PKPD与MPC理论介绍.ppt

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PK/PD与与MPC理论介绍理论介绍杨杨勇勇四川省人民医院药剂科临床药学室四川省人民医院药剂科临床药学室0288739340502887393405；emailemail：

一、PK/PD理论的应用理论的应用n根据根据PK/PD原理制定给药方案，可以达到更有原理制定给药方案，可以达到更有效的清除病原菌，提高临床治疗效果；效的清除病原菌，提高临床治疗效果；n防止或降低在治疗过程中出现细菌产生耐药性防止或降低在治疗过程中出现细菌产生耐药性大量研究显示：

大量研究显示：

什么是PK?

什么是PD？

n抗菌药物的药代动力学（PK）是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程及人体在不同生理病理状态下对这一动力过程的影响。

n药效学（PD）是药物对机体或病原体所产生的效应。

n抗菌药物治疗的最终目的是清除特定感染部位的致病菌，而药代动力学是决定药物在感染部位是否可达有效浓度的重要因素。

评价抗菌药物治疗作用的评价抗菌药物治疗作用的PK参数参数nPeakmg/L：

血清（血浆）高峰浓度，简称血峰浓度：

血清（血浆）高峰浓度，简称血峰浓度（peakserum（plasma）concentration）nCmaxmg/L：

最高血药浓度（：

最高血药浓度（maximumplasmaconcentration）ntmaxh：

给药后达到最高血药浓度的时间，简称达峰时间：

给药后达到最高血药浓度的时间，简称达峰时间（timeafterdoingatwhichmaximumplasmaconcentrationisreached）nT1/2h：

药物的消除半衰期，简称半衰期（：

药物的消除半衰期，简称半衰期（eliminationhalflifeofdrug）nAUCmgh/L：

药时曲线下面积（：

药时曲线下面积（areaundertheplasmaconcentrationtimecurve）nVdL：

表观分布容积（：

表观分布容积（apparentvolumeofdistribution）评价抗菌药物治疗作用的评价抗菌药物治疗作用的PD参数参数nMICmg/L：

最低抑菌浓度：

最低抑菌浓度（minimalinhibitoryconcentration）MIC50,MIC90nMBCmg/L：

最低杀菌浓度：

最低杀菌浓度（minimalbactericidalconcentration）MBC50,MBC90,Killingeffect,KillingCurvenMPCmg/L：

防突变浓度：

防突变浓度（mutantpreventionconcentration）MSW,突变选择窗突变选择窗（mutantselectionwindow），即，即MIC与与MPC之间的浓度范围之间的浓度范围评价抗菌药物评价抗菌药物PK/PD相关参数相关参数nAUC/MIC（AUIC）：

药时曲线下面积与：

药时曲线下面积与MIC90之比值之比值nPeak/MIC：

血峰浓度与：

血峰浓度与MIC90之比值。

之比值。

Cmax/MIC：

最高血浓度与：

最高血浓度与MIC90之比值之比值nTimeMIC（TMIC）

（1）timeaboveMIC（h）：

超过：

超过MIC90的浓度维持时间，用的浓度维持时间，用小时表示小时表示

（2）timeMIC（%）：

超过：

超过MIC90浓度维持时间占给药间隔浓度维持时间占给药间隔时间的百分率（时间的百分率（%）PK/PDparameters（g/mLg/mL）CmaxCmaxMICMICMICTimeaboveMICTimeaboveMICCmax/MICCmax/MICAUC/MICAUC/MICAUCAUCBCBC根据抗菌药物根据抗菌药物PK，PD特点，抗特点，抗菌药物大致可分为两大类菌药物大致可分为两大类n浓度依赖性抗菌药物浓度依赖性抗菌药物concentrationdependentantimicrobialagentsn时间依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物timedependentantimicrobialagentsn抗菌作用抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。

不密切。

n当血药浓度当血药浓度致病菌致病菌4-5MIC时，其杀菌效果便时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。

不再增加。

n对该类药物应提高对该类药物应提高TMIC这一指标来增加临床这一指标来增加临床疗效。

疗效。

时间依赖性抗生素时间依赖性抗生素时间依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物n-内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳碳青霉烯类青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类生素如万古霉素，及林可霉素类n评价本类抗菌药物的评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为相关参数为timeMIC即：

超过即：

超过MIC90浓度维持时间（浓度维持时间（h）占给药间隔时间的百分率）占给药间隔时间的百分率（%ofdoseinterval）用）用timeMIC%表示，表示，%timeMIC若若40%-50%可达满意杀菌效果可达满意杀菌效果%timeMIC若若60%-70%表示杀菌效果很满意表示杀菌效果很满意%TMIC的临界值的临界值CraigWA.ClinInfectDis,1998,26:

1-12CraigWA.ClinInfectDis,1998,26:

1-12不同抗生素不同抗生素临界值不同临界值不同抑菌效应抑菌效应杀菌效应杀菌效应青霉素类青霉素类30%30%50%50%头孢菌素头孢菌素353540%40%606070%70%碳青霉烯类碳青霉烯类20-30%20-30%40-50%40-50%TMIC与疗效的关系与疗效的关系n对于对于-内酰胺类药物，内酰胺类药物，%TMIC的时间达的时间达到到40-50%，细菌的清除率可达，细菌的清除率可达85%以上。

以上。

n青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链球菌肺炎，球菌肺炎，%TMIC的时间达到的时间达到40-50%，动物的存活率可达动物的存活率可达90-100%。

CralgWA.DlagnMicrobiolInfectionDis1996,25:

