AIIA在糖尿病肾病的治疗.ppt

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AIIA在糖尿病肾病的治疗在糖尿病肾病的治疗北大医院内分泌科北大医院内分泌科贾培红贾培红副教授副教授亚洲糖尿病和糖尿病肾病发病率剧增糖尿病患者心血管/肾脏并发症的重要性RENAAL研究亚洲人群的解析关注降压治疗和控制蛋白尿AIIA在糖尿病肾病的治疗地位：

WhoWhen,How在过去在过去1010年中，年中，糖尿病发病率分别增加了糖尿病发病率分别增加了88%88%,37%37%,12%12%Diabetologia.2003Sep;46（9）:

1190-8糖尿病糖尿病和高血压和高血压:

导致导致导致导致ESRDESRD主要主要主要主要原因原因原因原因进入透析的患者的初步诊断分类Diabetes50.1%Hypertension27%Glomerulonephritis13%Other10%UnitedStatesRenalDataSystem.Annualdatareport.2000.No.ofpatientsProjection95%CI198419861988199019921994199619982000200220042006200820100100200300400500600700R2=99.8%243,524281,355520,240No.ofdialysispatients心血管病危险因素和肾脏病心血管病危险因素和肾脏病糖尿病肾功能不全CytokinesInflammationMalnutrition氧化应激贫血症骨代谢异常VascularcalcificationLVH动脉粥样硬化心血管病和心血管死亡SepsisPecoits-Filho,RetalNephroDialysisTransplantation2004荟萃分析：

荟萃分析：

SBP降低减缓降低减缓GFR下降下降（糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病/非糖尿病患者）非糖尿病患者）非糖尿病患者）非糖尿病患者）130134138142146150154170180r=0.69;P0.05SBP（mmHg）GFR（mL/min/y）未治疗高血压未治疗高血压0-2-4-6-8-10-12-14ParvingHHetal.BrMedJ.1989.VibertiGCetal.JAMA.1993.KlahrSetal.NEngJMed.1994.HebertLetal.KidneyInt.1994.LebovitzHetal.KidneyInt.1994.MoschioGetal.NEnglJMed.1996.BakrisGLetal.KidneyInt.1996.BakrisGL.Hypertension.1997.GISENGroup.Lancet.1997.Bakrisetal.AmJKidneyDis.2000;36:

646.UKPDS=UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy;MDRD=ModificationofDietinRenalDisease;UKPDS=UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy;MDRD=ModificationofDietinRenalDisease;HOT=HypertensionOptimalTreatment;AASK=AfricanAmericanStudyofKidneyDisease;RENAAL=ReductionofEndpointsinHOT=HypertensionOptimalTreatment;AASK=AfricanAmericanStudyofKidneyDisease;RENAAL=ReductionofEndpointsinNIDDMwiththeNIDDMwiththeAngiotensinAngiotensinIIAntagonistIIAntagonistLosartanLosartan;IDNT=;IDNT=IrbesartanIrbesartanDiabeticNephropathyTrial;MAP=meanarterialpressure.DiabeticNephropathyTrial;MAP=meanarterialpressure.BakrisBakrisetal.etal.AmJKidneyDisAmJKidneyDis.2000;36:

646-661;Brenneretal.2000;36:

646-661;Brenneretal.NNEnglEnglJMedJMed.2001;345:

861-869;Lewisetal.2001;345:

861-869;Lewisetal.NNEnglEnglJMedJMed.2001;345:

851-860.2001;345:

851-860.高危高血压患者高危高血压患者:

使用降压药物的数量使用降压药物的数量降压药物的数量降压药物的数量UKPDS（85mmHg,diastolic）4321MDRD（92mmHg,MAP）HOT（80mmHg,diastolic）AASK（92mmHg,MAP）RENAAL（140/90mmHg）IDNT（135/85mmHg）AdaptedfromBreyerJAetal.AmJKidDis1992;20（6）:

535.时间时间（年年）052030糖尿病开始糖尿病开始糖尿病开始糖尿病开始蛋白尿开始蛋白尿开始蛋白尿开始蛋白尿开始VV期：

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终末期肾病终末期肾病终末期肾病终末期肾病结构改变结构改变结构改变结构改变（肾小球基底膜增厚，系膜扩展肾小球基底膜增厚，系膜扩展）高血压高血压全面干预糖尿病肾病的自然进程全面干预糖尿病肾病的自然进程IVIV期：

明显肾病期：

明显肾病期：

明显肾病期：

明显肾病（Scr升高升高,GFR降低降低）IIIIII期：

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初期肾病初期肾病初期肾病初期肾病（高滤过高滤过,微量白蛋白尿微量白蛋白尿,血压升高血压升高）IIII期：

