13心血管药物2.ppt

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第十三章第十三章心血管药物心血管药物CardiovasculardrugsCardiovasculardrugs1心血管药物心血管药物Cardiovasculardrugs第一节第一节抗高血压药抗高血压药Antihypertensivedrugs第二节第二节强心药强心药Cardiotonicagents第三节第三节抗心率失常药抗心率失常药Antiarrhythmicdrugs第四节第四节抗心绞痛药抗心绞痛药Antianginaldrugs第五节第五节血脂调节药血脂调节药PlasmaLipidsRegulators2第二节第二节强心药强心药Cardiotonicagents3强心药强心药Cardiotonicagents正性肌力药正性肌力药Inotropicagents能选择性增强心肌收缩力能选择性增强心肌收缩力临床上临床上主要用于治疗充血性心力衰竭主要用于治疗充血性心力衰竭（CongestiveheartfailureCongestiveheartfailure，CHFCHF）的药物）的药物正性肌力药4强心药强心药Cardiotonicagents正性肌力药正性肌力药Inotropicagents强心药强心药强心苷类强心苷类Cardiacglycosides非苷类强心药-钙敏化药磷酸二酯酶抑制剂多巴胺类非特异性受体激动剂5典型代表典型代表:

地高辛地高辛Digoxin狄戈辛，异羟基洋地黄毒甙强心甙类药物的典型代表强心甙类药物的典型代表从毛花洋地黄的叶中提取得到用于充血性心力衰竭及心房纤用于充血性心力衰竭及心房纤颤、房扑。

颤、房扑。

6典型代表典型代表:

地高辛地高辛Digoxin强强心心甾甾烯烯五元不饱和内酯环五元不饱和内酯环顺式稠合顺式稠合反式稠合反式稠合BB-D-D-洋地黄毒糖洋地黄毒糖AADDCC7关于关于D，L构型构型早期，在研究糖化学时，人为地把右旋早期，在研究糖化学时，人为地把右旋甘油醛上的羟基排列在右边，并称为甘油醛上的羟基排列在右边，并称为D-构型；构型；左旋的甘油醛上的羟基排列在左边，称为左旋的甘油醛上的羟基排列在左边，称为L-构型。

这种人为的规定称为相对构型。

构型。

这种人为的规定称为相对构型。

强心药强心药D-甘油醛甘油醛L-甘油醛甘油醛8DL：

末端手性碳上的：

末端手性碳上的-OH在右为在右为D，在左为，在左为L。

123456强心药强心药-D-洋地黄毒糖洋地黄毒糖9强心苷类作用机制强心苷类作用机制通过抑制心肌细胞膜上通过抑制心肌细胞膜上NaNa+/K/K+-ATP-ATP酶活性酶活性膜内膜内Ca+Ca+增加，产生正性肌力作用增加，产生正性肌力作用用于各种充血性心力衰竭用于各种充血性心力衰竭10强心苷类作用机制强心苷类作用机制不良反应不良反应安全范围小安全范围小有效剂量与中毒剂量接近加强临床血药浓度监测外加强临床血药浓度监测外强心苷类中毒引发心律紊乱，强心苷类中毒引发心律紊乱，可用钾盐防止或缓解。

可用钾盐防止或缓解。

临床仍以天然强心甙类为主临床仍以天然强心甙类为主11非苷类强心药非苷类强心药磷酸二酯酶抑磷酸二酯酶抑制剂制剂钙敏化药钙敏化药多巴胺非特异性多巴胺非特异性受体激动剂受体激动剂12第第三三节节抗心率失常药抗心率失常药Antiarrhythmicdrugs13抗心率失常药抗心率失常药（antiarrhythmicdrugs）心脏电生理活动的正常节律受到很多因心脏电生理活动的正常节律受到很多因素的影响。

