15第十五章β内酰胺类抗生素2已.ppt

15第十五章β内酰胺类抗生素2已.ppt

《15第十五章β内酰胺类抗生素2已.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《15第十五章β内酰胺类抗生素2已.ppt（84页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

第一节第一节概述概述第二节第二节青霉素青霉素第三节第三节头孢菌素头孢菌素第四节第四节其他重要的其他重要的内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素第十五章第十五章内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素u抗生素抗生素是青霉素、链霉素、红霉素等一类化学是青霉素、链霉素、红霉素等一类化学物质的总称。

是生物在生命活动过程中产生物质的总称。

是生物在生命活动过程中产生的，在低微浓度下有选择性地抑制或杀灭其的，在低微浓度下有选择性地抑制或杀灭其他种生物机能的有机物质。

他种生物机能的有机物质。

u具有具有抗菌、抗肿瘤、杀虫除草、抑制生物体中抗菌、抗肿瘤、杀虫除草、抑制生物体中某些酶类的作用，有些还具有某些药理活性，某些酶类的作用，有些还具有某些药理活性，如强力霉素如强力霉素镇咳；新霉素镇咳；新霉素降胆固醇降胆固醇抗生素概述抗生素概述抗生素的生产方法抗生素的生产方法u生产生产主要采用微生物发酵法主要采用微生物发酵法，属于次，属于次级代谢产物，级代谢产物，少数如氯霉素、磷霉素少数如氯霉素、磷霉素亦可用化学合成法生产。

亦可用化学合成法生产。

抗生素概述抗生素概述半合成抗生素半合成抗生素u将生物合成法制得的抗生素用化学或生化方将生物合成法制得的抗生素用化学或生化方法引入特定的功能基团进行分子结构改造而法引入特定的功能基团进行分子结构改造而制成各种衍生物制成各种衍生物n增强抗菌力增强抗菌力n扩大抗菌谱扩大抗菌谱n对耐药菌有效对耐药菌有效n便于口服便于口服n减低毒副作用减低毒副作用n改善药理性质、提高生物有效性改善药理性质、提高生物有效性抗生素概述抗生素概述抗生素的生物来源抗生素的生物来源u放线菌：

链霉菌、诺卡氏菌属、小单孢放线菌：

链霉菌、诺卡氏菌属、小单孢菌属菌属u真菌：

青霉菌属、头孢菌属、担子菌真菌：

青霉菌属、头孢菌属、担子菌u细菌：

多粘杆菌、枯草杆菌、芽孢杆菌细菌：

多粘杆菌、枯草杆菌、芽孢杆菌u植物或动物：

蒜植物或动物：

蒜蒜素；动物脏器蒜素；动物脏器鱼鱼素素抗生素概述抗生素概述抗生素化学结构的分类抗生素化学结构的分类u-内酰胺类：

青霉素类、头孢菌素类，包含一个内酰胺类：

青霉素类、头孢菌素类，包含一个四元内酰胺环四元内酰胺环u氨基糖苷类：

链霉素、庆大霉素，既含有氨基糖氨基糖苷类：

链霉素、庆大霉素，既含有氨基糖苷，也含有氨基环醇苷，也含有氨基环醇u大环内酯类：

红霉素、麦迪加霉素，含有一个大大环内酯类：

红霉素、麦迪加霉素，含有一个大环内酯作配糖体，以苷键和环内酯作配糖体，以苷键和1-3个分子的糖相连个分子的糖相连u四环类：

四环素、土霉素，以四并苯为母核四环类：

四环素、土霉素，以四并苯为母核u多肽类：

多粘菌素、杆菌肽，含有多种氨基酸，多肽类：

多粘菌素、杆菌肽，含有多种氨基酸，经肽键缩合成线状、环状或带侧链的环状多肽经肽键缩合成线状、环状或带侧链的环状多肽抗生素概述抗生素概述抗生素的作用的分类抗生素的作用的分类u广谱抗生素：

氨苄青霉素广谱抗生素：

氨苄青霉素u抗革兰氏阳性菌抗生素：

青霉素抗革兰氏阳性菌抗生素：

青霉素u抗革兰氏阴性菌抗生素：

链霉素抗革兰氏阴性菌抗生素：

链霉素u抗真菌抗生素：

制霉菌素抗真菌抗生素：

制霉菌素u抗病毒抗生素：

四环类抗生素抗病毒抗生素：

四环类抗生素u抗癌抗生素：

阿霉素抗癌抗生素：

阿霉素抗生素概述抗生素概述抗生素的作用机制抗生素的作用机制u抑制细胞壁合成：

青霉素、头孢菌素抑制细胞壁合成：

青霉素、头孢菌素u影响细胞膜功能：

多烯类抗生素影响细胞膜功能：

多烯类抗生素u抑制病原菌蛋白质合成：

四环素抑制病原菌蛋白质合成：

四环素u抑制核酸合成：

丝裂霉素抑制核酸合成：

丝裂霉素C抗生素概述抗生素概述我国抗生素工业的发展我国抗生素工业的发展u我我国国1953年年设设计计制制造造了了4个个5吨吨发发酵酵罐罐，建建立立上上海海第第三三制药厂，开始生产青霉素制药厂，开始生产青霉素u1957年建立华北制药厂年建立华北制药厂u经经40多多年年来来发发展展，国国外外有有的的基基本本抗抗生生素素品品种种我我国国都都有有生产，并已研制出国外没有的抗生素生产，并已研制出国外没有的抗生素创新霉素等创新霉素等u截截止止1996年年上上半半年年，总总计计127个个品品种种生生产产，总总产产量量近近几几年年3万吨，约占世界抗生素产量的万吨，约占世界抗生素产量的1/4。

