新药研究现状与对策文档格式.docx
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适应症不断延伸也是蛋白类药物的一大特点。
例如，rhG-CSF，91年上市时批的适应症是化疗并发中性粒细胞减少，到95年11月13日止，又增加了骨髓移植，严重慢性中性粒细胞减少及外周及外周血干细胞移植等适应症。
因此，基因工程生物药物发展包括新品种和新适应两个方面。
据美国药物研究与制造协会（PhRMA）统计，到1998年，有近400个生物技术药物处于不同的研究开发阶段（指已完成临床前工作的），其中肿瘤及相关疾病151种、传染病36种、AIDS/HIV感染及相关疾病29种、心脏疾病28种、神经系统疾病26种、呼吸系统疾病20种、自身免疫性疾病19种、皮肤疾病14种、移植14种、糖尿病及相关疾病28种、自身免疫性疾病19种、皮肤疾病14种、移植14种、糖尿病及相关疾病9种、血液疾病8种、生长发育障碍4种、不育症4种、眼部疾病3种，其它疾病22种。
据该协会1996年统计，将正在开发的生物药按分子类别归类，排在前九位的分别是：
单克隆抗体、疫苗、基因治疗、白介素、干扰素、生长因子、重组可溶性受体，反义药物和人生长激素。
广义地讲，这些生化技术药几乎全是基因工程药物。
因为基因工程制药过程集中了现代生物学、医学和药学的最先进的技术设备的方法。
由此，可预见未来几年来内生物工程药物在适应症及技术平台开发上的大致趋势。
以上统计数据仅以一个侧面反映了生物技术药物将给制药业带来的一场革命。
从本质上讲，是日新月异的生物技术不断推动着这场革命，生物工程药物将成为21世纪药业的支柱。
目前与生物制药直接相关的最新领域包括；
组合化学（combinatorialchemistry）、药学基因（pharmacogenomics）、蛋白组学（proteomics）、蛋白治病（genetherapy）、功能抗原学（functionalantigenics）、生物信息学（bioinformatics）、高通量筛选（high-throughputscreenign）和众所周知的基因组学（genomics，包括后基因组学）等。
这些技术都将在不久的将来对生物药业产生决定性的影响。
1997年12月18日，HGS公司宣布申请第一个由基因组学而发现的蛋白候选药──骨髓前体细胞抑制因子I（MyelodPorgenitorInhibitorFactor-I，MPIF-I）上临床（IND），用于使癌症病人能接受更高强度的化疗。
该候选药的发现即是综合了基因组学、生物信息学和高通量筛选的典型范例。
周黎柯传奎《中国高新技术产业导报》，1999年7月22日
天然抗艾滋病药物研究思路与现状
阮金兰
（同济医科大学药学院
430030）
一、序言
被称为“二十世纪瘟疫”的艾滋病在全球广传为传播，已令世人堪忧，更为严重的是至今尚无根治的药物，艾滋病的防治已成为一个国际性的重大课题。
在国际研究艾滋病的热潮中，许多研究领域都已有所成就，特别是基础科学取得了较大的进展，艾滋病的病原学、流行病学、预防学、诊断及检测都有关键性的突破。
加上国际社会的重视，前景是光明的，人类攻克艾滋病的一天终究会来临。
目前的问题在于防治艾滋病的药物研究进展缓慢。
由于HIV病毒的易变性，缺乏适当的动物模型，疫苗研制面临很大困难，现有抗病毒的治疗药物尚不能从根本上杀灭病毒。
在这样的形势下，传统医学异乎寻常地引起人们的关注。
我国有五千多年的文化传统，特别是独具一格的中医药是世界科学文化中的一朵奇葩，她具有独特的理论体系和用药方式，理应在防治艾滋病中发挥较大的作用，为世界攻克艾滋病作出贡献。
虽然艾滋病是一种新的人类疾病，中医药文献及经验从未有所记载，但是以中医症侯学及病因病理学为基础，诊治艾滋病及相关综合症是完全可行的。