213-217CralgWA.DlagnMicrobiolInfectionDis1996,25:

213-217PK/PDparameters（g/mLg/mL）CmaxCmaxMICMICMICTimeaboveMICTimeaboveMICBCBCMICMIC升高：

升高：

升高：

升高：

时间依赖性抗生素：

时间依赖性抗生素：

TMIC明显缩短明显缩短MIC对抗生素对抗生素PD的影响的影响nMIC升高：

升高：

n浓度依赖性抗生素：

浓度依赖性抗生素：

Cmax/MICAUC0-24h/MIC明显降低明显降低静脉给予美罗培南或亚胺培南静脉给予美罗培南或亚胺培南1g后后血浆浓度与重要革兰阴性菌血浆浓度与重要革兰阴性菌MIC的关系的关系S.RangarNorrby,etal.世界医学杂志.1998;2（7）:

59-62.铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌流感嗜血杆菌奇异变形杆菌流感嗜血杆菌奇异变形杆菌大肠杆菌肺炎克雷白杆菌大肠杆菌肺炎克雷白杆菌美罗培南美罗培南亚胺培南亚胺培南小时小时小时小时浓浓度度浓浓度度g/mlg/ml碳青霉烯的杀菌作用与碳青霉烯的杀菌作用与%TMIC30%增殖抑制Bacterialstasis50%最大杀菌效果Maximalbactericidaleffect100%防止耐药Mutantpervertion比较10000例，美罗培南0.5g,q6h与亚胺培南0.5g,q6h给药时对肠杆菌科细菌、鲍氏不动杆菌和铜绿假单胞菌的药效学碳青霉烯%TMIC的最大化的最大化n增加每次给药量增加每次给药量n增加每日给药次数增加每日给药次数n延长点滴时间延长点滴时间或持续给药或持续给药u选择充足的用量：

安全性高的药物选择充足的用量：

安全性高的药物u选择抗菌活性更为优异的抗菌药：

选择抗菌活性更为优异的抗菌药：

MIC值低的药物值低的药物n增加剂量可增加增加剂量可增加%TMICn效果费用比效果费用比-不是首先推荐的方法不是首先推荐的方法n-内酰胺药的每次给药量加倍内酰胺药的每次给药量加倍nCmax大幅度提高大幅度提高n但但%TMIC只是随着血药浓度半衰期的只是随着血药浓度半衰期的延长而有所增加延长而有所增加A.增加给药剂量增加给药剂量B,增加每日给药次数增加每日给药次数n增加每日给药次数是使增加每日给药次数是使%TMIC最大化的最大化的更高效率的方法。

更高效率的方法。

美罗培南美罗培南0.5g,q6h与与1g,q8h给药时的临床效果比较给药时的临床效果比较MIC:

4mg/L0.5g,q6h1g,q8h%TMIC43.91%45.77%治疗结果治疗结果美美平平PP值值0.5g,q6h0.5g,q6h（3636例）例）1g,q8h1g,q8h（3939例）例）体温正常化所需体温正常化所需时间的中的中值，日，日3.03.00.476白血球正常化所需白血球正常化所需时间的中的中值，日，日4.04.50.927临床有效率（床有效率（%）28（78）32（82）0.862不良事件出现率不良事件出现率（%）1（2.8）1（2.6）1.000Kotapati,etal.AmJHealthSystPharm,2004;61（12）:

1264-70.美罗培南美罗培南0.5g,q6h与与1g,q8h给药时给药时n两种给药方法的两种给药方法的%TMIC同等，说明用低剂量同等，说明用低剂量多次给药，多次给药，可得到同等的最适宜的作用时间可得到同等的最适宜的作用时间。

n5000例回顾性地比较研究表明：

对包括铜绿假单例回顾性地比较研究表明：

对包括铜绿假单胞菌在内的各种感染，胞菌在内的各种感染，0.5g,q6h在整个治疗期在整个治疗期美罗培南的总给药量较少美罗培南的总给药量较少（13gvs18g；p0.05）但有效率与但有效率与1g,q8h相同相同Kotapati,etal.AmJHealthSystPharm,2004;61（12）:

1264-70.美罗培南和亚胺培南美罗培南和亚胺培南0.5g,q6h给药时得到给药时得到%TMIC为为30%、50%、100%的的TargetAttainment%（TA%）Kuti,J.L.,etal.Pharmacotherapy,2004:

24

（1）:

8-15.细菌菌30%TMIC50%TMIC100%TMICMEPMIPMMEPMIPMMEPMIPM大大肠杆菌杆菌10010010010010094肺炎克雷白氏杆菌肺炎克雷白氏杆菌100100991009991阴沟阴沟肠杆菌杆菌1001001001009571粘粘质沙雷菌沙雷菌999999999757鲍氏不氏不动杆菌杆菌838979883160铜绿假假单胞菌胞菌939287874727MEPM=美罗培南；IPM=亚胺培南n结果表明，结果表明，TA30%、50%，美罗培南和亚，美罗培南和亚胺培南对所有的细菌都同等，但胺培南对所有的细菌都同等，但TA100%，对肠内细菌科和铜绿假单胞菌，美罗培，对肠内细菌科和铜绿假单胞菌，美罗培南比亚胺培南的数值更高。

疗效相似。

为南比亚胺培南的数值更高。

疗效相似。

为了使了使%TMIC最大化，并抑制耐药性菌的最大化，并抑制耐药性菌的出现，应该选择出现，应该选择TA100%更高的美罗培南。

更高的美罗培南。

美罗培南和亚胺培南美罗培南和亚胺培南0.5