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1.阿托品阿托品为颠茄类生物碱,作用于副交感神经节后纤维所支配的器官、组织,阻断ACH与器官、组织发生作用,从而表现出抗胆碱作用。
但阿托品只能桔抗ACH和M样作用,而不拮抗N样作用。
应用阿托品后患者表现为心率加速,脉搏增快,肠道平滑肌松驰,支气管扩,瞳孔散大,腺体分泌减少乃至停止。
阿托品挽救肌痉挛,抑制支气管腺体分泌,以保证呼吸道通畅,防止和治疗肺水肿,大剂量对中枢神经病症有一定作用,但作用较差。
应用阿托品挽救有机磷中毒必须注意以下几个问题:
(1)剂量:
尽早首次足量应用,使血液中尽快到达有效药物浓度,不但可防止中毒酶“老化〞,而且可在短时间减轻或消除中毒病症,防止病人突然死亡。
因此首次足量给药愈早,疗效愈好,抢救成功率愈高。
阿托品首次参考用量为:
轻度中毒2—4mg,中毒4—10mg,重度中毒10—20mg。
(2)给药途径:
一般以肌肉注射为宣。
当病情危急时,应采取静脉注射,但不应静脉滴注,尤其是首次用药时,禁用静脉滴注,因静脉滴注时,药物不易到达有效血药浓度。
〔3〕重复用药:
有机磷毒物经皮肤和消化道吸收中毒时,常由于洗消不彻底,毒物从胃肠道或毒物贮存所(体脂肪或其它组织)重吸收造成病情反复,而阿托品作用时间短,半衰期约为2h,因此必须重复用药,巩固疗效。
重复用药的原那么是根据病情CHE活力,结合阿托品的半衰期综合考虑,绝对不能机械的定时、定量的重复用药,以防阿托品中毒。
轻、中度中毒患者,如洗消彻底,首次足量给药,一般再给药1至2次即可根本治愈,中毒较重者,如首次足量给药30—60min后未出现阿托品化指征,可重复用药。
重复用药只能用单方阿托品,而不能用含有阿托品的复方制剂。
(4)阿托品化指征:
用药后毒蕈碱病症迅速消失或出现阿托品反响,即口干、皮肤枯燥、心率90—100bpm可认为到达轻度阿托品。
瞳孔扩大不是阿托品化的可靠指征,有的患者应用大剂量阿托品,甚至中毒也不一定出现瞳孔扩大(有机磷毒物蒸气态染毒者最常见),故瞳孔散大和颜面潮红不能作为阿托品化的可靠指征。
(5)停用阿托品指征:
当患者出现轻度阿托品化的指征后,应与时改为维持量,如继续给予大剂量阿托品,将抑制机体调节机制和CHE活力,以致使ACH释放增多,出现肺水肿和脑水肿导致病人胆碱能神经兴奋的恶性循环和呼吸麻痹而死亡。
停用阿托品的指征为:
患者CHE活力恢复至50%—60%以上,或红细胞CHE恢复正常值30%以上,可考虑停药观察。
观察12h以上,CHE活力仍保持在60%以上,可以出院。
(6)阿托品中毒问题:
阿托品中毒和有机磷中毒在晚期临床上不易鉴别。
一般说来,阿托品中毒多表现为瞳孔扩大、幻视、幻觉、烦燥不安、不自主动作、抽搐、尿潴留、潮红、枯燥、体温上升,停用阿托品后病症很快好转;
而有机磷中毒主要表现为冷淡、昏迷、肌震颤、瞳孔缩小应用阿托品病症有改善。
值得注意的是:
阿托品首次剂量或一次剂量过大(>50mg)往往是患者未出现反响时即处于抑制状态,继续大剂量给药至发生阿托品中毒,其阿托品化的表现始终不明显。
高纪理等介绍阿托品临床效应评分表,如为4—6分,可判为阿托品化,7—9分为阿托品中毒,可供参考(表1)。
表1阿托品临床效应评分表
病症体征
评分
神志清或轻度烦燥
1
谵妄、躁动
2
皮肤枯燥
体温>38℃
3
瞳孔散大
