从优秀到卓越他汀安全性新探索.ppt

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从优秀到卓越从优秀到卓越2010不同他汀安全性新探索不同他汀安全性新探索切勿伤害：

医学伦理的基本原则之一切勿伤害：

医学伦理的基本原则之一n国际公认的医学伦理的基本原则：

国际公认的医学伦理的基本原则：

尊重自主尊重自主切勿伤害切勿伤害医疗行善医疗行善公平正义公平正义医疗技术本身存在两重性，医疗技术本身存在两重性，任何医疗措施都是与病人的任何医疗措施都是与病人的健康利益及医疗伤害相伴而健康利益及医疗伤害相伴而来。

来。

医务人员应恪守不伤害医务人员应恪守不伤害原则，把医疗的伤害性降低原则，把医疗的伤害性降低到最小限度。

到最小限度。

他汀用于冠心病患者总体安全性良好他汀用于冠心病患者总体安全性良好CMAJ2008;178（5）:

576-842008强化他汀治疗荟萃分析：

入选强化他汀治疗荟萃分析：

入选2007年年7月前发表的月前发表的7项随机对照研究，这些研究均项随机对照研究，这些研究均使用不同种类或不同治疗强度的他汀，共入选使用不同种类或不同治疗强度的他汀，共入选29,395名患者。

比较不同强度他汀治疗的名患者。

比较不同强度他汀治疗的疗效和安全性疗效和安全性事件风险（事件风险（OR）（）（95%CI）（0.90-2.06）（0.29-3.24）（1.55-2.67）（0.11-32.13）（0.76-0.83）（0.98-1.63）（1.06-1.42）（0.85-0.99）（2.30-7.44）（0.98-1.83）随着他汀安全性证据不断积累随着他汀安全性证据不断积累不同他汀的安全性差异日益凸显不同他汀的安全性差异日益凸显遵循遵循“切勿伤害切勿伤害”原则，原则，如何选择获益更多且安全性更好的他汀？

如何选择获益更多且安全性更好的他汀？

从优秀到卓越从优秀到卓越2010不同他汀安全性新探索不同他汀安全性新探索GREACE肝功能亚组肝功能亚组（立普妥立普妥）肝脏肝脏SEARCH研究研究（辛伐他汀辛伐他汀）肌肉肌肉PLANET研究研究（瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀vs.立普妥立普妥）肾脏肾脏他汀总体肝脏安全性良好他汀总体肝脏安全性良好转氨酶升高水平转氨酶升高水平发生率发生率1-3xULN20%（临床试验结果临床试验结果）3xULN5xULN（PPP）0.5%ALT9xULN（PPP）0.2%他汀引起严重肝酶升高的发生率低他汀引起严重肝酶升高的发生率低他汀引起的孤立性他汀引起的孤立性肝源性转氨酶升高肝源性转氨酶升高肝脏损害肝脏损害AmJCardiol2006;97suppl:

77C81C美国脂质学会美国脂质学会（NLA）他汀安全性评估工作组：

他汀安全性评估工作组：

“只有转氨酶升高，而无胆红素升高时，不代只有转氨酶升高，而无胆红素升高时，不代表患者有急慢性肝损伤的证据或组织学证据。

表患者有急慢性肝损伤的证据或组织学证据。

某些患者使用他汀治疗引起转氨酶升高原因不某些患者使用他汀治疗引起转氨酶升高原因不明，明，可能为肝细胞内胆固醇水平降低的药代动力学可能为肝细胞内胆固醇水平降低的药代动力学效应效应。

”他汀相关肝酶异常预后良好他汀相关肝酶异常预后良好他汀相关他汀相关肝酶异常肝酶异常减量减量/停药停药,肝酶多能恢复正常肝酶多能恢复正常即使不调整剂量，即使不调整剂量，70%可自行下降可自行下降（一过性肝酶异常一过性肝酶异常）肝酶增高，继续使用他汀肝酶增高，继续使用他汀,至今尚无引起肝衰竭的报道至今尚无引起肝衰竭的报道使用大剂量他汀使用大剂量他汀,无证据表明与明显肝损伤无证据表明与明显肝损伤及肝衰竭有关及肝衰竭有关20102010立普妥在肝酶轻度升高患者中的安全性探索：

