剂量

起始剂量和最大剂量

药理学

一般毒理学试验

遗传毒性/其他

方法1：

1）总剂量≤100μg；

（无给药时间间隔限制）；

2）总剂量≤NOAEL的1/100并≤药理活性剂量的1/100（i.v.用mg/kg计，口服用mg/m2计）；

最高剂量和起始剂量可相同，但累积总剂量不得超过100μg

1）应进行体外靶点/受体性质研究；

2）应获得在药效学相关模型上进行的合适的主要药理学描述（作用方式和/或效果），以支持人体剂量选择；

一种动物（通常是啮齿类）（见标注c，d），采用毒代动力学的给药途径或i.v途径的延伸的单剂量毒性试验。

最大给药剂量为1000倍的临床剂量（i.v.用mg/kg计，口服用mg/m2计）

一般不需进行遗传毒性试验，但是在临床试验申请时应包含进行的任何试验或SAR评价；

对于高放射性药物（如PE显像剂），应提交合适的药代动力学和放射量评估资料；

方法2：

1）总累计剂量≤500μg，在给药洗脱间隔最多给药5次（实际上6或更多次，或预期的半衰期）；

2）每次剂量≤100μg；

3）每次剂量≤NOAEL的1/100并≤药理活性剂量的1/100；

每日最高剂量和起始剂量可相同，但不超过100μg

一种动物（通常是啮齿类）采用毒代动力学的给药途径或i.v.途径的7天重复给药毒性试验。

有血液学、临床生化学、尸检及组织病理学数据。

第三种方法：

剂量低于治疗剂量或在拟定治疗剂量围的单剂量给药试验

1）起始剂量应基于在最敏感动物种属上观察到的毒性反应并综合考虑药理学活性剂量。

若能获得，可参考各方的关于起始剂量选择的指导原则；

2）在动物上的所有相关毒性反应预期在人体上可监测及可逆转的情况下，最高剂量可以是在敏感种属的生1/2NOAEL暴露量。

3）安全药理学核心组合试验（见第2节）

两种动物（啮齿类和非啮齿类）采用拟临床给药途径的延伸的单剂量毒性试验。

有毒代动力学、血液学、临床生化学、尸解及组织病理学数据。

在这种情况下最高剂量应是MTD、MFD或限制剂量（见1.5节）

Ames试验（若Ame试验不合适，可选择合适的替代试验，如抗菌药物）

方法4：

不超过14天的，给药剂量在治疗剂量围的试验，不能用于评估临床最大耐受量。

起始剂量：

1）在两种动物种属均有毒性的情况下，需遵从合适的各方指导原则；

2）两种动物种属均无毒性（即NOAEL是最高给药剂量且给药剂量无其他限制，如不是MFD），或仅在一种种属上发现毒性反应时，临床起始剂量应是用于预测临床AUC值（基于种间PK或模型或mg/m2转化）的NOALE暴露量时的AUC的1/50（NOAEL较低的物种）

最大剂量：

1）两种动物种属均无毒性，临床最大剂量不超过两种种属在最高剂量时的其中暴露更低者的1/10（AUC）。

2）仅在一种种属上发现毒性反应时，临床最大剂量应不超过出现毒性反应种属的NOAEL，或未出现毒性反应种属最高剂量时AUC的1/2，选其中较低值

3）在两种动物种属均有毒性的情况下，最大临床剂量应基于标准风险评估程序，在某些特殊情况下，可考察出临床MTD。

3）安全药理学核心组合试验（见第2节），剂量应与毒理学试验剂量一致；

啮齿类动物和非啮齿类动物的标准的2周重复给药毒性试验，其剂量选择基于最高剂量时的预期临床AUC的若干倍暴露量。

1）Ames试验（若Ame试验不合适，可选择合适的替代试验，如抗菌药物）；

2）一项在哺乳动物系统中的染色体损伤试验（体或体外）。

a．一般毒性试验应符合GLP；

b．基因毒性试验的设计和剂量选择见参考文献10；

c．通常，延伸的单剂量毒性试验应评估给药后血液学、临床生化学、尸检和组织病理学数据（通常评价对照组和高剂量组，除非高剂量组无因给药出现的病理学变化），2周后进一步评估迟发毒性和/或恢复。

对于啮齿类动物，通常对给药后1天每组每性别10只、第14天每组每性别5只动物进行评价。

对于非啮齿类动物，通常对给药后2天天每组每性别3只，第14天每组每性别2只动物进行评价；

d．14天用于评估恢复和/或迟发毒性单剂量试验可支持微剂量试验。

此剂量水平不一定要高剂量，但应至少为临床剂量的100倍；

e．在缺乏临床不良反应作用的情况下，如果毒理学结果在人体上预期可监测、可恢复以及严重性较低，可以选择高于AUC的剂量。

.

8．局部耐受性试验

将采用拟临床给药途径的局部毒性评价作为常规毒性试验的一部分更为合适；

不推荐进行单独的试验。

为支持采用非治疗给药途径的有限制的人体给药（如单次i.v.给药以助于确定口服药物的绝对生物利用度），可以在单一种属上进行一个单剂量局部耐受性试验。

当已有的毒理试验组合包含了非治疗给药途径的预期全身暴露（AUC和Cmax）时，局部耐受性试验的终点指标可限于临床症状、应用部位肉眼检查和镜下检查。

局部耐受性试验设计形式不是一定的，但要与临床试验类似。

对于由口服毒理试验组合（见第7节）支持的一个i.v.微剂量试验，无需进行局部耐受性评价，除非其中使用了新溶剂，则此溶剂应进行局部耐受试验。

对于非肠道给药产品，合适时应在在大样本患者暴露（如Ⅲ期临床试验）前评估非目标注射部位的局部耐受性。

在不同的地区这些试验方法有所不同。

美国不做要求（一个例外的例子是鞘硬膜外给药途径）。

日本和欧盟要求i.v.要做单剂量静脉旁给药耐受性，其他非肠道给药产品根据具体情况具体分析。

9．遗传毒性试验

基因突变试验通常被认为足以支持所有的单剂量临床试验。

支持多剂量临床试验需进行额外的在哺乳动物系统中的染色体损伤试验（参考10）。

完整的一组基因毒性试验应在II期临床开始前完成。

若出现阳性试验结果，应进行评价以及可能需进行进一步试验（参考8），以确定是否还适合继续对人体给药。

第7节讨论了支持探索性临床试验推荐的遗传毒性试验方法。

10．致癌试验

需进行致癌试验的情况见ICHS1（参考11）.如果根据临床适应症推荐进行致癌性试验，应在上市申请时完成。

只有在有明显引起致癌性风险担忧原因的情况下，应提交该项试验结果以支持临床试验。

只是临床试验时间长可以不用提交。

对于拟用于治疗成人或小儿的某些严重疾病的药物，若推荐进，其致癌性试验可在药物上市后完成。

11．生殖毒性试验

应提供与用药人群相关的生殖毒性试验（参考3）。

11.1男性

因为重复给药毒性试验会评价药物对雄性生殖器官的影响（尾注2），所以在雄性生育力试验完成前，男性受试者可以进行Ⅰ、Ⅱ期临床试验。

雄性生育力试验应在大规模或长期给药的临床试验（如Ⅲ期试验）开始前完成（参考3）。

11.2无生育能力的妇女

如果已完成相关的重复给药毒性试验（其中包括对雌性生殖器官的评价），无生