肺部罗音消失
心率>
120bPm
尿潴留
以下情况可列为识别阿托品过量或中毒的线索:
①体温持续在39—40℃或更高,心跳>180bpm(<6岁=或>160bpm(>6岁)者;
②瞳孔过分散大;
③应用阿托品后原有中毒病症曾一度好转,在未减量的情况下病症反而加重者;
④在应用阿托品过程中曾出现阿托品化指征,继用后指征反而不明显或消失者;
⑤原意识清,应用阿托品后曾出现躁动,继用后躁动停止并渐昏迷者;
⑥原双肺无异常,治疗后出现罗音或咳出血性分泌物者;
⑦心率、呼吸由快变慢,由规那么变不规那么;
⑧外周血管严重扩、充血,四肢末梢由冷变暖再变冷,并出现有效血循环、血量相对缺乏表现者;
⑨视网膜血管严重扩、充血,原看不到的视网膜微血管明显可见者;
⑩出现严重肠麻痹、尿潴留或尿失禁者。
阿托品中毒的治疗主要是对症治疗,早期用巴妥类,必要时用毛果芸香碱,但禁用新斯的明、毒扁豆等胆碱酶抑制剂。
(7)心率过快患者应用阿托品的问题:
如心率>160bpm,而有明确的有机磷中毒的病症,如瞳孔缩小,皮肤苍白或无明显潮红,肺部罗音较多,仍为阿托品用量缺乏,可继续使用,随着阿托品的应用,心率可逐渐减慢;
如有阿托品化指征而心率过快,应暂停或减少阿托品用量进展观察。
(8)并发脑水肿患者的处理:
脑水肿时,阿托品临床效应低下,即使使用大剂量阿托品也无阿托品化表现。
其机理为急性脑水肿时,颅压急骤上升,颅血流灌注明显下降,致药物浓度相对较低,不能在脑充分发挥起抗胆碱作用。
使用脱水剂消除成减轻脑水肿后,可见其临床效益增强。
(9)反跳问题:
目前对有机磷中毒的反跳问题尚缺不乏明确的标准,一般认为:
当经过抢救,病人病症明显好转后,又重新出现有机磷中毒病症加重,病情急剧恶化,经大剂量阿托品治疗效果不太满意并排除阿托品过量、中毒的可能性后,可确定诊断。
反跳的原因主要与毒物或减量过快,输液不当或体脏器损害有关。
对反跳的治疗,目前尚无有效的方法。
早期彻底去除毒物,洗胃后置Renfuss管行胆汁引流,早期足量反复应用阿托品,使之快速阿托品化,足量应用复能剂,防止输液过快,密切观察病情,注意反跳先兆并给予与时处理,对严重中毒者,配合使用糖皮质激素和输血等综合治疗。
—旦出现反跳阿托品用量仍是关键,量少达不到治疗目的,过量易引起阿托品中毒,同时抑制ACH的反响调节机制。
我们的经历是:
阿托品用量首次加倍,逐渐递加首次用量的l/4—l/2,间隔5—10min静注一次,直至M样作用消失或减轻,以此量静注,15—30min一次,直至阿托品化,同时注意观察病情,随时调整用量,并配以输血或换血以补充胆碱酯酶。
阿托品对中抠N—CHR无明显作用,故对有机磷毒物中毒引起的中枢神经病症,如惊厥、躁动不安和中枢性呼吸抑制等作用较差,因此当病人出现中枢性呼吸抑制等严重中毒病症或外周呼吸肌麻痹时,且排除由于阿托品过量引起者,必须使用中枢性抗胆碱药和其他药物进展治疗。
2.山茛菪碱(654)、654—2山茛菪碱是从茄科植物唐古特茛菪中提出的生物碱,又称654,其人工合成品称654—2。
此类药物能选择性地阻断节后胆碱能神经支配效应器上的M受体,因而能拾抗ACH的M样作用。
它松驰支气管平滑肌和解除微血管痉挛作用明显,抑制腺体分泌和散瞳作用较弱(约为阿托品的l/20—1/10入不易透过血脑屏障,轻度中毒10mg,中度10—20mg,重度30—40mg,5—l0min重复注射。