u农农用用抗抗生生素素研研究究生生产产也也获获得得了了可可喜喜的的成成绩绩，灭灭瘟瘟素素、春日霉素和有效霉素等。

春日霉素和有效霉素等。

抗生素概述抗生素概述u我国抗生素产品种类齐全。

我国抗生素产品种类齐全。

在抗生素在抗生素/抗菌素抗菌素领域，我国具有一定的优势的是青霉素、四领域，我国具有一定的优势的是青霉素、四环素、氯霉素、土霉素、链霉素、螺旋霉素环素、氯霉素、土霉素、链霉素、螺旋霉素以及磺胺类产品，其中以及磺胺类产品，其中青霉素规模最大青霉素规模最大，我，我国青霉素年产量超过国青霉素年产量超过2.2万吨，约占全球市场万吨，约占全球市场的的70%，2002年出口额达年出口额达1.59亿美元，亿美元，我国青我国青霉素生产基本上集中于华药、哈药、石药和霉素生产基本上集中于华药、哈药、石药和鲁抗四家，四家产量占国内青霉素总产量的鲁抗四家，四家产量占国内青霉素总产量的75%。

抗生素概述抗生素概述一、概况一、概况第一节第一节概述概述1929:

Fleming在葡萄球菌培养皿中，污染的霉菌周围出现透明的抑菌圈。

在葡萄球菌培养皿中，污染的霉菌周围出现透明的抑菌圈。

n杀菌物质，断言太不稳定，无法分离并用作药杀菌物质，断言太不稳定，无法分离并用作药物。

物。

n1939：

牛津病理家：

牛津病理家HowardFlorey化学家化学家ErnstChain,NormanHeatley。

发酵瓶培养霉菌，培。

发酵瓶培养霉菌，培养里提取，测活性，青霉素结晶。

养里提取，测活性，青霉素结晶。

n1940:

8只鼠注射链球菌，提取物对只鼠注射链球菌，提取物对4只治疗。

未只治疗。

未经治疗鼠在经治疗鼠在24小时内死亡，治疗鼠存活数天至小时内死亡，治疗鼠存活数天至数周。

数周。

n1941年年2月开始治疗第一批人类病人。

月开始治疗第一批人类病人。

n1943：

威斯康辛大学小组，取得突破：

威斯康辛大学小组，取得突破n生产菌表面培养：

几十个单位。

生产菌表面培养：

几十个单位。

n深层培养产黄青霉：

深层培养产黄青霉：

100U/ml。

nX、UV诱变育种：

诱变育种：

10001500U/ml。

n不产色素变种：

不产色素变种：

6600070000U/mln目前：

目前：

85000U/ml。

一、概况一、概况内酰胺类抗生素：

内酰胺类抗生素：

含有含有-内酰胺环内酰胺环的抗的抗生素生素青霉素类，头孢菌素类、青霉素类，头孢菌素类、硫霉素类、头霉素类、硫霉素类、头霉素类、单环单环内酰胺类内酰胺类n目前品种最多、使用最广泛的抗生素目前品种最多、使用最广泛的抗生素第一节第一节概述概述分子结构及衍生物分子结构及衍生物如如6-氨基青霉烷酸（氨基青霉烷酸（6-APA）：

侧链基团不）：

侧链基团不同，形成不同的青霉素同，形成不同的青霉素G：

苄基青霉素，：

苄基青霉素，C6H5CH2-CO-，为主，为主双氢霉素双氢霉素F：

戊青霉素：

戊青霉素X：

对羟苄基青霉素：

对羟苄基青霉素F：

2-戊烯基青霉素戊烯基青霉素K：

庚青霉素：

庚青霉素V：

苯氧甲基青霉素：

苯氧甲基青霉素产品：

钠、钾、普鲁卡因、二苄基乙二胺产品：

钠、钾、普鲁卡因、二苄基乙二胺-Lactams青霉素类青霉素类头孢菌素类头孢菌素类头霉素类头霉素类碳青霉烯类碳青霉烯类单环单环-内酰胺类内酰胺类氧头孢烯类氧头孢烯类结构中都含结构中都含-内酰胺环内酰胺环，为抗，为抗菌活性之关键。