立普妥在肝酶轻度升高患者中的安全性探索：

立普妥在肝酶轻度升高患者中的安全性探索：

立普妥在肝酶轻度升高患者中的安全性探索：

GREACEGREACE肝功能亚组分析肝功能亚组分析肝功能亚组分析肝功能亚组分析Lancet2010;publishedonlineNov24.DOI:

10.1016/S0140-6736（10）61272-X.入选患者入选患者（n=437）n主要终点：

任意心血管事件，包括全因死亡、主要终点：

任意心血管事件，包括全因死亡、CHD死亡、非致死性死亡、非致死性MI、血管重建、血管重建、UA、充血性心衰、卒中、充血性心衰、卒中n次要终点：

他汀对肝酶异常患者的肝功能和次要终点：

他汀对肝酶异常患者的肝功能和eGFR的影响的影响CHD+轻中度肝功能不全轻中度肝功能不全ALT或或AST升高升高3ULN主要为主要为非酒精性脂肪肝非酒精性脂肪肝（NAFLD,超声确诊超声确诊）除外酒精滥用、乙肝、丙除外酒精滥用、乙肝、丙肝、威尔森氏病、自身免肝、威尔森氏病、自身免疫性肝病等引起的肝功能疫性肝病等引起的肝功能异常异常他汀（主要是立普妥）他汀（主要是立普妥）N=227未给予他汀治疗未给予他汀治疗N=210治疗治疗3年年结果：

立普妥显著降低结果：

立普妥显著降低NAFLD患者的心血管终点事件患者的心血管终点事件Lancet2010;publishedonlineNov24.DOI:

10.1016/S0140-6736（10）61272-X.心血管终点事件数心血管终点事件数/100/100病人年病人年肝功能受损组肝功能受损组肝功能正常组肝功能正常组未接受他汀未接受他汀接受他汀（主接受他汀（主要是立普妥）要是立普妥）39%（p0.001）68%（p0.001）心血管终点事件包括：

全因死亡、冠心病死亡或事件（非致死性心血管终点事件包括：

全因死亡、冠心病死亡或事件（非致死性MI、血运重建、血运重建、UA和和充血性心衰）、或卒中充血性心衰）、或卒中P=0.0074Thisstudyisthefirsttoshowanadditionalbenefitsofreducingcardiovasculareventsinpatientswithabnormalliver-functiontests.首个首个在肝功能异常患者中证实他汀治疗能进一步降低心在肝功能异常患者中证实他汀治疗能进一步降低心血管事件的研究血管事件的研究立普妥显著改善轻中度立普妥显著改善轻中度肝损伤患者的肝功能肝损伤患者的肝功能Lancet2010;publishedonlineNov24.DOI:

10.1016/S0140-6736（10）61272-X.月061218243036月-谷氨酰转移谷丙转氨酶谷草转氨酶与基线相比，三组P10ULN，肌酐升高，常有褐色尿和肌红蛋白尿）0.0016%JamesM,etal.AmJCardiol.2006;97（Suppl）:

89C-94C他汀引起肌病原因不明，可能与下列因素有关他汀引起肌病原因不明，可能与下列因素有关他汀引起肌病原因不明，可能与下列因素有关他汀引起肌病原因不明，可能与下列因素有关患者因素（肌病易感）患者因素（肌病易感）老年老年过量运动过量运动体重过低体重过低过量饮酒等过量饮酒等遗传变异（遗传变异（SLCO1B1基因、基因、CYP酶系统、酶系统、CoQ10酶等）酶等）他汀药物因素他汀药物因素他汀药代动力学他汀药代动力学他汀与其他药物相互作用他汀与其他药物相互作用Statin-inducedmyopathy:

areviewandupdate.ExpertOpin.DrugSaf.EarlyOnline2001年，西立伐他汀（拜斯亭）年，西立伐他汀（拜斯亭）曾因严重肌肉不良事件撤市曾因严重肌肉不良事件撤市20102010年年年年SEARCHSEARCH研究：

研究：

研究：

研究：

大剂量辛伐他汀大剂量辛伐他汀大剂量辛伐他汀大剂量辛伐他汀未能显著降低心血管事件，但未能显著降低心血管事件，但未能显著降低心血管事件，但未能显著降低心血管事件，但显著增加了肌病风险显著增加了肌病风险显著增加了肌病风险显著增加了肌病风险（0.03%）P10ULN，且不伴肌肉症状，且不伴肌肉症状NewmanCB,etal.AmJCardiol2003;92:

