糖皮质激素用于促胎肺成熟的时机与方法Word文档格式.docx

糖皮质激素用于促胎肺成熟的时机与方法Word文档格式.docx

《糖皮质激素用于促胎肺成熟的时机与方法Word文档格式.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《糖皮质激素用于促胎肺成熟的时机与方法Word文档格式.docx（10页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

1　GC对母儿的影响

1·

1　促胎肺发育　

（1）增加肺泡表面活性物质的合成。

（2）增加肺的顺应性和最大肺容积,可增加肺容量2·

5倍。

（3）降低肺血管的渗透性,减少蛋白质漏入肺泡。

（4）促进

肺实质结构发育成熟。

（5）增加肺对水的清除能力。

（6）

提高肺对表面活性物质治疗的反应,如与肺表面活性物质

合用可增高肺容量5倍,并可降低肺水肿和肺漏出。

（7）

增加呼吸功能并提高存活率。

2　对母儿的益处　母亲接受GC治疗新生儿发生RDS

的程度减轻;

外源性表面活性物质治疗RDS不能替代产前

激素治疗的益处;

产前激素治疗的作用和生后表面活性物

质的作用对早产儿的作用是叠加的,较单用任一方案均可

明显降低死亡率。

已证实GC可以刺激细胞的分化,并且在至少15个不

同分化的组织中可以作用于调节发育的蛋白质诱发早熟改

变,还可以加速正常发育的时空顺序但并未改变正常的发

育顺序。

产前类固醇激素可以影响胎儿蛋白和肽类物质的

合成。

通常GC所起的作用更多的是促进细胞的分化和成

熟,而不是细胞的生长。

在胎肝中,糖皮质激素治疗后可以

加速糖原的合成和储存,加速胆管内物质的清除,引起造血

细胞的消失,还可以诱导一系列参与代谢的酶。

在胎儿胰

腺糖皮质激素可以诱导许多酶,增加酶原颗粒的含量,提高

对葡萄糖的胰岛素反应。

在胎儿和哺乳动物的小肠中,糖

皮质激素可以提高腺体和绒毛的成熟,增进消化的功能,减

少蛋白质以原型被吸收。

蔗糖酶、麦芽糖酶和其他一些参

与消化的酶活性改变从而导致利于向早熟改变。

资料证实

糖皮质激素可以降低65%的坏死性小肠结肠炎的发生。

在胎鼠和鸡的皮肤发现糖皮质激素治疗后发生了细胞的分

化以及角质化。

在发育中的肾脏组织中,实验证实糖皮质

激素可以调节Na+、K+-ATP酶水平。

在胎儿肾上腺,糖皮

质激素可以提高肾上腺皮质对ACTH的反应,诱导苯基乙

醇胺-N-甲基转移酶活性从而增加儿茶酚胺水平。

因

此,在早产中可以完善儿茶酚胺对分娩的反应。

这种肾上

腺的成熟效应对于早产儿适应子宫外生活是非常重要的,

这是由于儿茶酚胺对于心血管灌注、葡萄糖代谢、非寒战性

生热作用已经十分重要。

在动物实验中糖皮质激素治疗后心肌的腺苷酸环化酶活性提高,因此可以增进呼吸功能、心血管功能和代谢反

应。

此外,糖皮质激素在Na+、K+-ATP酶α亚单位发育表

达中还起到“分子开关”的作用,因此有利于导致胎儿心脏

成熟。

另外,已有报道证实糖皮质激素可以降低动脉导管

早闭的发生和循环系统的不稳定性,以及提高Apgar评分

等。

在动物实验中证实类固醇可以增加脑基质（germina

matrix）的成熟。

因此,可以降低围产儿脑室内出血（intra-

ventricularhemorrhage,IVH）的发生。

对早产而言,产前使用GC对于促进胎儿肺发育,提高

生后的适应能力疗效是肯定的。

2　GC用于促胎肺成熟的近期认识

2·

1　使用GC的适宜人群　产前GC的益处大大超过其风

险,这些好处包括降低IVH和RDS发生率;