尤其是几千味传统的天然药物历经数千年临床应用，从中一定能开发出有相当疗效的防治艾滋病的药物。
基于此，目前全世界寻找天然抑制艾滋病病毒（HIV）药物的研究正在蓬勃开展。
二、艾滋病与流行
艾滋病（AIDS）于1981年由美国国家疾病控制中心（CenterforDiseaseControlinAmerican，简称CDC）首次报道，几位身体一向健康、互无关联的男同性恋都患上了肺患虫肺炎或卡波氏肉瘤，并在同一时期，法国和比利时相继发现在非洲撒哈拉沙漠以南地区一些病人表现少见的伺机性感染，且病例数目不寻常的增加。
经过不间断的观察证在，才清楚这是一种的人类传染病，命名为获得性免疫缺损症（AcquriedImmunodificiencySyndrome，简称艾滋病（AIDS））。
1983年，法国科学家首先证实了艾滋病是由人类免疫缺损疾病病毒感染人类免疫系统引起的。
1985年，国际病毒命名委员会决定将这种病毒称为人类疫缺损病毒（HumanImmunodificiencyVirus，简称HIV）。
HIV对辅助T淋巴（T-helperlymphocyte，简称T4或CD4）有选择趋向性，同时也能感染单核细胞、巨噬细胞及中枢神经系统细胞。
进入细胞后，HIV利用逆转录酶（Reversetranscriptase）将病毒核糖核酸（RNA）逆转录为去氧核糖核酸（DNA），随后在整合酶作用下，整合到宿主细胞的染色体中，从而成为人体细胞基因的一部分，和细胞一起繁殖。
由于这些病毒可以在人体细胞内潜伏，若一旦开始繁殖，会导致患者的T辅助淋巴细胞严重伤亡，造成免疫力下降，进而诱发一系列相关疾病。
据有关机构估评，至1993年中期，全球成人HIV感染数为1400万，200万人死于艾滋病。
WHO预测到2000年全球将有HIV感染者4000万。
我国据卫生部公布的资料，自1985年首例艾滋病发出以来，到1997年底，已有30个省市发现HIV感染者8277例。
我国权威机构预测，到2000年，我国AIDS病人将达数十万人。
WHO则估计，到世纪末，我国可能成为AIDAS病感染的高发区。
正是因为HIV与人体细胞基因的这种结合，要想消灭人体内的HIV就变得非常不易。
同时也造成了艾滋病有效药物研究发展的困难。
三、目前治疗艾滋病的主要手段
艾滋病目前尚无特效的病因疗法。
总的治疗原则为抗伺机性感染和肿瘤，杀灭或抑制HIV病毒，增强机体免疫功能。
1伺机性感染和肿瘤治疗：
主要是对肺囊虫肺炎、弓形体病、真菌感染、鸟结构及结核分枝杆菌、隐孢子及同形孢子虫病、卡波氏肉瘤等的对症治疗。
2抗HIV治疗：
目前正式批准用于临床抗HIV病毒的药物仅为五种。
它们是：
①AZT（3’-azide-3’-deoxythymidine），叠氮胸甘，商品名Retrovir。
1987年由美国FDA批准用于临床。
该药属于同功异质体核苷类药物，其作用机理为其3’-三磷酸盐与HIV的逆转录酶发生竞争，导致HIV的DNA合成中止，从而阻断了HIV的复制。
为目前抗HIV道选药物，但其骨髓抑制的副作用不可忽视。
②DdI（2'
3'
-dideoxyinosine），2'
，3'
-二脱氧肌苷，商品名Videx，由美国BMS（Bristol-MayersSquibb）药厂研制开发，FDA于1991年10月批准市场销售。
该药可使艾滋病病人病情缓解，有改善CD4细胞数的作用。
但不提倡单独使用，而是与AZT合用以减少AZT之用量及副作用。
③Ddc（2'
-dideoxycydine），2'
3'
-二脱氧胞苷，商品名Hivid。
1992年4月批准使用。
该药有较强的降低HIV抗原水平的作用，能改善临床症状，近斯提高CD4细胞水平。
但有严重的蓄积毒性，提倡也AZT细胞水平。
但有严重的蓄积毒性，提倡与AZT合用，并严格控制其用药量及时间。
④d4T（2'
-didehydro-2'