起搏细胞功能失调或房室节传导素的影响。

起搏细胞功能失调或房室节传导阻滞都可以引起心律失常。

一些疾病如动脉阻滞都可以引起心律失常。

一些疾病如动脉粥样硬化、甲状腺机能亢进以及肺病都可能粥样硬化、甲状腺机能亢进以及肺病都可能是诱发因素。

心律失常可由冲动形成障碍和是诱发因素。

心律失常可由冲动形成障碍和冲动传导障碍或二者兼有所引起。

冲动传导障碍或二者兼有所引起。

14零电位零电位阈阈电位电位静息静息电位电位动作电位动作电位细胞膜细胞膜抗心率失常药的作用机理抗心率失常药的作用机理0相：

除极，相：

除极，Na+快快速内流所致，膜电速内流所致，膜电位升至位升至0左右。

左右。

1相：

快速复极初期相：

快速复极初期，由，由K+短暂外流所短暂外流所至。

至。

2相：

平台期，缓慢复极，由相：

平台期，缓慢复极，由Ca2+及少量及少量Na+经慢通道内流和经慢通道内流和K+外流所致。

外流所致。

3相：

快速复极末期，由相：

快速复极末期，由K+外流所致。

外流所致。

4相：

静息期相：

静息期15抗心率失常药分类抗心率失常药分类II类：

钠通道阻滞剂类：

钠通道阻滞剂IA奎尼丁奎尼丁IIBB利多卡因利多卡因IICC盐酸普罗帕酮盐酸普罗帕酮IIII类：

类：

-受体拮抗剂受体拮抗剂（普萘洛尔、阿替洛尔普萘洛尔、阿替洛尔）IIIIII类：

延长动作电位时程药物类：

延长动作电位时程药物钾通道阻断剂钾通道阻断剂盐酸胺碘酮盐酸胺碘酮IVIV类：

钙拮抗剂类：

钙拮抗剂（维拉帕米、地尔硫卓维拉帕米、地尔硫卓）16盐酸胺碘酮盐酸胺碘酮发现发现天然产物天然产物凯林（凯林（KhellinKhellin，呋喃并色酮），呋喃并色酮）具解痉和扩冠作用具解痉和扩冠作用结构改造得到胺碘酮结构改造得到胺碘酮17结构与命名结构与命名（2-2-丁基丁基-3-3-苯并呋喃基）苯并呋喃基）4-2-4-2-（二乙氨基）（二乙氨基）乙氧基乙氧基-3-3，5-5-二碘苯基二碘苯基甲酮甲酮盐酸盐盐酸盐盐酸胺碘酮盐酸胺碘酮18理化性质理化性质溶解性溶解性与与一一般般盐盐不不同同，易易溶溶于于氯氯仿仿、乙乙醇醇等等有有机机溶溶剂剂，而而在在水水中几乎不溶。

中几乎不溶。

稳定性稳定性其固体避光保存，其固体避光保存，33年不会分解年不会分解其水溶液可发生不同程度的降解其水溶液可发生不同程度的降解在有机溶剂中稳定性比在水溶液中好在有机溶剂中稳定性比在水溶液中好碘分解碘分解加硫酸微热、分解、氧化产生紫色的碘蒸气加硫酸微热、分解、氧化产生紫色的碘蒸气19临床用途及主要副作用临床用途及主要副作用广谱抗心律失常药，用于其它药物无效的严重心律失常。

广谱抗心律失常药，用于其它药物无效的严重心律失常。

久用可引起皮肤色素沉淀、甲状腺功能紊乱等副作用久用可引起皮肤色素沉淀、甲状腺功能紊乱等副作用。

21合成合成黄鸣龙还原反应黄鸣龙还原反应有有机机还还原原反反应应，羰羰基基化化合合物物（醛醛或或酮酮）在在高高沸沸点点溶溶剂剂中中与与肼和氢氧化钾一起加热反应，羰基还原为亚甲基肼和氢氧化钾一起加热反应，羰基还原为亚甲基腙22第四节第四节抗心绞痛药抗心绞痛药Antianginaldrugs23抗心绞痛药抗心绞痛药Antianginaldrugs心绞痛的发病原因心绞痛的发病原因心肌急剧地暂时性地缺血或缺氧心肌急剧地暂时性地缺血或缺氧治疗心绞痛治疗心绞痛增加供氧或降低耗氧增加供氧或降低耗氧NONO供体药物供体药物NODonor钙钙拮抗剂拮抗剂Calciumantagonists-受体阻断剂受体阻断剂-Blockers24NO供体药物供体药物NODonor发展发展作用机制作用机制代表药代表药硝酸甘油硝酸甘油单硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯提供提供NO分子分子是最早应用于临床的抗心绞痛药物是最早应用于临床的抗心绞痛药物25过去，由于过去，由于NO污染大气，形成酸雨，一直被污染大气，形成酸雨，一直被认为是认为是“不受欢迎不受欢迎”的气体小分子。

的气体小分子。

1978年年，报道了，报道了NO在哺乳动物体的功能以后，这在哺乳动物体的功能以后，这种观点发生了根本的改变；种观点发生了根本的改变；1992年年，NO被美国的被美国的science杂志选为当年的明星杂志选为当年的明星分子；分子；1993-1998年年，有，有18000篇论文研究篇论文研究NO；1998年年，有三位美国药理学家因发现，有三位美国药理学家因发现NO是心血系是心血系统的信使分子而获得诺贝尔生理医学奖。

统的信使分子而获得诺贝尔生理医学奖。

NONO生物功能的发现生物功能的发现2627NO被重视的原因被重视的原因:

1、NO作用的作用的广泛性广泛性，在心血管、免疫、神经等系，在心血管、免疫、神经等系统具有重要的生理功能；统具有重要的生理功能；2、NO是体内发现的是体内发现的第一个气体信使分子第一个气体信使分子，对今后，对今后其他信使的发现有重大的启示作用；其他信使的发现有重大的启示作用；3、NO调控剂在新药研究方面具有潜在的价值，调控剂在新药研究方面具有潜在的价值，NO的研究不仅具有重大的理论意义，而且有广阔的应的研究不仅具有重大的理论意义，而且有广阔的应用前景。

用前景。

28NONO供体药作用机制供体药作用机制硝酸酯类硝酸酯类硝酸酯硝酸酯受体受体（SH）（血管内皮细胞和血管内皮细胞和血管平滑肌细胞）血管平滑肌细胞）S-亚硝基化合物亚硝基化合物血管平滑肌松弛血管平滑肌松弛硝酸酯受体硝酸酯受体SH耗竭可产生耐受性。

耗竭可产生耐受性。

给予硫醇保护剂可克服耐受性，给予硫醇保护剂可克服耐受性，如如HSCH2CH（OH）CH（OH）CH2SHNO30NO供体药的分类供体药的分类硝酸酯类硝酸酯类硝酸甘油、硝酸异山梨酯；硝酸甘油、硝酸异山梨酯；其他其他硝普钠、吗多明硝普钠、吗多明32用于治疗心绞痛已有百用于治疗心绞痛已有百多年历史多年历史早在早在18671867年，亚硝酸异年，亚硝酸异戊酯先引入临床戊酯先引入临床需吸入给药，副作用较需吸入给药，副作用较大，现以已少用大，现以已少用一一）硝酸酯及亚硝酸酯类硝酸酯及亚硝酸酯类Nitratesandnitrites33一一）硝酸酯及亚硝酸酯类硝酸酯及亚硝酸酯类Nitratesandnitrites34硝酸甘油硝酸甘油Nitroglycerin属有机硝酸酯类属有机硝酸酯类11，22，3-3-丙三醇三硝酸酯丙三醇三硝酸酯（1,2,3-Propanetrioltrinitrate）硝酸酯及亚硝酸酯类代表药物硝酸酯及亚硝酸酯类代表药物35理化性质理化性质带甜味的油状液体带甜味的油状液体bp.145bp.145有挥发性导致损失，也能吸收水成塑胶状有挥发性导致损失，也能吸收水成塑胶状在中性和弱酸性条件下相对稳定在中性和弱酸性条件下相对稳定加热或强烈碰撞会爆炸加热或强烈碰撞会爆炸碱性下迅速水解为醇、烯或醛碱性下迅速水解为醇、烯或醛36吸收与体内代谢吸收与体内代谢吸收快，起效快（舌下给药2min起效）在体内逐渐代谢生成，1，2甘油二硝酸酯，1，3甘油二硝酸酯，甘油单硝酸酯和甘油等38临床应用临床应用经典的血管扩张药，主要用于心绞痛吸收起效快副作用副作用可能引起偏头痛可能引起偏头痛耐受性耐受性39耐受性耐受性连续使硝酸酯类药物易产生耐受性。

这里由于连续使硝酸酯类药物易产生耐受性。

这里由于硝酸酯类药物在体内需被硝酸酯类药物在体内需被巯基巯基还原成还原成亚硝酸酯亚硝酸酯类类化合物，才能产生扩血管作用。

连续用药体内组化合物，才能产生扩血管作用。

连续用药体内组织中的巯醇含量会下降，而产生耐受性。

织中的巯醇含量会下降，而产生耐受性。

硝酸酯类药物硝酸酯类药物亚硝酸酯类化合物亚硝酸酯类化合物-SHH解决方法解决方法：

（1）直接使用亚硝基酯类化合物）直接使用亚硝基酯类化合物

（2）使用硫化物还原剂，如）使用硫化物还原剂，如1，4-二巯基二巯基-2，3-丁二醇。

丁二醇。

抗心绞痛药抗心绞痛药40硝酸酯及亚硝酸酯类代表药物硝酸酯及亚硝酸酯类代表药物单硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯Isosorbidemononitrate硝酸异山梨酯的活性代谢物，药动性质更优爆炸性，水解常温干燥稳定，遇酸、碱、热易水解体内部分分子水解产生异山梨醇体内部分分子水解产生异山梨醇用于冠心病的治疗和预防心绞痛发作用于冠心病的治疗和预防心绞痛发作41硝普钠SodiumNitroprusside为络合物，易水解释