阿托品化后,逐渐延长间隔时间和减量,以至停药。
3.樟柳碱樟柳碱(Anisodine)也是从茄科植物唐古物茛菪中别离出的一种生物碱其外周抗胆碱作用与654相似或较强,而较阿托品为弱,毒性较阿托品、山茛菪碱、东莨菪碱为小。
该药在有机磷中毒的抢救中应用不多,其效果尚待进一步观察。
(二)中枢性抗胆碱药:
此类药物对中枢M—CHR均有明显作用,不仅能对抗有磷毒物中毒引起的M样病症,且能较好地减轻或消除中枢神经病症,如惊厥、躁动不安和中枢性呼吸抑制等。
常用的有东莨菪碱和苯那辛,此外还有苯甲托品和开马君。
1.东茛菪碱东莨菪碱的外周作用与阿托品相似,仅作用强度不同,对虹膜括约肌睫状肌和腺体M受体阻断作用较强,而对心血管的作用较弱。
其中枢抗胆碱作用在小剂量时表现为镇静,较大剂量时产生催眠作用,可有效地对抗ACH引起的烟碱样作用,缓解肌震颤。
东茛菪碱的优点为:
①抑制大脑皮层,解除中枢兴奋病症较好;
②兴奋呼吸中枢;
③对肌震颤有效(纹状体抗胆碱作用,使骨路肌力下降);
④平安围较大。
根据国经历介绍,合用东茛菪碱与解磷定优于合用阿托品与解磷定。
有报道东茛菪碱抢救有机磷中毒的死亡率为4.64%,而阿托品为12.67%,有显著差异。
其用法:
开场0.9-3mg,静注,以后每10一20min重复1次,要求在lh到达莨菪碱化,然后维持给药2—4d。
真不良反响有嗜睡、口干、视力模糊、体温升高等,过量可引起谵妄、躁动,甚至惊厥,可用巴比妥类药或水合氯醛挽救。
2.苯那辛(Benactyzine)是一种作用类似东茛菪碱的抗胆碱药,兼有轻度中枢安定作用,主要用于胃肠道疾病,不单独用于有机磷中毒的抢救,可与抗胆碱药、胆碱酯酶重活化剂组成复合解毒应用,如目前常用的解磷注射液等。
(三)中枢、外周性抗胆碱药
此类药物对中枢神经M—CHR与外周M—cHR服和N—CHR均有阻断作用,其代表药为长效托宁。
是具有较强的中枢抗胆碱(抗M,N)作用和较强的外周抗胆碱(抗M强,抗N轻弱)作用的新型抗胆碱药。
作用持续时间较长,有效剂量小。
参考用量为l—2mg/次
二、胆碱脂酶重活化剂
有机磷毒物进人体和CHE结合而成磷酰化酶(中毒酶),在中毒酶“老化〞之前,重活化剂能使中毒酶重活化,恢复其水解ACH的能力,这类药物叫复能剂或重活化剂。
目前国外临床常用的重活化剂有解磷定(PAM—I入氯磷定(PAM—cI)、甲磺磷定(PZS)、双复磷(LUH6)、双解磷(TMB4)、这类药物均含有季铵基和肟基两个功能基因。
季铵基是一个阳离子头,能与中毒酶的阴离子通过静电引力相结合,促使药物靠近:
中毒酶。
肟基部位与磷酰基接近,阴离子肟基和磷鲒化CHE的磷原子亲合力较强结合成肟类—磷酷化酶复合物,此后磷酰肟从中毒酶上脱落,使CHE游离出来,恢复其水解ACH能力。
此外此类药物尚有对抗有机磷中毒引起的肌颤、肌无力和肌麻痹与轻度的阿托品样作用。
1.解磷定为碘甲烷盐,含有一个肟基,略溶于水,作用迅速,静注后数分钟可出现效果,后在肝脏分解,从肾排泄,作用仅维持l.5h。
使用时需注意以下几个问题。
早期首次足量给药。
对中毒较久,中毒酶已“老化〞的病例,该药难以发挥活化效能。
一般认为,中毒48h以后再给重活化剂,疗效较差或无明显的重活化剂,疗效较差或无明显的重活化作用。
假设中毒酶完全“老化〞,再给重活化剂或中毒后给予过量的重活化剂,那么与磷酰化中毒酶或者有机磷毒物形成有毒或毒性更强的磷酰肟。