-dideoxythymidine），双氢双脱氧胸苷，商品名Zerit，1994年7月批准生产。
该药具有较强的抑制HIV活性，且活性部位d4T-TP以三磷酸盐形式存在，不与骨髓细胞结合，故对骨髓造血毒性大大小于AZT。
⑤3TC[（-）2'
-dideoxy-3'
-thiacytidine），双脱氧硫代胞苷，商品名，该药有显著降低HIV活性的作用，有人认为其活性比AZT强20倍，且副作用小。
以上五种药物均属核甙类的双脱氧衍生物，虽有一定疗效，但问题在于不能治愈AIDS病，价格昂贵，有一定的毒副作用和出现耐药变异病毒，且多数仅为短期有效，不能满足长期乃至终身用药的要求。
可见，它们都不是理想的药物。
因此，研制艾滋病的临床用药尚未从根本上解决。
应用天然药物治疗艾滋病，是一个很有前途和价值的研究领域，目前为世界各国所瞩目。
四、研究开发艾滋病药物的设计思路
1HIV病毒引起感染的过程
HIV形状为一个10mm的圆球，其外膜由两层脂类物质构成。
外周膜上覆盖一层糖蛋白（gp41和gp120），外周膜内侧有两层蛋白质内膜（P24和P18），病毒中央为RNA和几个逆转录酶。
该病毒能选择性地感染CD4细胞从而导致机体免疫缺陷。
HIV侵袭靶细胞的过程为：
①结合：
病毒的gp120与CD4细胞的抗原分子结合，外周膜融合并把病毒粒子遗传物质RNA释放到胞质中，即所谓脱壳；
②逆转录：
经过病毒逆转录酶的作用，以病毒RNA为模板合成互补的DNA副链，然后再以DNA副链为模板合成DNA双链；
③整合：
DNA双链经环合整合进宿主细胞染色体的DNA链中；
④修饰和翻译：
细胞酶系在病毒长末端重复顺序（LTR）指导下，将整合进染色体中的病毒DNA大量转录成RNA，其中一部分RNA分子作为mRNA翻译出子代病毒的结构和功能蛋白，另一部分则成为子代病毒的遗传物质，并装配成新的病毒粒子；
⑤装配和释放：
成熟的子代病毒通过芽生方式穿透CD4细胞而释放出来，再感染其他T4细胞。
2抗艾滋病药物设计思路
抗HIV药物研究可针对HIV复制的五个阶段之不同特点进行设计。
①病毒与靶细胞结合阻止剂：
由于HIV主要与靶细胞膜表面的CD4受体结合。
故该类药物设计的着眼点放在特异性作用于病毒蛋白（尤其是被膜蛋白）或靶细胞T4抗原，病毒结合位点以及能干扰病毒被膜的完整上。
②病毒逆转录酶抑制剂：
病毒进入靶细胞后，其逆转录酶RT是催化产生正链DNA共聚物的关键。
因此，该类药物设计的最佳靶点为逆转录酶。
目前批准上市的五个药物均基于这一着眼点，但它们均属于核甙类化学药物，毒副作用大，选择性不高，且有耐药菌珠出现，故都面临被淘汰的危险。
因此，具有选择性高的非核甙类RT抑制剂是未来抗HIV药物的研究热点之一。
③HIV前体蛋白酶抑制剂：
HIV的前体蛋白裂解成各种结构和功能酶蛋白，是在蛋白水解酶（PT）的作用下实现的，这是HIV复制周期中非常重要的一步。
因此，寻找化学结构和立体结构能满足HIV蛋白酶对底物的要求，模拟肽水解过程，通过氢键等方式与HIV蛋白酶形成底物-酶复合物来抑制HIV蛋白酶活性，就可达到阻止HIV前体蛋白裂解，终止HIV复制之目的。
④HIV基因表达抑制剂：
该类药物可考虑从抑制病毒末端重复顺序编码的调节蛋白tat活性着手，来抑制HIV的复制，从而达到有效地抑制HIV基因表达之目的，这是抗HIV药物研究的新方向，是将来发展抗AIDS药物的重点。
⑤病毒装配及释出阻断剂：
病毒的装配及释出是其复制和感染细胞的最后阶段，研究特异性作用于此阶段的抗病毒剂十分重要。
该类药物研究可模拟肿瘤药物的研究，即重点应放在抗有丝分裂和抗突变两个方面，从而达到抑制病毒细胞增殖的目的。
⑥HIV细胞杀灭剂：
以上设计主要是针对HIV复制周期的几个阶段，以抑制HIV复制为目的，为艾滋病患者靠自身免疫消灭HIV提供了机会，但均不能直接杀死HIV。
