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多发于2!
岁儿童国际上根据瘤组织细胞特点将其分为何杰金氏病’和非何杰金氏病"
两大类当前!
随着对肿瘤分子生物学研究的深入!
尤其是随着对分子信号通路调控肿瘤细胞增殖等生物学行为的不断了解!
针对特异性靶点而设计的分子靶向治疗药物的应用使恶性肿瘤治疗取得了革命性的进展!
主要是单克隆抗体的靶向治疗和放射免疫治疗。
所谓的分子靶向治疗!
是指在细胞分子水平上!
针对已经明确的致癌位点而设计开发相应的治疗药物!
该药物进入人体体内后会特异性地选择与致癌位点相结合!
继而发生作用!
使肿瘤细胞特异性死亡!
而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞!
所以分子靶向治疗又被称为‘生物导弹’,分子靶向治疗的药物是一类针对受体基因和特殊激酶的B>
J或小分子化合物,这些药物的共同特点是对正常组织细胞影响较小!
、毒性轻微、起效慢，其通过特异性针对肿瘤细胞中的一个或几个靶点抑制肿瘤细胞的恶性生物学行为,以下是对恶性淋巴瘤生物分子靶向治疗作一综述,。
1、单克隆抗体的靶向治疗
1.1抗CD20抗体
CD20是一种位于R淋巴细胞表面!
分子量为33~~37KD的磷酸化蛋白质分子!
是R淋巴细胞表面分化抗原它在人体免疫系统起到了重要作用!
主要参与调节R淋巴细胞的增殖.与分化抗原仅存在于恶性R细胞和成熟的R淋巴细胞一旦出现抗原抗体结合!
抗原不会出现明显的脱落-内在调节现象因此基于CD20在恶性R细胞表面的表达特点及与抗体结合不发生内吞作用!
人们已经将其视为治疗NHL靶点。
CD20在人体细胞中的表达方式-生物学作用和存在形式等等决定了其成为治疗R淋巴细胞瘤的主要靶位点利妥昔单抗是一种嵌合鼠人的单克隆抗体!
该抗体能与纵贯细胞膜的CD20抗原特异性结合2011年10月12日美国食品药物管理局FDA批准利妥昔单抗用于CD20阳性的复发性或难治性低度恶性或滤泡性R细胞非霍奇金淋巴瘤!
因此利妥昔单抗成为世界上首个获批应用于肿瘤治疗的单克隆抗.体之后!
它成为临床研究最为广泛和深入的人源化抗CD20单克隆抗体.
利妥昔单抗的临床治疗适应证是复发低度恶性NHL以及与化疗联合应用治疗惰性-侵袭性NHL据文献报道!
第2对于惰性NHL的临床试验是以利妥昔单抗每周2次!
连续<
2周!
治疗复发或耐药性低度恶性R细胞NHL在202例可评价病例中!
有效率50%!
完全缓解CR6%,中位肿瘤进展时间（TTP）13.1月.滤泡性NHL疗效优于淋巴细胞白血病在Hestain治疗的62例低度恶性NH患者中,先按标准的利妥昔单抗<
周疗法治疗.另外对于有效及稳定患者!
再每6个月重复治疗4周!
总共2年.其有效率从47%增加到53%另外利妥昔单抗与含蒽环类或含氟达拉滨的方案合用!
有效率高达90%~100%部分患者达到分子水平缓解。
研究证实利妥昔单抗单药治疗进展性NHL有效率为30%因此利妥昔单抗对aggresive也有效!
但比低度恶性NH的低!
所以一般不建议单独应用.在coffier等的397例弥漫大BNH初治老年患者对照实验中.显示:
R-CHOP\CHOP组的有效率分别为76%\63%（p<
0.005）.恶性淋巴瘤是来源于淋巴组织的一大类异质性的恶性病变随着对淋巴瘤发病机制及其生物学本质研究的逐渐深入!
新的治疗方法-----生物分子靶向治疗给恶性淋巴瘤的诊治带来了新的希望同时,随着肿瘤靶向药物的开发和应用越来越多的靶向治疗药物涌入临床!
为临床肿瘤专家带来了一些新的问题.近年来!
基因表达谱研究已经并将继续揭示淋巴瘤的遗传学异质性以及或多或少在发病机制中起作用的分子事件$肿瘤专家也正在应用FG-研究相应的靶向治疗!
并已经取得了令人鼓舞的成果可见FG-为恶性淋巴瘤的治疗带来了巨大的变革!
成为目前研的热点但事实上!