因此必须掌握给药时机与剂量,其参考剂量为,轻度中毒O.4—0.8;
中度0.8—l.6;
重度l.6—2.8。
重活化剂足量的指标是:
用药后烟碱样中毒病症如肌颤、呼吸肌麻痹消失,全血CHE或红细胞CHE活性分别恢复至正常值的50%—60%,30%以上(当中毒酶已老化时例外)。
(2)重复用药:
因该药排出较快,半衰期短,必须重复用药,以便维持适当的血药浓度。
重复用药量与间隔时间应根据病情或CHE活力而定,不能机械地定时,定量给药。
(3)给药途径:
可采取静注或肌注。
静注给药快,但排泄亦快,不能维持较长时间的有效血浓度;
肌注给药3—5min便可产生明显作用,一般情况下以肌注为宜。
当病人呼吸循环衰竭时,宜采取静注给药,但不宜静滴给药,因不能到达有效的血药浓度。
静滴只宜在首先肌注或静注给药到达血药浓度后采用。
(4)配伍:
本药与抗胆碱药配伍用,才能收到标本兼治,较全面地对抗中毒病症。
该药在碱性溶液中不稳定,易水解成有毒的氯化物,故忌与碱性药物配伍应用。
2.氯磷定为氯甲烷盐,药理作用同PAM—I,优点性质稳定,水溶性大,含肟量较PAM—I,lPAM—cI的作用强度相当于l.53PAM—I,为目前抢救有机磷中毒的首选药物。
参考用量为:
轻度中毒0.5—0.75;
中度O.75-l.5;
重度l.5—2.5。
应用考前须知同PAM—I。
3.双复磷为含两个肟基的重活化剂,作用较PAM—I,PAM—CI强,治疗指数与PAM-I相比为153:
12。
该药可通过血脑屏障,对缓解中枢神经病症有较好的作用。
可以皮下、肌肉或静脉注射,静注时宜缓慢,但须在5min注完。
副作用有面部发紧,咽、四肢与全身发麻,灼热,颜面潮红,脉搏增快与血压波动,恶心呕吐等,一般均不严重,数小时自行消失,不需特殊处理。
少数患者有癔病发作。
轻度中毒0.25-0.5,中度O.5-0.75;
重度0.75—1.0,用药注意同PAM—I。
4.双解磷亦为含2个肟基的重活化剂,作用较PAM-I,PAM—CI强,与LUH6一样,该药与LUH6相比,不能通过血脑屏障,缓解中枢神经病症比解磷定更差,且副作用较多,故一般不主一起用。
其参考用量为:
轻度中毒0.125-0.25;
中度0.25-0.5;
重度0.5-0.75。
三、复合解毒制剂
不同类型的胆碱脂酶重活化剂和抗胆碱药抗毒特点不同,也都有一定局限性,故近年来多主合并用药。
如抗胆碱药能对抗M样中毒症(治标),而且作用快;
胆碱脂酶重活化剂不但能使中毒酶活性重活化(治本),而且能对抗N样中毒病症,使肌颤、肌无力和肌麻痹消失,因此二者合用,可取长补短,标本兼治,取得较好疗效。
在抗胆碱药的应用中,将周围作用较强的抗胆碱药和中枢性抗胆碱药合用,可以收到良好效果。
因此目前急救治疗有机磷中毒时,倾向于用不同药物组成的复方进展救治。
目前国常用的复方制剂有解磷注射液和苯克磷(双复磷)注射液。
1.解磷注射液本品每支含阿托品3mg,氯磷定600mg,苯那辛3mg,是由两个抗胆碱药(1个周围抗胆碱药,1个中枢性抗胆碱药)和1个重活化剂组成。
使用方便,起效快,一般可肌肉注射,必要时静脉注射。
参考用量:
轻度中毒1/2—1支,中度1—2支,重度2—3支。
本药所含重活化剂的剂量缺乏,如用于中、重度中毒,应同时加用氯磷定500—1000mg。
首次给药半小时后,如需重复用药,可给首次用药的半量。
当病人病症好转后,根据病情改用单方维持治疗。
