5β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制剂合剂的组成原则-张菁.pptx

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-内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂合剂的组成原则张菁张菁复旦大学附属华山医院抗生素研究所复旦大学附属华山医院抗生素研究所卫生部抗生素临床药理重点实验室卫生部抗生素临床药理重点实验室耐药耐药机制机制外排泵机外排泵机制制改变改变靶靶位蛋白位蛋白产生产生-内内酰胺酶酰胺酶改变胞膜改变胞膜通透性通透性革兰阴性菌主要耐药机制革兰阴性菌主要耐药机制-产生产生-内酰胺酶内酰胺酶-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂1.1.克拉维酸克拉维酸2.2.舒巴坦舒巴坦3.3.他唑巴坦他唑巴坦4.4.AvibactamyAvibactamy阿莫西林阿莫西林/克拉维酸克拉维酸片、颗粒（片、颗粒（7:

17:

1）咀嚼片咀嚼片（2:

12:

1）胶囊胶囊（4:

14:

1）干混悬剂（干混悬剂（4:

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1和和7:

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1）分散片分散片（4:

1;7:

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1和和14:

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1）注射剂注射剂（5:

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1）头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦（1:

1;1:

1;2:

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1）哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦（他唑巴坦（8:

1;8:

1;4:

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1）氨苄西林氨苄西林/舒巴坦（舒巴坦（2:

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1）阿莫西林舒巴坦片、胶囊阿莫西林舒巴坦片、胶囊头孢他啶他唑巴坦（头孢他啶他唑巴坦（5:

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1）阿莫西林舒巴坦（阿莫西林舒巴坦（2:

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1）头孢哌酮他唑巴坦（头孢哌酮他唑巴坦（8:

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1）哌拉西林舒巴坦（哌拉西林舒巴坦（4:

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1；2:

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1）头孢曲松他唑巴坦头孢曲松他唑巴坦头孢噻肟舒巴坦头孢噻肟舒巴坦替卡西林替卡西林/克拉维酸克拉维酸15:

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1）美洛西林舒巴坦（美洛西林舒巴坦（4:

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1）盲目大量研发多组分多配比，会加重抗生素的滥用，造成更严重的耐药性盲目大量研发多组分多配比，会加重抗生素的滥用，造成更严重的耐药性临床用药临床用药目前国内已上市的酶抑制剂合剂目前国内已上市的酶抑制剂合剂组合组合+配比配比颜青.中国临床药理学杂志.2007;16（4）:

259-2611.-内酰胺类内酰胺类抗生素本身的抗菌活性、主要的耐药机制和临床抗生素本身的抗菌活性、主要的耐药机制和临床治疗中的地位治疗中的地位2.-内酰胺酶抑制剂抗菌活性、抑酶谱及强度内酰胺酶抑制剂抗菌活性、抑酶谱及强度3.组方中两药需剂量适当，配伍比例合理、科学组方中两药需剂量适当，配伍比例合理、科学4.组方中两药在药动学特征方面具关联性组方中两药在药动学特征方面具关联性5.充分考虑两药的充分考虑两药的PKPD特性特性6.充分考虑组方后合剂的有效性和安全性充分考虑组方后合剂的有效性和安全性-内酰胺类内酰胺类/-/-内酰胺酶抑制剂合剂组成原则内酰胺酶抑制剂合剂组成原则基本组成原则（基本组成原则（11）Lagac-Wiensetal,CoreEvidence2014:

9-内酰胺类抗生素本身的内酰胺类抗生素本身的抗菌活性、主要的耐药机制和临床治疗抗菌活性、主要的耐药机制和临床治疗中的地位中的地位-内酰胺类已在临床广泛应用内酰胺类已在临床广泛应用细菌对其耐药性增长严重影响了其单独使用的疗效细菌对其耐药性增长严重影响了其单独使用的疗效细菌耐药机制主要由于产生细菌耐药机制主要由于产生-内酰胺酶（产内酰胺酶（产ESBLsESBLs细菌）细菌）组方组方中中-内酰胺酶抑制剂有效抑制该内酰胺酶抑制剂有效抑制该-内酰胺酶内酰胺酶组合后组合后恢复恢复-内酰胺类对产内酰胺类对产-内酰胺酶细菌的抗菌活性内酰胺酶细菌的抗菌活性头孢他啶头孢他啶/Avibactamy/Avibactamy体外药效学结果体外药效学结果哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦PDPD模型模型HollowFiberPDModelsUsingIsogenicStrainsofE.coliwithorwithoutBeta-LactamaseCanReadilyIdentifyDosesandExposuresofTazobactam（Tazo）toRestoreSensitivitytoHumanExposuresofPiperacillin（Pip）EMAworkshop25-26Oct2012HollowFiberPDModelsUsingIsogenicStrainsofE.coliwithorwithoutBeta-LactamaseCanReadilyIdentifyDosesandExposuresofTazobactam（Tazo）toRestoreSensitivitytoHumanExposuresofPiperacillin（Pip）EMAworkshop25-26Oct2012哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦PDPD模型模型基本组成原则（基本组成原则（22）-内酰胺酶抑制剂抗菌活性、抑酶谱及强度内酰胺酶抑制剂抗菌活性、抑酶谱及强度克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦保护保护-内酰胺类不被细菌产生的灭活酶水解内酰胺类不被细菌产生的灭活酶水解对多数质粒介导的和部分染色体介导的对多数质粒介导的和部分染色体介导的-内酰胺酶有较强抑制作用内酰胺酶有较强抑制作用抗菌作用主要取决于其中抗菌作用主要取决于其中-内酰胺类药物的抗菌谱和抗菌活性内酰胺类药物的抗菌谱和抗菌活性除舒巴坦合剂对不动杆菌属抗菌活性增强，其他仅具有微弱的抗菌除舒巴坦合剂对不动杆菌属抗菌活性增强，其他仅具有微弱的抗菌作用作用酶抑制剂不增强与其配伍药物对敏感细菌或非产酶抑制剂不增强与其配伍药物对敏感细菌或非产-内酰胺酶的耐药内酰胺酶的耐药细菌的抗菌活性细菌的抗菌活性头孢哌酮钠头孢哌酮钠/舒巴坦钠体外抗菌活性评价舒巴坦钠体外抗菌活性评价陈吉生,中国现代药物应用2007;1（5）:

6合剂对铜绿、金葡合剂对铜绿、金葡,大肠大肠（标准菌或床分离菌株标准菌或床分离菌株）的的MICMIC和和MBCMBC优于单药优于单药相同头孢哌酮的剂量下相同头孢哌酮的剂量下,增加舒巴坦的剂量其抗菌活性有所增强增加舒巴坦的剂量其抗菌活性有所增强1:

11:

1的配比对上述的配比对上述33种细菌其体外抗菌活性最强种细菌其体外抗菌活性最强按照舒巴坦计算按照舒巴坦计算MICMIC分布分布InternationalJournalofAntimicrobialAgents41（2013）393401头孢哌酮提高舒巴坦对不动杆菌抗菌活性头孢哌酮提高舒巴坦对不动杆菌抗菌活性新配比组方：

新配比组方：

配伍比例合理、科学配伍比例合理、科学必须有充足理由说明现有配比不能完全满足临床需要必须有充足理由说明现有配比不能完全满足临床需要临床前和临床研究：

新配比合剂与已上市配比合剂比较临床前和临床研究：

新配比合剂与已上市配比合剂比较在药效学方面的优势（以原配比为阳性对照药）在药效学方面的优势（以原配比为阳性对照药）急性毒性、长期给药毒性等，以说明其安全性急性毒性、长期给药毒性等，以说明其安全性有效性或安全性上具有临床价值的明显优势有效性或安全性上具有临床价值的明显优势和和/或新配比合剂有特殊适应证范围等或新配比合剂有特殊适应证范围等基本组成原则（基本组成原则（33）合理配比能发挥最佳抗菌作用合理配比能发挥最佳抗菌作用100806040200100%31%17%哌拉西林单药哌拉西林单药哌拉西林他唑巴坦哌拉西林他唑巴坦（88：