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临床前的肾病临床前的肾病临床前的肾病临床前的肾病微量蛋白尿发生率微量蛋白尿发生率（MAP）研究亚洲人群研究亚洲人群6,600T2DMpatientsfrom11Asiancountries6,600T2DMpatientsfrom11Asiancountries大量蛋白尿大量蛋白尿18.8%微量蛋白尿微量蛋白尿39.8%WeiretalDiabetologia2004蛋白尿形成的多种机制肾小球跨膜毛细血管压力过高肾小球跨膜毛细血管压力过高肾小球毛细血管屏障机制肾小球毛细血管屏障机制肾小球毛细血管壁阴电荷减少肾小球毛细血管壁阴电荷减少肾小球毛细血管足突细胞减小肾小球毛细血管足突细胞减小肾小球毛细血管肾小球毛细血管VPF受体过度激化受体过度激化蛋白尿对肾单位的损伤作用蛋白尿小管梗阻C3激活C5b-9小管内Fe+氨生成增多AII活性增强核因子kB激活肾单位损害细胞因子生长因子肾脏病变肾小球损伤系膜细胞增殖、凋亡细胞外基质GFR蛋白尿蛋白尿醛固酮分泌醛固酮分泌肾小球纤维化肾小球纤维化血管紧张素血管紧张素II在脏器损害的关键作用在脏器损害的关键作用AdaptedfromWillenheimerRetalEurHeartJ1999;20（14）:

9971008,DahlfBJHumHypertens1995;9（suppl5）:

S37S44,DaughertyAetalJClinInvest2000;105（11）:

16051612,FyhrquistFetalJHumHypertens1995;9（suppl5）:

S19S24,BoozGW,BakerKMHeartFailRev1998;3:

125130,BeersMH,BerkowR,eds.TheMerckManualofDiagnosisandTherapy.17thed.WhitehouseStation,NJ:

MerckResearchLaboratories1999:

16821704,AndersonSExpNephrol1996;4（suppl1）:

3440,FogoABAmJKidneyDis2000;35

（2）:

179188AIIAT1receptor动脉粥样硬化动脉粥样硬化*血管收缩血管收缩血管增生血管增生内皮功能障碍内皮功能障碍左室肥厚左室肥厚纤维化纤维化心血管重构心血管重构脑卒中脑卒中死亡死亡*preclinicaldataLV=leftventricular;MI=myocardialinfarction;GFR=glomerularfiltrationrate高血压高血压心力衰竭心力衰竭心肌梗死心肌梗死肾脏衰竭肾脏衰竭RAS非压力依赖性作用非压力依赖性作用1、细胞增生、肥大2、ECM聚积，促进粘附因子生成3、抗凝血、纤溶4、ROS生成5、促进动脉粥样硬化作用6、胰导素耐受、脂质代谢异常7、直接免疫促进作用8、钙调素作用9、促进ET系统作用10、促进交感N兴奋作用11、其他一项研究者发起的、多中心、双盲、随机、安慰剂对照的研究，评价氯沙坦对2型糖尿病肾病病人的肾脏保护作用1513名病人、250个中心、29个国家指导委员会主席B.M.Brenner,M.D.数据和安全性监督委员会主席C.E.Mogensen,M.D.临床终点判定委员会主席S.Haffner,M.D.协调中心:

默克研究所研究主任S.Shahinfar,M.D.RENAALAIIA氯沙坦在氯沙坦在2型糖尿病患者型糖尿病患者中的终点研究中的终点研究BrennerBMetalJRenin-Angio-AldoSystem2000;1（4）:

328-335.RENAAL-主要假设对于伴有肾病的2型糖尿病病人，长期应用氯沙坦与安慰剂相比（单用或合并常规治疗*）能延长进展至发生首次事件的时间并减少血清肌酐加倍、终末期肾病（ESRD）或死亡的机率。

*排除ACEI或其他AIIA.BrennerBMetalNewEnglJMed2001;345（12）:

861-869.RENAAL-研究设计4周氯沙坦100mgqd（+常规治疗*）维持常规的降压治疗（不包括ACEi,AIIA）氯沙坦100mgqd（+常规治疗*）安慰剂（+常规治疗*）目标血压:

140/300mg/g,25mg/mmol）血肌酐（1.3-3.0mg/dL,115-265mol/L）*排除标准排除标准1型糖尿病已知的非糖尿病肾病或肾动脉狭窄最近有心肌梗塞,冠状动脉成型术,脑血管意外,短暂性脑缺血心衰史HbA1c12%*60kg的男性患者低限1.5mg/dL（133mol/L）BrennerBMetalNewEnglJMed2001;345（12）:

861-869.欧洲欧洲19%拉丁美洲拉丁美洲18%北美洲北美洲46%亚洲亚洲17%HongKong92Japan96Malaysia21Singapore11RENAAL研究的入选患者分布研究的入选患者分布n=1513BrennerBetal.NEnglJMed2001;345:

861-869.RENAAL研究研究:

亚洲人群的亚组分析亚洲人群的亚组分析方法:

参见RENAAL研究的252名亚组患者.在传统治疗的基础上，比较氯沙坦治疗和安慰剂治疗对肾脏和心血管预后的影响