目前研究即能杀死HIV和被感染CD4细胞，又对人体正常细胞无害的药物，尚是世界最大的难题，世界各国均普遍认为采用中西医结合，尤其是从天然产物寻找HIV杀灭剂，将是一条最现实，最有希望的途径。
故抗HIV天然药物的研究正在成为世界各国AIDS药物研究的重要领域。
五、抗AIDS天然药物研究概况
（一）具有抗HIV活性的天然产物
从天然药物中寻找活性成分和直接应用天然药物以及中药配方治疗AIDS病的研究正方兴未艾。
目前从植物、海洋生物、微生物和动物来源的天然药物中已经发现了一些化合物对抑制HIV活性表现良好的势头。
按天然产物成分类别，有以下几种：
1多糖类：
①肝素：
为一种硫酸化多糖（SulphatedPolysacchrideClass，SPS），本品有保护细胞不受HIV破坏，抑制病毒抗原在人体中表达的作用，且有较好的选择性，其活性与分子量和硫酸酯的含量有关，分子量越大，活性越强，硫酸酯含量越高，作用越强。
②松塔多糖：
是由日本五针松中分离获得，能抑制HIV的逆转录酶活性。
③香菇多糖：
其本身不具抗HIV的活性，但硫酸化后可有效地阻止HIV与靶细胞的结合。
④海藻多糖硫酸酯：
系一角叉菜胶类化合物，有抑制HIV感染患者MT-4细胞中HIV的复制。
⑤紫花地丁多糖等等。
2蛋白质和肽类：
①天花粉蛋白：
能增加HIV患者的CD4细胞，但存在引起疾呆等副作用。
②干扰素：
是一类提高抗病毒免疫力，调节免疫反应的蛋白质。
③刀豆素蛋白，植物凝集素等。
3鞣质类：
主要是一些高聚合度的水解鞣质，作用机理尚不清楚。
4生物碱类：
①喜树碱：
对急性感染HIV患者细胞中的HIV复制的抑制率可达89-93%。
②类糖类生物碱：
为一类双羟甲基四氢吡咯衍生物，其作用机理是通过干扰HIVgp120的合成，从而阻止了CD4与gp120的结合。
③罂粟碱：
有抑制HIV复制的作用，值得注意的是与其共存的吗啡却具有刺激HIV生长的作用。
5甙类：
①甘草甜素及其硫酸酯：
均可抑制MF-4细胞中HIV引起的细胞病变及病毒抗原表达。
②大豆皂甙：
其作用机理为在病毒繁殖早期抑制病毒的复制。
6黄酮和香豆毒类：
①Morusin（桑根皮素）及其类似物：
抑制HIV的活性中心为分子中的异戊烯基和2’羟基，当2’羟基被取代或异戊烯基被还原时，活性消失。
②其他黄酮类化合物：
录泺皮黄素，阿曼托黄素，野黄芩甙等均有抑制HIV的RT作用，其中黄芩素的特异性作用最强。
③香豆素类：
如从热带树种Callophyllumlanigera中分得的CalanolideA，可抑制HIVRT的DNA聚合酶活性，有阻止耐药HIV所致的细胞病变效应。
7木脂甙类化合物：
①牛旁子甙元，络石甙元：
均有抑制HIV复制作用，但由于此类物质又具有抑制哺乳类细胞的拓朴异构体酶Ⅱ（TopoisomeraseⅡ）作用，故不能直接用于临床，只能作为选择性整合酶抑制剂的前药（leadingcompounds）。
②香菇菌丝的水溶性木脂素：
有较强的抑制HIV导致的细胞病变，对HIVRT抑制率达90%，且有免疫促进活性和加强骨髓细胞增殖作用，为一非常有希望的抗HIV药物。
8其他类型：
①酚类：
如氢醌有抗HIV、增强免疫作用，为一强的抗HIV剂；
黄烷化合物可与HIVgp120相互作用形成不可逆转化合物等。
②棉酚（Gossypol0）对HIV的作用其左旋体强于右旋体。
③二聚萘喹啉生物碱具有包括抗耐药菌珠在内的HIV作用。
④贯叶连翘中的某些化合物可通过血脑屏障抑制HIVRT的活性。
（二）具有抗HIV活性的天然药物
据我对400种植物性天然药物抗HIV筛选，发现其中对HIV具有较强抑制活性的有31种，有中等强度抑制活性的有110种，不具活性的260种。
HIV具有较强抑制活性的31种天然药物是：
1有效部位为脂溶性的有：
红花、滇黄精、小乌泡根、松萝、甘遂、云南甘草、黄花紫茉莉、含羞草、水青树。
2有效部位为水溶性的有：