所有孕24~3

周的胎儿均适合产前给予GC治疗。

产前使用GC不受胎

儿种族、性别和使用表面活性物质的影响。

产前孕妇接受

宫缩抑制剂治疗的同时,应当给予GC治疗。

由于激素治

疗最少在24h后发挥作用,故除非马上分娩者产前均应当

由于目前缺乏GC对于孕32周后早产型胎

膜早破好处的证据。

因此,对于这类病人产前使用GC应

当慎重。

2　GC的使用方案　

（1）倍他米松12mg肌注,24h后重

复1次,共2次。

（2）地塞米松6mg肌注,12h1次,共4次;

两种药物总量均为24mg。

（3）地塞米松10mg肌注,每天

次,连用3d,总量30mg为一疗程。

3　GC治疗的选择依据　

（1）倍他米松（betamethasone,

BTM）。

（2）地塞米松（dexamethasone,DEX）。

（3）氢化可

的松。

倍他米松和地塞米松都是含氟的类固醇激素,含氟可

以增加GC的效力,减少盐皮质激素的作用,并减少对免疫

功能的抑制作用。

倍他米松同地塞米松比较,半衰期长,与

受体结合时间充分,注射次数少,对新生儿肾上腺抑制作用

小;

可降低新生儿死亡率,脑室周围白质软化发生率可降低

50%;

可引起暂时性胎动减少,胎心率变异下降和胎儿呼吸

减慢,造成错误的干预;

故对于胎儿生长受限者,最好使用

地塞米松。

到目前为止,还没有足够证据表明倍他米松优

于地塞米松。

见表1。

4　GC用药途径　一项比较产前肌注和口服地塞米松的

随机对照试验在研究了170例病人后被迫终止。

原因:

口

服组新生儿发生败血症为10·

1%,而肌注组仅为1·

2%;

脑

室内出血在口服组为10·

1%,肌注组只有2·

4%;

口服地塞

米松产生副反应的合理解释并不清楚。

在羊的实验中,羊

膜腔内给GC药物倍他米松0·

5mg/kg或2mg/kg不能增加

肺功能,相反可以导致胎儿死亡率的增加和呼吸系统疾病

的发病率上升;

故推测羊膜腔给药不适合临床应用。

GC产生最佳效应发生于用药后24h到7d之内。

表1　常用GC类药物的作用特点

类别　　药名糖代谢作用（比值）抗炎作用（比值）水盐代谢作用（比值）与受体的亲和力（比值）作用维持时间（h）等效剂量（mg）

短效氢化可的松1·

01·

08~1220

可的松0·

80·

018~1225

氟氢可的松10·

010·

0200·

03·

中效泼尼松3·

53·

50·

0512~365

泼尼松龙4·

04·

00·

82·

212~365

甲泼尼松5·

05·

512·

012~364

曲安西龙5·

001·

长效地塞米松25·

025·

007·

136~720·

75

倍他米松30·

030·

005·

436~720·

60

3　不同疗程GC治疗对母儿的影响

3·

1　对人类生长发育和肺功能的影响

1　负面证据　

（1）French等前瞻性研究对不足33周

分娩的早产儿共477例进行随访3年。

结果:

随GC疗程的

增加,早产儿出生体质量比率（实际出生体质量/同孕龄同

性别胎儿平均体质量）按9%比例下降,头围以4%比例下

降;

多疗程激素不能降低早产儿死亡率和改善呼吸结局;

但

到3岁时,儿童生长方面的差异与产前重复疗程激素治疗

无关。

（2）Banks等回顾性分析了710例孕25~32周分娩

的早产儿结局。

不同疗程GC治疗组RDS、IVH等发

生率差异无统计学意义,用药后7~13d分娩与1~6d分娩

围产儿结局无差异;

同单疗程GC相比,接受≥2疗程GC

组出生体质量下降,接受≥3疗程GC组死亡率增加。

（3）

Bloom等也报道重复疗程产前皮质激素治疗后婴儿出生体

质量降低。

2　积极证据　

（1）Abbasi等回顾性研究接受1~12个

疗程GC共713例早产儿结局。

多疗程GC组出生体

质量较单疗程GC组无明显改变;

单疗程同2疗程GC组早

产儿RDS发生率无差异,但≥3疗程GC组较单疗程组

RDS发生率明显降低;

多疗程GC组动脉导管未闭发生率

也下降（20%对13%,P=0·

016）;