菌活性之关键。

通过改造通过改造6-APA或或7-ACA获得大量各具获得大量各具特点的抗生素。

特点的抗生素。

第一节第一节概述概述一、概况一、概况Lactamring6-AminoPenicillanicAcidLactamasePenicillinase7-氨基头孢烷酸氨基头孢烷酸7-AminoCephalosporanicAcid一、概况一、概况青霉素sosc青霉素青霉素及半合成青霉素类半合成青霉素类青霉素类青霉素类2-烯烯O代代S青霉烯类青霉烯类氧青霉烷类氧青霉烷类C代代S碳青霉烯类碳青霉烯类二、作用机制二、作用机制1.1.与细菌胞膜上青霉素结合蛋白与细菌胞膜上青霉素结合蛋白（PBPs）结合，阻碍细胞壁肽聚糖合成，使胞结合，阻碍细胞壁肽聚糖合成，使胞壁缺损，菌体膨胀裂解。

壁缺损，菌体膨胀裂解。

2.2.激活细菌自溶酶。

激活细菌自溶酶。

第一节第一节概述概述三、临床应用的主要三、临床应用的主要内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素青霉素类：

青霉素类：

天然青霉素天然青霉素（青霉素（青霉素G、青霉素青霉素）侧链改造侧链改造（氨苄青霉素、羟氨苄青霉素等）（氨苄青霉素、羟氨苄青霉素等）头孢菌素类：

头孢菌素类：

天然天然头孢菌素头孢菌素（头孢菌素（头孢菌素C、头霉素、头霉素C）半合成衍生物半合成衍生物（头孢克罗、头孢西丁等）（头孢克罗、头孢西丁等）碳青霉烯类：

碳青霉烯类：

天然（天然（噻纳霉素等）噻纳霉素等）衍生物衍生物（亚胺（亚胺青霉烯等）青霉烯等）单环单环-内酰胺类：

内酰胺类：

天然天然（单菌胺类）（单菌胺类）衍生物衍生物（氨（氨曲南等）曲南等）第一节第一节概述概述一、天然青霉素一、天然青霉素（主要有主要有五种：

五种：

G、V、X、N、K，临床常用临床常用G和和V）青霉素青霉素G：

不不耐酸，不耐酶耐酸，不耐酶青霉素青霉素：

耐酸，不耐酶，抗菌同耐酸，不耐酶，抗菌同G，活性较弱，活性较弱u工业上，用固定化青霉素酰化酶水解工业上，用固定化青霉素酰化酶水解G或或V来制备来制备6-氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸6-APA，再用化，再用化学或酶法添加侧链，获得半合成学或酶法添加侧链，获得半合成青霉素。

青霉素。

第二节第二节青霉素青霉素二、菌种改良与保存二、菌种改良与保存

（一）菌种改良：

（一）菌种改良：

点青霉（固）点青霉（固）产黄青霉（沉产黄青霉（沉没）没）70年代前诱变和随机筛选年代前诱变和随机筛选据合成途径据合成途径理性化筛选理性化筛选原生质体诱变选育原生质体诱变选育基因工程技基因工程技术育种。

现世界工业发酵水平达术育种。

现世界工业发酵水平达85000u/mL

（二）菌株保存

（二）菌株保存真空冷冻干燥：

分生孢子真空冷冻干燥：

分生孢子甘油等悬浮甘油等悬浮-70或液氮：

分生孢子或菌丝或液氮：

分生孢子或菌丝第二节第二节青霉素青霉素青霉素生产菌株原生质体诱变选育与生产应用青霉素生产菌株原生质体诱变选育与生产应用u1992年，石家庄制药集团河北中润制药有限公司（原河北年，石家庄制药集团河北中润制药有限公司（原河北制药厂）生产菌株发酵效价和发酵指数低的问题。

对青霉制药厂）生产菌株发酵效价和发酵指数低的问题。

对青霉素生产菌素生产菌产黄青霉进行了原生质体连续诱变，选育出产黄青霉进行了原生质体连续诱变，选育出了高产菌株。

了高产菌株。

u按照计划，生产菌株按照计划，生产菌株JS94-18为初发株为初发株原生质体诱变筛选原生质体诱变筛选JS94-18-58。

1994年应用于生产，年应用于生产，50吨发酵罐发酵吨发酵罐发酵203小时小时平均发酵单位平均发酵单位49310u/ml，最高为，最高为53000u/ml，平均，平均发酵指发酵指数数为为2.75Bu/hm3。

发酵单位和发酵指数分别比原生产菌株。

发酵单位和发酵指数分别比原生产菌株提高了提高了10.40%、11.79%。

第二节第二节青霉素青霉素u第二次以第二次以JS94-18-58为初发菌株为初发菌株原生质体诱变等原生质体诱变等H94-9-61菌株。

菌落和菌丝形态发生了明显变化，新菌株。

菌落和菌丝形态发生了明显变化，新菌株菌落凸起、呈偏口状、菌褶增加，菌丝短粗、菌隔菌株菌落凸起、呈偏口状、菌褶增加，菌丝短粗、菌隔增多。

增多。

1996年应用于生产，年应用于生产，203小时平均发酵单位为小时平均发酵单位为52515u/ml，比，比JS94-18-58菌株提高