荔枝、大叶钩藤、白花蛇舌草、紫草、青羊参、姜草、九节菖蒲、小伸筋草、大黄草、金钗石斛、狗脊、七叶莲、白补药、紫苏、苦楝、梗稻、大丽花、齿翼臭灵丹、大蒜、南烛、昆明滇紫草、有爪石斛。
六、天然药物防治艾滋病的前景
由于至今尚缺乏高效低毒的抗艾滋病药物，且艾滋病权威专家普遍认为2000年前有效防治艾滋病的药物尚无希望出现。
现代医学在防治艾滋病上又陷入了僵局，前景不明。
因此，传统医学防治艾滋病就自然而然地成为人类关注的一个焦点，人们寄希望抗AIDS的Taxol早日众天然药物中呈现，这就给具有五千年文化传统，拥有世界伟大传统医药的中华民族，提出了二十一世纪抗AIDS药物研究的伟大契机和严峻挑战。
目前，包括我国在内的世界各国都在抗AIDS天然药物研究领域投入了大量的人力、物力和财力，并已有了一些可喜的苗头。
如美国汉方研究院以中成药加菊花、槟榔、七叶莲、白头翁、紫花地丁治疗AIDS，有效率达90%以上。
中但合作组用“中研一号”使六位AIDS患者的HIV血清抗体转阴。
美国用小柴胡汤治疗HIV感染者，有效率达5%以上，用复方A治疗千例患者效果良好。
又如天花粉提取物、甘草甜素、贯叶连翘、苦瓜制剂等均已用于临床。
对于天然抗AIDS病毒物的研究和发展前景，专家认为极有可能从天然药物方剂和活性成分两方面取得重大突破。
尽管目前抗AIDS药物发展缓慢，但值得欣慰的是AIDS病的病因、发病机理，特别是检测手段已相对完善。
利用现代检测手段将天然药物的研究提高到现代科学水平，随着时间的推移，自天然王国发现高效低毒的AIDS病治疗药物的目标一定能实现。
沙坦”类药物研究进展
对肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）进行有效的药物干预，是治疗高血压和充血性心力衰竭的重要措施。
早年应用的AngⅡ转换酶抑制剂（ACEI），是通过减少AngⅡ的产生而达到抗高血压的目的，但由于该类药物同时抑制缓激肽（BK）的降解，易引起干咳和肺顺应性降低等不良反应。
近年来发展起来的选择性AngⅡ受体阻断剂（ARBs）具有高效、长效、可口服等特点，并避免了非选择性ACEI类药物的不良反应，是一类新型的用于心血管疾病治疗的药物。
1.“沙坦”类药物药代动力学特点
“沙坦”类药物化学结构的差异决定了其与受体亲和力及药代动力学参数也各不相同。
口服后多数“沙坦”类药物均能迅速被机体吸收血药浓度达峰时间在0.5～4小时；
但沙坦类药物的生物利用度因结构不同存在较大差异，如伊普沙坦（Eprosartan）仅为13%，依贝沙坦（Irbesartan）则高达60%～80%，与食物同服可使缬沙坦（Valsartan）的生物利用度降低40%～50%，但却增加了伊普沙坦的生物利用度，对其余药物无明显影响。
除依贝沙坦的蛋白结合率为90%以外，其余沙坦类药物的蛋白结合率均高于95%。
又有研究表明，沙坦类药物与西米替丁同服可增加缬沙坦的生物利用度，最大血药浓度增加51%，其原因是西米替丁增加了胃内的pH值而增加其吸收过程。
2.沙坦类药物的临床应用
2.1抗高血压
沙坦类药物选择性地与AT1结合从而阻断或逆转AngⅡ的血管收缩作用而使血压下降。
沙坦类药物的降压作用可能还与抑制儿茶酚胺、抗利尿激素释放有关。
单独用于中度高血压可使40%～50%的患者病情得到有效控制；
与低剂量的噻嗪类利尿剂合用则可使60%～70%的患者血压降低。
其效价与AECI类药物、利尿剂、钙阻滞剂和β受体阻断剂相当，而且，患者的耐受性良好。
有研究认为，沙坦类药物与ACEI类药物合用可增加作用强度和安全性。
2.2治疗心衰和冠心病
有效的治疗高血压是降低心衰发生危险的重要措施。
沙坦类药物具有扩血管作用，降低了心脏的前后负
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