孕35周后分娩的早产

儿,不管激素疗程多少,围产儿结局相仿。

（2）Vermillion等

前瞻性研究孕24~34周重复疗程倍他米松与单疗程疗效,

重复疗程GC治疗后早产儿出生体质量、RDS发生率

和IVH发生率同单疗程比较差异无统计学意义。

Thorp等随机对照研究倍他米松重复治疗与单疗程疗效比

较。

多疗程激素治疗后可以增加出生体质量。

2　产前重复疗程GC对神经系统的影响

1　负面证据　

（1）Spinillo等随访了2年,前瞻性研究GC

对早产儿神经系统发育的影响,共涉及201例孕24~34周早

产孕妇。

产前接受单疗程GC治疗后发生脑白质软化的

风险是25·

9%,2个疗程GC治疗后脑白质软化的风险上升到

40%,3个疗程为42·

3%,3个以上疗程风险为44·

4%。

因此认

为,产前接受GC治疗的疗程越多新生儿发生脑白质软化可能

性越大,2年后脑发育异常风险增大。

（2）Modi等对产前注射

倍他米松治疗后出生早产儿脑部磁共振检查,共有10例早产

儿接受倍他米松治疗,疗程为3~11个。

倍他米松治疗

组脑表面积和大脑皮质沟回指数（WCCI）明显减少,但脑体积无差异。

因此认为,重复GC治疗对胎脑发育成熟有潜在的副

反应。

（3）Canterino等回顾性分析了1161例孕24~34周早

GC治疗组比未用组脑室周围白质软化发生明

显降低,约下降58%左右。

因此认为,产前GC治疗可以加速

胎脑脉管系统内皮细胞的成熟,完善脑对血液灌注自动调节

机制,可以增加抗氧化酶活性,降低炎症反应的程度等。

因此,

可以减少脑室周围白质软化的发生,改善早产儿远期神经系

统发育的结局。

2　积极证据　

（1）French等用队列研究分析重复GC

与儿童行为疾患如认知延迟、脑瘫等之间的关系,共对541

个早产儿随访6年。

随GC疗程的增加儿童脑瘫发

生率逐渐下降;

儿童智商改变与GC疗程无关;

但≥3疗程

GC组早产儿童有行为的改变,如多动、喜欢侵犯或破坏、注

意力不集中等。

因此认为,重复GC具有防止脑瘫发生作

用,但与儿童远期的多动有关。

3.3　对心血管系统的影响　Mildenhall等用前瞻性队列研

究,生后48h测定早产儿心脏室间隔和左室后壁厚度以及

生后4周每日测定血压。

多疗程GC组早产儿生后1

周内血压偏高;

对于血压超过正常儿童2倍标准差者,多疗

程GC组为67%,高于单疗程24%（P=0·

04）;

对于平均

室间隔和左室后壁厚度两组间无差异。

从而建议:

临床上

需继续观察其远期影响。

此外,重复疗程GC还可能导致

早产儿成年后出现糖耐量受损、骨质疏松、成年后突发高血

压等。

4　产前GC治疗对母儿免疫功能的影响

4·

1　负面证据　

（1）Abbasi等回顾性研究接受1~12个

多疗程组产妇发生

子宫内膜炎增加。

（2）Vermillion等前瞻性研究孕24~34

周重复疗程倍他米松与单疗程比较。

重复疗程GC

治疗后感染性并发症的风险增加,例如绒毛膜羊膜炎、子宫

内膜炎、早发型新生儿败血症和新生儿死亡相关败血症等。

2　积极证据　Thorp等随机对照研究倍他米松重复治

疗与单疗程疗效比较。

结果显示:

重复GC治疗与母婴感

染或死亡发生无相关性。

上述诸多矛盾的研究结果,考虑

与以下因素有关:

（1）可能是研究方法,如回顾性资料导致

偏倚。

（2）样本量。

（3）疗程、药物用量不规范。

（4）起始

治疗孕周不同。

（5）连续用药时间与间歇期不统一等。

因此,对重复疗程GC治疗需要大样本、前瞻性研究以及Meta分析才能客观、正确地评价其优缺点。

近年来,随

着对重复疗程GC治疗评价的研究越来越多,就目前的资

料可见支持重复疗程的证据越来越多。

5　近年对重复疗程GC治疗评价的研究

5·

1　负面证据　2001年Guinn等首次进行随机双盲安

慰剂对照实验,此项研究在美国的多中心进行,包括13个

机构和502例孕妇。

产前每周给予多疗程GC治疗

同单疗程GC相比,并未明显降低新生儿总体发病率（com-

positeneonatalmorbidity）、住院天数,或是死亡率。

结论:

对

于有早产风险的孕妇不能常规每周给予多疗程激素治疗。

2　积极证据　

（1）2005年Peaceman等对单疗程GC

治疗1周内分娩早产儿结局与超过1周分娩者进行比较,

7d内分娩早产儿RDS发生率为62%;

（7d者为

81%（P<

0·

01）;

其他方面如使用肺表面活性物质、辅助机

械通气、坏死性小肠结肠炎和IVH发生率等两组无差异。

因此认为:

临床中要考虑1疗程GC治疗7d后未分娩者在

呼吸方面的需求,因此间接支持重复疗程激素治疗。

（2）

2004年Crowther等用Meta分析GC重复治疗随机临床试

验,共涉及551例已在妊娠24~30周接受1疗程地塞米松

或是倍他米松孕妇,将其随机分为重复激素治疗组和安慰

剂组（即单疗程组）,继续接受不同疗程GC治疗观察新生

儿结局。

早产儿RDS、慢性肺部疾病、IVH、脑室周围

白质软化等发生率在两组间差异无统计学意义,而且胎儿

死亡率、新生儿死亡率和婴儿死亡率方面差异亦无统计学

意义。

（3）2006年Crowther等评价982例不足32周早产

孕妇接受重复疗程GC治疗的效果。

重复疗程组早

产儿RDS发生率和严重肺部疾病发生率均降低,需要氧供

治疗减少,辅助机械通气减少;

不同疗程激素治疗组新生儿

出生体质量、身长、头围和住院天数无明显差别;

重复治疗

组新生儿体质量Z积分和头围Z积分降低,出院时上述Z

积分无差异。

因此认为,产前重复疗程GC治疗可以降低

新生儿发病率;

从近期影响结果支持使用重复疗程GC,但

远期影响尚有待继续观察。

3　积极+负面证据　2006年Wapner等随机对照试

验,选择孕23~32周曾接受过1疗程倍他米松治疗的孕妇

495例,随机分为每周注射倍他米松的重复治疗组及单疗

程组。

两组平均出生体质量、平均头围以及降低死亡

率方面无差异;

重复治疗组可明显降低肺表面活性物质和

辅助机械通气的使用;

但重复疗程新生儿较同孕龄者出生

体质量下降,尤其≥4疗程出生体质量降低。

认为:

重复疗

程激素治疗可以改善新生儿特定方面发病率,但不能完全

改善新生儿整体结局。

四川大学华西第二医院近6年的临床资料显示:

新生

儿接受≥2疗程激素治疗后1minApgar评分≤7分发生风

险降低;

接受2疗程激素治疗后5minApgar评分≤7分发

生风险降低。

因此,产前重复疗程GC治疗具有增进胎肺

成熟作用;

GC治疗组新生儿出生身长和体重Z积分值与对

照组无明显差别,说明人体产前重复GC治疗不会影响胎儿发育;

<

34孕周妊娠分娩的早产儿:

接受1疗程和2疗

程激素治疗后1minApgar评分≤7分发生风险降低,接受2

疗程激素治疗后5minApgar评分≤7分发生风险降低;

此应尽早使用GC,避免因时机延误影响疗效;

孕34~36+6

周妊娠分娩的早产儿:

接受1疗程激素治疗后5minApgar

评分≤7分发生风险降低,2疗程GC治疗后婴幼儿死亡风

险下降,RDS、IVH和脑瘫发生均随终止妊娠孕龄的增加而

下降,与GC治疗疗程无关,重复GC治疗未增加母儿感染

机会及其他明显潜在风险。

4　GC用于早产促胎肺成熟的几点认识

单疗程GC治疗对早产儿有确切好处,适宜所有早产

高风险孕妇。

32~33+6孕周早产高风险人群GC治疗应不

少于2个疗程,28~31+6孕周早产高风险人群GC治疗应

不少于3个疗程,每疗程间隔不少于1周。

尤其对妊娠合

并肝内胆汁淤积症（ICP）者。

多疗程治疗可使早产儿RDS

及严重肺部疾病发生率降低;

但在提高早产儿存活率的同

时还需注意评价早产儿生长、神经发育的远期影响。

有关

胎儿的“印迹”效应也应重视。