以M样病症为主时,可用阿托品或长效托宁l—2mg;
有N样病症或CHE活力低于50%时,可用氯磷定。
当到达阿托品化指征时改为维持量。
2.苯克磷(双复磷)注射液本品由苄托品(Benztropine),开马君(Kemadrin)与双复磷组成。
苄托品与开马君属抗胆碱药,具有较强的中枢与周围作用,此外尚有抗惊厥,抗震颤与抗僵硬作用,苄托品对中枢显示镇静效果,作用持续时间较长,开马君对中枢显示兴奋效果,作用较迅速。
二者合用有显著的协同抗毒作用,双复磷含2个肟基,重活化作用强,且可通过血脑屏障,因此三药组成的苯克磷注射液对有机磷中毒的抗毒效价高,疗效显著。
其参考用量:
轻度中毒l/2—1支;
中度中毒l—2支;
重度中毒2—3支。
以后视病情,每隔30—60min再注射l—2支,至病症明显改善,出现心事增快(90—100bpm)、轻度脸红、口干,皮肤粘膜枯燥时停药,继以少量阿托品维持5—7d。
苯克磷注射液治疗有机磷中毒与阿托品加解磷定传统治疗相比有以下优点:
疗效高;
产生疗效迅速,注射30min即可起作用;
副作用较轻;
并发症少;
使用方便;
护理简单;
疗程短。
需要强调的是:
对复方解磷药物的应用仍需“个体化〞,要在“观察中使用,使用中观察〞,随病情变化调整剂量。
由于复方制剂中各药的比例是恒定的,相互虽有协同作用的一方面,但有机磷毒物中毒因毒物种类不同,个体的反响性不同,代差异,胆碱能受体的个体异型性,复方制剂中某一药物成份累加偏高或相对偏少肯定存在,因此在药物剂量、用药间隔时间方面要按病情变化,个体反响性适时调整,以防某一药物累加量过多,引起毒性反响。
急性有机磷中毒总结
一.治疗
清:
去除未进入血液中的毒物。
如洗胃、清洗衣物和皮肤、头发,轻泻剂的使用等。
解:
即解毒,阻止或减轻毒物对机体的损害或毒性作用。
如特异性或和非特异性解毒剂。
排:
即加速对进入血液中的毒物与其代产物的排泻。
如利尿、血液透析、血浆置换等。
维:
维持机体的水、电解质、酸碱平衡,维持重要生命体征(体温、脉搏、呼吸、血压、意识等)
二.阿托品化的重要指征与有机磷中毒的主要临床表现
瞳孔:
小-大体温:
冷-暖
脉搏:
弱--强皮肤:
湿-干
肤色:
青-红意识:
静-动
小动可以大动不可,躁动即是过量。
吸磷对硫磷甲拌磷硫特普乙硫磷硫磷伊皮恩马拉硫磷敌百虫敌敌畏等有机磷农药中毒解毒剂解磷定
品名
解磷定;
派姆;
醛肟吡胺;
解磷毒;
磷敌;
碘磷定;
吡啶-2-甲醛肟碘甲烷;
Pyridine-2-aldoximemethyliodide(PAM);
Pyraloximimethiodidum;
Pralidoxime;
2-Formaldoxime-pyridinemethyliodide(2-PAM-I)
常用制剂规格
粉针剂:
每支0.4g;
针剂:
每支0.4g/10ml,0.5g/20ml。
药理学简介
本品主要籍其肟基局部夺取已与磷酰化胆碱酯酶相结合的磷酰基,使胆碱酯酶重新恢复其活性。
同时也能直接与体游离的有机磷酸酯类结合,使之成为无毒的化合物排出体外。
此外,复能剂还能与胆碱酯酶直接结合,从而减少有机磷酸酯与酶结合,使酶免遭毒害。
对吸磷〔1605〕、对硫磷〔1059〕、甲拌磷〔3911〕、硫特普〔化203〕、乙硫磷、对硫磷、伊皮恩等解毒疗效较好;
对马拉硫磷、敌百虫、敌敌畏等解毒疗效稍差;
对乐果、八甲磷、二嗪农〔地亚农〕、甲氟磷、丙胺氟磷、磷君等那么无甚解毒疗效。