目前很多靶向药物调控的只是次级或下游事件!
因此针对哪些一级分子事件靶向攻击才能从源头上控制肿瘤的发生还需要更加深入的基础研究。
肿瘤发生发展往往存在多靶点（多环节的调控过程!
因此得到抑制的靶点数量!
种类’越多也就意味着治疗越有效发现新的靶点（开发多靶点的靶向治疗药物已经成为肿瘤靶向
治疗的重要研究方向如何研究利用肿瘤的基因表型在循证医学基础上指导更高阶段的个体化治疗.如何在深入发展细胞毒性药物的基础上进一步开发分子靶向药物!
均需要我们在临床实践与基础实验紧密结合的前提下不断探索研究靶向治疗方法与原有化疗的组合和配伍也是今后发展的一个重要研究方向.如何将靶向治疗与现存的治疗模式有机地结合以获取最佳的疗效还需要大量前瞻性的临床研究来探索.另外,随着新的分子靶向治疗单抗（小分子化学药物和细胞免疫治疗逐渐从实验室走进临床!
生物靶向治疗的安全性也应该得到人们的密切关注和研究$尽管如此!
靶向治疗的高效低毒符合目前肿瘤治疗的主流!
相信包括分子靶向治疗在内的生物治疗模式必将扮演越来越重要的角色因此,加强基础研究深人了解恶性淋巴瘤的病因学特点（恶性淋巴瘤与免疫学的关系及其病理学（分子生物学（遗传学特点!
根据最新研究成果对恶性淋巴瘤进行分类（分型!
明确影响预后的有关因素.对定安全（合理（有效的治疗方案!
提高治愈率是相当重要可以预见,将来的恶性淋巴瘤治疗模式是）基因分析,预后判断和风险分层.个体化治疗和多学科综合治疗我们相信!
生物治疗的进步必将推动恶性淋巴瘤的综合治疗水平的进步提高!
肿瘤的治疗也必将跨入一个全新的时代。
抗原的选择对单克隆抗体的靶向治疗至关重要。
理想的靶抗原应为肿瘤特异性抗原,仅在肿瘤细胞中表达,而正常细胞不表达,并且靶抗原应在肿瘤细胞中表达均一,不产生分泌型抗原,避免抗体与血循环中的抗原结合并清除;
理想的靶抗原还应参与细胞凋亡或细胞生长信号的调节,抗体与抗原结合后能阻断肿瘤细胞生长,诱导凋亡,增加肿瘤细胞对化疗或其它治疗的敏感性。
抗体的选择关键是与抗原的高亲和力,与抗原结合后通过激活免疫效应如补体依赖性细胞毒性作用（CDC）、抗体依赖性细胞的细胞毒性作用（ADCC）、调理作用或诱导凋亡、抑制细胞生长信号传导达到抑制、消灭肿瘤的目的。
单克隆抗体治疗的不利因素有肿瘤细胞表面靶抗原表达的改变;
抗原抗体的可逆性结合;
大肿块或肿瘤血供不良时,抗体难以到达肿瘤组织与抗原结合;
循环池中大量靶抗原造成抗体被清除;
异源性抗体的免疫原性诱导人体产生相应抗体,如人抗鼠FcAb。
此外,抗体与抗原结合后抗原抗体复合物内在化不利于发挥免疫效应,但有利于耦联型抗体（耦联毒素或放射性核素）发挥细胞毒性作用。
目前,临床应用的单抗多为由基因工程技术生产的嵌合、人源化抗体。
1.2 抗CD22单抗 CD22存在于所有B淋巴细胞,但仅表达于成熟B细胞表面。
滤泡性、套细胞和边缘区B淋巴瘤高表达CD22。
60%～80%的B-NHL细胞表达CD22。
抗CD22与CD22结合后迅速内在化,因此抗体与毒素或放射性核素耦联后具有抗淋巴瘤活性。
Epratuzumab为人源化IgG1抗CD22单抗。
Leonard在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中,治疗复发性滤泡性NHL,剂量为360mg/m2和480mg/m2时,有效率为43%和27%,有效患者的中位TTP为23.7个月。
剂量分别为240mg/m2、360mg/m2和600mg/m2时,弥漫大细胞淋巴瘤的有效率分别为34%、16%和25%,TTP为8.1个月。
Epratuzumab与rit-uximab联用可提高抗CD20单抗的抗肿瘤活性。
耦联毒素（truncatedpseudomonasexotoxin）的CD22单抗（BL22）治疗对嘌吟类似物耐药的毛白血病,有效率69%,随访16.7个月,3例患者复发,再予BL22治疗仍获CR。
耦联型CD22抗体（BL22或RFB4-dgA）治疗淋巴瘤/白血病的研究正在进行中。
1.3抗CD52单抗 CD52表达于不同分化阶段的淋巴细胞,以及单核、巨噬和嗜酸性粒细胞。
T-PLL（T-cellprolymphocyticleukemia）表达CD52水平最高,其次为B-CLL,正常B细胞CD52表达水平较低。