11）哌拉西林他唑巴坦哌拉西林他唑巴坦（44：

11）哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦的比例由的比例由8:

18:

1变为变为4:

14:

1时时,可显著提高哌拉西林可显著提高哌拉西林的酶稳定性的酶稳定性4:

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1的配比优于的配比优于8:

18:

1哌拉西林相对水解率哌拉西林相对水解率（%）（%）李耘,等.中国临床药理学杂志.中国临床药理学杂志1998;14

（2）:

113-120PK/PDPK/PD参数参数选择不同阿莫西林选择不同阿莫西林/克拉维酸配比克拉维酸配比JAC200453,Suppl.S1,i3i20两药组合两药组合PKPK特征基本吻合特征基本吻合TT1/21/2相近和分布特点基本相似相近和分布特点基本相似两药无相互作用两药无相互作用基本组成原则（基本组成原则（44）头孢哌酮钠头孢哌酮钠/舒巴坦钠舒巴坦钠PKPK特性特性M.Akova；ClinicalMicrobiologyandInfection,2008；14,Supplement1-内酰胺酶抑制剂合剂内酰胺酶抑制剂合剂PKPK参数参数药物剂量（g）血峰浓度（g/ml）清除半衰期（h）蛋白结合率（%）尿排出率（%）氨苄西林氨苄西林/舒舒巴坦巴坦2/1109-150/48-880.75/121/2375-85/75-85（8h）哌拉西林哌拉西林/他他唑巴坦唑巴坦4/0.5298/340.7-1.2/0.7-1.230/3069/80替卡西林替卡西林/克克拉维酸拉维酸3/0.1330/81.1/1.145/2560-70/35-45阿莫西林阿莫西林/克克拉维酸拉维酸2/142.6/-1.3/118/2560/50（8h）头孢哌酮头孢哌酮/舒舒巴坦巴坦1/188-109/34-401.18/187/4025/841.LindaAMiller,etal.-Lactamase-inbihitorcombinationsinthe21stcentury:

currentagentsandnewdevelopments.CurrentOpinioninPharmacology.2001;1:

451-458.PK/PDPK/PD特性：

时间依赖性特性：

时间依赖性PK/PDPK/PD参数参数:

%T:

%TMICMICPKPKPDPD制定抗菌给药方案制定抗菌给药方案两者在体内的有效浓度能共同维持足够的作用时间，以发两者在体内的有效浓度能共同维持足够的作用时间，以发挥更好的协同杀菌效果挥更好的协同杀菌效果对于对于MDRMDR、XDRXDR细菌细菌%T%TMICMIC值值不同不同MICMIC值值基本组成原则（基本组成原则（55）（1:

1）2gq6h（最大剂量）（最大剂量）MIC%TMIC*64173246167481024131215911870.5216（2:

1）3gq6h（最大剂量）（最大剂量）MIC%TMIC*64433270169681234150217612030.5230*基于舒普深药代动力学参数计算。

2.舒普深1.5g说明书；3.REITBERGDP,MARBLEDA,SCHULTZRW,etal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,1988,p.503-509；5.REITBERGDP,WHALLTJ,CHUNGM,etal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Jan.1988,p.42-46（2:

1）3gq12hMIC%TMIC*64223235164886247528811020.5115（1:

1）2gq12hMIC%TMIC*649322316378514652801940.5108头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦不同配比舒巴坦不同配比%TMIC%TMIC比较比较（头孢哌酮）（头孢哌酮）头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦（2:

1）3（2:

1）3种给药方案对非发酵菌种给药方案对非发酵菌不同不同MICMIC值时值时%TMIC%TMIC（头孢哌酮）（头孢哌酮）给药方案给药方案MIC（mg/L）481632643gq8h（1.5h）1001001006593gq8h（2h）10010010057153gq6h（2h）10010010071223gq12h（2h）1009666354两药联合后有效性和安全性两药联合后有效性和安全性两药联合应用后不良反应无明显增加两药联合应用后不良反应无明显增加基本组成原则（基本组成原则（