解磷定恢复酶活性作用,在骨骼肌的神经肌肉接点表现最为明显,能迅速恢复骨骼肌对运动神经的正常反响性,制止肌束震颤。
但仅对形成不久的磷酰化胆碱酯起复能作用,如磷酰化胆碱酯酶已“老化〞,酶活性即难以恢复,故应用此类药物治疗急性有机磷中毒时,早期用药效果较好,后期那么无效。
对中枢神经系统的中毒反响的缓解效果也不明显,一般认为因解磷定不易透过血脑屏障之故。
但动物实验说明,解磷定能局部透入脑组织,对解除中枢神经系统毒性是否有效,尚未取得一致意见。
轻度有机磷中毒,可应用本品或单独应用阿托品控制病症;
对于中度、重度中毒,因本品不能直接对抗体已蓄积的乙酰胆碱的作用,必须合并应用阿托品,才能对毒蕈碱样中毒表现,防止有机磷酸酯类中毒引起的呼吸中枢作用取得协同疗效。
联合使用时,阿托品的毒作用较易出现,因此,剂量要比单独使用阿托品时为少,以防止毒性反响。
解磷定静脉给药后,血中很快到达有效浓度,由肾很快排出,无蓄积中毒现象。
由于本品使用时容易分解,在注射较大剂量时,有口苦、咽痛、恶心等碘中毒副作用,用量过大时可引起抽搐或呼吸中枢抑制,故目前已逐步为氯磷定所代替。
临床报道,一次快速静注2.0g即可中毒。
实验动物LD50约为159~242mg/kg。
用法和剂量
静注或静滴。
用葡萄糖溶液或生理盐水稀释后缓注。
轻度中毒:
0.4~0.5g/次,必要时2小时后重复一次。
小儿:
每次15mg/kg。
中度中毒:
首次0.8~1.0g,以后每2小时0.4~0.5g。
每次20~30mg/kg。
一般用药不超过3天。
重度中毒:
首次1.0~1.2g,以后每小时0.4~0.5g,待病症好转,酌情减量至停药。
24小时总量不超过16.0g。
每次30mg/kg。
副作用
一次静注大量或过速,可发生眩晕、视力模糊、头痛、乏力、恶心、呕吐、心动过缓,严重者可发生全身阵挛性抽搐,甚至呼吸抑制。
由于含碘,有时会引起咽痛与腮腺肿大。
考前须知
严禁与碱性药物配伍,因在碱性溶液中不稳定,且易水解为有剧毒的氰化物。
注射液的pH以调到3.5~4.5为宜。
不易透过血脑屏障,不易解除中枢神经系统的中毒病症。
本药半衰期短于1小时,故必须反复足量给药,但过量也能抑制胆碱酯酶。
粉针剂不易溶解,配制时可加温〔40~50℃〕和振摇。
如果注射液中有结晶析出,可加温溶解后应用。
应避光储存。
解磷定对“老化酶〞无效,必须早期给药。
溶液变色不可供药用。
西维因〔氨基甲酸酯类〕中毒禁用肟类药物,因肟类化合物复能剂阻碍氨基甲酰化胆碱酯酶复能。
铅铁钴铬锌锰钚镧铈钍钪锶镅锎中毒解毒剂促排灵二乙烯三胺五乙酸
二乙烯三胺五乙酸;
促排灵;
Diethylenetriaminepentaaceticacid;
DTPA
药理作用
其化学结构、吸收、代和治疗作用等均与依地酸钙相似,但和一些金属络合的稳定常数比依地酸钙大。
口服吸收差,注射后迅速经肾脏排出,2小时排出40%,24小时排出90%左右。
适应证
临床上主要用于治疗铅中毒,对铁、钴、铬、锌、锰等金属以与放射性元素钚、镧、铈、钍、钪、锶、镅、锎等亦有促排作用。
其排铅效果较依地酸钙好,治疗含铁血黄素沉着症,排铁作用和临床疗效亦较满意。
用法
用药原那么与依地酸钙同。
每日0.5~1g,溶于生理盐水250ml中,静脉滴注,治疗3日,间歇4日为一疗程。
亦可肌肉注射,每日0.25~0.5g,溶于生理盐水2ml