Alemtuzumab（Campath-1H）为人源性抗CD52单抗。
临床上试用于治疗B、T细胞性恶性肿瘤。
在异基因造血干细胞移植方面,Alemtuzumab用于清除供者和受体的正常T和B淋巴细胞,预防和控制移植物排斥反应和GVHD的发生,取得较好的疗效。
Alemtuzumab的毒性较大,除了急性输液反应外,主要为骨髓抑制和免疫抑制相关的毒性,使用期和CMV感染的预防性治疗。
Ⅱ期临床试验显示,Alemtuzumab对经氟达拉宾和烷化剂治疗过的B-CLL,有效率为33%～89%,CR率为4%～50%,中位有效时间约8个月。
Alemtuzumab可清除化疗后残留病灶,并获得分子学缓解。
41例化疗后仍有残留的B-CLL给予Alemtuzumab10mg或30mg,每周3次,连续4周。
有效率分别为39%和56%,38%的患者获得分子学缓解,中位TTP超过18个月。
目前有多个研究评价抗CD52一线治疗B-CLL的地位以及与美罗华或化疗联合治疗初治或复发性B-CLL的临床价值。
Alemtuzumab对T-PLL和T-NHL亦有效。
Dearden报道Alemtuzumab治疗11例初治T-PLL有效率为100%,均为CR,持续时间2～25个月（中位10+个月）,对37例复治的T-PLL有效率为6%,CR率62%,PR率14%,但难以获得根治。
1.4 抗CD30单抗 CD30在霍奇金病中的RS细胞和间变大细胞淋巴瘤（ALCL）高度表达,是治疗上述疾病理想靶点。
人源性CD30单抗治疗耐药性HD、ALCL和其它CD30+淋巴瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床试验已开展。
Ⅱ期试验,MDX-06010mg/kg或15mg/kg,每周1次,连续4周,未见严重毒性。
与细胞毒素结合的抗CD30单抗也已进行临床研究,免疫毒素Ki-4.dgA为Ki-4与蓖麻毒素耦联的复合物,但Ⅰ期临床试验疗效欠佳,15例耐药患者中仅1例PR,1例MR,2例SD,并且多数患者产生抗Ki-4和抗dgA抗体。
1.5 其它单克隆抗体 抗HLA-DR人源化单抗Apolizumab（Huld10）正在临床试验之中;
抗CD19单抗（HD37-dgRTA）、抗CD23单抗（IDEC-152）和抗CD80单抗（Galiximab）也已相继进入临床研究。
已有少量报道抗CD3（visiluzumab）和抗CD2（siplizumab;
MEDI-507）用于治疗T细胞恶性肿瘤和治疗GVHD的研究。
2 放射免疫治疗
NHL对放疗高度敏感2 放射免疫治疗NHL对放疗高度敏感,单克隆抗体如抗CD20
抗体对肿瘤细胞特异性结合,使放射免疫治疗DNA,及靶细胞周围未表达靶抗原的细胞（旁观者效应）,达到治疗淋巴瘤的作用。
最常用的放射性核素为131碘（131I）和90钇（90Y）,两者均释放B射线。
90Y释放的射线能量较131I高5倍,射程相对较长,释放极少量C射线,半衰期较短,因此可用于门诊病人。
131I同时释放C射线,因此对抗体-核素耦合物在体内的定位具有成像作用。
目前最常用的放射免疫耦合物是Tositumomab和Ibritumomab。
2.1抗CD20抗体[Tositumomab（Bexxar）]Tositumomab是IgG2a鼠抗体。
进行RIT前,先给予未标记的抗体,然后给予测定剂量的131I标记的抗体（5mCi）。
随后1周进行3次全身C成像,根据放体（5mCi）。
随后1周进行3次全身C成像,根据放射活性的衰减计算个体化的治疗剂量。
一周后给予射活性的衰减计算个体化的治疗剂量。
一周后给予治疗剂量,先给予未标记的抗体,随后给予75cGy的Tositumomab。
首次Ⅰ/Ⅱ期试验在美国密歇根大学进行,57例低度恶性、转化性和初治的中度恶性NHL患者接受单剂Baxxar治疗。
20例CR,22例PR。
中位CR持续时间20个月,7例患者持续CR3～5.7年。
Ⅱ期临床试验中治疗45例低度恶性或转化型NHL,总有效率57%,CR率32%,中位CR时间20个月。
主要毒性为血液学毒性。