670676立普妥立普妥80mg肌肉安全性与肌肉安全性与10mg相当相当入选入选49项立普妥研究，共项立普妥研究，共14,236名患者的安全性数据。

比较立普妥名患者的安全性数据。

比较立普妥10mg和和80mg在治疗相关不良反应、肌肉、肝脏、肾脏方面的安全性在治疗相关不良反应、肌肉、肝脏、肾脏方面的安全性肌痛发生率（%）CK10XULN的患者比例：

的患者比例：

立普妥立普妥10mg：

0立普妥立普妥80mg：

2（0.06%）（n=7258）（n=4798）AmJCardiol2006;97:

6167GREACE肝功能亚组肝功能亚组（立普妥立普妥）肝脏肝脏SEARCH研究研究（辛伐他汀辛伐他汀）肌肉肌肉PLANET研究研究（瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀vs.立普妥立普妥）肾脏肾脏从优秀到卓越从优秀到卓越2010不同他汀安全性新探索不同他汀安全性新探索PLANET进展性肾病无糖尿病进展性肾病无糖尿病（N=237）空腹空腹LDL-C90mg/dL中度蛋白尿中度蛋白尿接受接受ACEI和和/或或ARB治疗治疗3月月瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀20mg20mg立普妥立普妥40mg40mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀10mg10mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀40mg40mg立普妥立普妥80mg80mg周次0452阶段阶段1阶段阶段2主要终点：

自基线到主要终点：

自基线到52周的尿蛋白周的尿蛋白/肌酐比值改变肌酐比值改变次要终点：

次要终点：

自基线到自基线到26、52周的肾功能和血脂变化的关系评估周的肾功能和血脂变化的关系评估自基线到自基线到26周和周和52周的周的GFR改变改变2010年年6月月第第47届欧洲透析和移植大会报告届欧洲透析和移植大会报告http:

/比较瑞舒伐他汀和立普妥对肾脏影响比较瑞舒伐他汀和立普妥对肾脏影响比较瑞舒伐他汀和立普妥对肾脏影响比较瑞舒伐他汀和立普妥对肾脏影响-30-20-10010立普妥立普妥40/80mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀20/40mg5%5%24.6%10%10%P=0.0032010年年6月月第第47届欧洲透析和移植大会报告届欧洲透析和移植大会报告http:

/0.03-2.71-3.30-1.74P=NSP=NS立普妥立普妥40/80mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀20/40mg对对对对肾功能肾功能肾功能肾功能的影响：

立普妥的影响：

立普妥的影响：

立普妥的影响：

立普妥40/80mg40/80mg组组组组不显著影响肾功能不显著影响肾功能不显著影响肾功能不显著影响肾功能，瑞舒伐他汀组瑞舒伐他汀组瑞舒伐他汀组瑞舒伐他汀组eGFReGFR明显下降明显下降明显下降明显下降DrugDiscoveryToday2006;11（9）:

458-464立普妥立普妥（IC50=8nM）瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀（IC50=5nM）磺酰胺磺酰胺基团基团分子结构中的分子结构中的磺酰胺基团磺酰胺基团和肾脏排泄率较高可能与肾脏毒性相关和肾脏排泄率较高可能与肾脏毒性相关瑞舒伐他汀在尿中溶解度较低、形成结晶，可能导致药物在肾小管蓄积，及瑞舒伐他汀在尿中溶解度较低、形成结晶，可能导致药物在肾小管蓄积，及远端肾小管上皮细胞内涵体酸化障碍远端肾小管上皮细胞内涵体酸化障碍不同他汀对肾脏影响的差异不同他汀对肾脏影响的差异机制不清机制不清进行肾功能分析的患者群进行肾功能分析的患者群n只有具有完整肾功能数据（基线和入选后只有具有完整肾功能数据（基线和入选后至少检测至少检测1次血清肌酐）的患者才能入选次血清肌酐）的患者才能入选n针对血肌酐无排除标准针对血肌酐无排除标准n肾病综合征患者除外肾病综合征患者除外立普妥立普妥10mg立普妥立普妥10mg（n=4829）1505名基线名基线CKD患者患者（eGFR60mL/min/1.73m2）3324名基线名基线eGFR正常患者正常患者*（eGFR60mL/min/1.73m2）双盲期双盲期n=10,001肾功能数据完整患者肾功能数据完整