11%患者血小板低于10×
109/L,4%患者ANC低于0.1×
109/L。
Bexxar用于治疗初治低度恶性淋巴瘤,有效率达97%,CR率63%（48/68）,3年PFS68%。
血液系统毒性轻微。
目前研究认为该方法是可行的。
Ⅲ期临床试验正在进行中。
2.2 90Y-抗CD20抗体[Ibritumomabtiuxetan（Ze-valin）] Ⅰ/Ⅱ期临床试验的结果显示对侵袭性NHL的有效率67%,对低度恶性NHL的有效率82%。
与美罗华比较,主要不良反应为4度血小板减少,其发生率为10%,28%的ANC低于0.5×
Rituximab耐药的NHL,使用Zevalin治疗仍然有效。
57例滤泡性NHL经美罗华治疗失败后给予Zevalin,有效率达74%（CR率15%,PR率59%）,中位治疗失败时间（TTF）6.8个月。
和Bexxar相似,Ⅲ期随机对照研究显示,治疗复发低度恶性NHL,Zevalin的有效率和有效维持时间优于Rit-uximab。
Zevalin亦试用自体造血干细胞移植中代替TBI,初步结果显示能增强预处理方案的强度而不增加移植相关毒性。
2.3 90Y-抗CD22抗体（90Y-Epratuzumab） 临床试验已显示90Y-Epramzumab治疗NHL的安全性和有效性。
Ⅰ期临床试验中,治疗16例不同病理类
型的B-NHL,每周1次,共2～4周,如有效且无明显毒性者3个月后重复治疗一疗程。
治疗有效率62%,CR/CRu25%,CR持续时间14～41个月。
不良反应较轻微。
3 蛋白酶体抑制剂（Proteasomeinhibitors） 蛋白酶体在细胞周期调控中起重要作用,因而成为抗肿瘤治疗的靶点之一,包括B-NHL。
第一个蛋白酶体抑制剂为Bortezomib（Velcade）。
临床前研究显示Velcade抑制多种B细胞性恶性肿瘤（如多发性骨
髓瘤、弥漫大B细胞性NHL、套细胞NHL、HD等）的蛋白酶体活性,促进细胞凋亡,增加肿瘤细胞对化疗和放疗的敏感性。
根据美国M.D.Anderson肿瘤中心Goy报道,Bortezomib单药治疗复发/耐药套细胞NHL25例,21例可评价疗效,有效率52.3%（11/21）,CR+CRu4例,作者认为该药对套细胞淋巴瘤有很高的抗瘤活性。
总之,淋巴瘤靶向治疗特别是人源化CD20单克隆抗体和Zevalin是目前淋巴瘤治疗研究热点,已逐步成为B-NHL的标准治疗方法,随着治疗经验的不断积累,将使NHL的治愈率提高到更高水平。
参考文献
1Chen,Kai;
Guan,Xin-Yuan;
Li,Yan;
Dai,Yongdong;
Li,Jiangchao;
Qin,Yanru;
Zhu,Yinghui;
Zeng,Tingting;
Ban,Xiaojiao;
Fu,Li
PloSone,EISSN1932-6203,2013,卷8,期7,p.e68838
2.WagaS,HannonGJ,BeachD,etal.TheP21WAF1inhibitorofcyclin2de2
pendentkinasescontrolsDNAreplicationbyinteractionwithPCNA.Nature,
1994,369:
5742578.
3OhashiK,NemotoT,EishiY,etal.Expressionofthecyclin2dependentkinase
inhibitorP21WAF1/CIP1inhumanesophagealsquamouscellcarcinomas.
VirchowsArch,1997,430:
3892395.
4 YamasakiL.RoleofRBtumorsupressorincancer[J].CancerTreat
Res,2003,5（9）:
209-239.
5黄文林.肿瘤分子靶向治疗[M].北京：
人民卫生出版社。
2009：
52-55.
6李恩孝.恶性肿瘤分子靶向治疗[M].北京：
2007：
117-122.
7郝希山；
魏于全肿瘤学[M].北京：
2010:
75-76.
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