07银杏叶提取物生产工艺规程Word格式.docx
《07银杏叶提取物生产工艺规程Word格式.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《07银杏叶提取物生产工艺规程Word格式.docx（18页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。
2.标准依据
2.1标准依据
《中国药典》2005年版一部281页。
2.2原材料质量标准
应符合《中国药典》2005年版一部220页“银杏叶”项下有关各项规定。
2.3生产批量处方
编号
原辅料名称
质量要求
单位
批量处方
理论产量
备注
1
银杏叶
《中国药典》2005年版一部220页
kg
300
≥15
3、生产工艺流程图（包括生产环境洁净区域划分）
三十万级
4、制备方法
取银杏叶，粉碎，用稀乙醇加热回流提取，合并提取液，回收乙醇并浓缩至适量，加于已处理好的大孔吸附树脂柱上，依次用水及不同浓度的乙醇洗脱，收集相应的洗脱液，回收乙醇，喷雾干燥，即得。
5、生产操作过程、工艺技术条件及操作要点
5.1中药材的前处理
5.1.1生产指令
由生产技术部下达批生产指令一式四份，质量管理部部长审核、签字，生产厂长批
准后执行。
批生产指令生产技术部留存一份，其余三份分发至质量管理部一份，作为质量监控与检验依据；
物料部一份，作为物料发放依据；
生产车间一份，作为生产和物料领取依据。
5.1.2称量配料
生产车间核算员按照批生产指令，填写领料单，交仓库保管员备料，并同领料员、车间质检员一起到仓库，按“称量配料岗位生产标准操作规程SC/SOP/QC/001-01”进行称量配料、领料，并及时填写生产记录，产品与下一生产工序净制进行交接。
要点：
重点核对物料名称、批号、数量、物料放行审核单、称量核对。
5.1.3前处理依据：
《中国药典》2005年版一部（炮制通则）及药材项下的规定、《药材炮制规范》（修订本）。
5.1.4中药材前处理的方法和要求
5.1.4.1净制
按“净制岗位生产标准操作规程SC/SOP/QC/002-01”进行操作。
在挑选工作台上手工净制生产，净制完毕及时填写生产记录，并检查中药材收率范围与规定的物料消耗定额核对，填写“物料周转单SC/R/TY/021-01”，产品与下一个生产工序切制进行交接。
（1）除杂、除尘；
（2）标志管理：
生产状态标志、清洁状态标志、设备状态标志、清场合格证等。
规定收率：
≥99%。
5.1.4.2银杏叶前处理要求：
净制；
5.1.4.3前处理药材规定的分步收率及总收率参考下表：
中药材名称
分步收率（%）
总收率%
备注
净制
洗润
切制
干燥
粉碎
99.0
5.2提取（成品制备方法）
5.2.1生产指令
提取批量：
银杏叶每批提取量为300kg。
由生产技术部按提取批量下达批生产指令一式四份，质量管理部部长审核、签字，生产厂长批准后执行。
5.2.2称量配料
生产车间核算员按照批生产指令，填写领料单，交仓库保管员备料，并同领料员、车间质检员一起到仓库，按“称量配料岗位生产标准操作规程SC/SOP/TQ/001-01”进行称量配料、领料，并及时填写生产记录，与下一生产工序提取进行交接。
（1）重点核对物料名称、批号、数量、物料放行审核单、称量核对。
5.2.3醇提
按“醇提岗位生产标准操作规程SC/SOP/TQ/003-01”进行操作。
取银杏叶，投入T-QA型提取罐中，密封，加50%的乙醇适量（高出药材20cm以上），浸润30分钟后，按“T-QA型提取罐使用与维保标准操作规程SB/SOP/SC/015-01”进行生产操作。
自沸腾起开始记录时间，依法进行操作，回流提取2次，每次2小时，分次滤过，合并提取液，滤液置贮液罐中，标明品名、规格、批号、重量（或体积）等，静置24小时，取上清夜，生产过程同步填写各种生产记录，产品与下一生产工序乙醇回收进行交接。
要点:
（1）投料核对。
（2）提取参数控制（温度、时间）。
（3）提取罐的投料量控制（药材和溶媒的总体积不宜超过提取罐体积的三分之二）。
（4）标志管理：
5.2.4乙醇回收、浓缩
按“乙醇回收岗位生产标准操作规程SC/SOP/TQ/006-01”进行操作。
取上述乙醇液，加入到T-QA型提取罐或QN1000-GF型球型浓缩罐中，密封，按“T-QA型提取罐使用与维保标准操作规程SB/SOP/SC/015-01”或“QN1000-GF型球型浓缩罐使用与维保标准操作
规程SB/SOP/SC/014-01”进行乙醇回收生产。
依法进行操作，边回收边添加乙醇液，直至全部添加完毕，至醇度达到15%时，停止回收乙醇，继续操作转浓缩阶段。
浓缩至密度1.20的浸膏即可。
浓缩结束后，将银杏叶浸膏放入洁净带盖的不锈钢容器内,密封，标明品名、规格、批号、重量等，生产过程同步填写各种生产记录，产品与精制岗位进行交接。
（1）乙醇回收参数控制（温度、真空度）。
（2）乙醇浓度，浸膏量。
（3）标志管理：
5.2.5精制
按“精制岗位生产标准操作规程SC/SOP/TQ/005-01”进行操作。
取银杏叶清膏加入已处理好的大孔吸附树脂柱上，依次用水及不同浓度的乙醇洗脱，收集相应的洗脱液，再按本规程5.2.4乙醇回收、浓缩进行操作，浓缩至密度1.20的浸膏即可。
浓缩结束后，将银杏叶浸膏放入洁净带盖的不锈钢容器内,密封，标明品名、规格、批号、重量等，生产过程同步填写各种生产记录，产品与下一生产工序喷雾干燥岗位进行交接。
（1）参数控制（醇度等）；
5.2.6喷雾干燥
按“喷雾干燥岗位生产标准操作规程SC/SOP/TQ/008-01”进行操作。
取银杏叶浸膏，置PG-26喷雾干燥器中，按“PG-26型喷雾干燥器使用与维保标准操作规程SB/SOP/SC/047-01”进行喷雾干燥生产，得银杏叶提取物，喷雾干燥结束，将银杏叶提取物装于洁净塑料袋内，密封，每袋外均应放有标签，写明品名、规格、批号、重量等，填写请验单，按质量标准进行检验。
生产过程同步填写各种生产记录，产品与仓库进行交接。
（1）参数控制（温度、喷速等）；
≥5.0%。
6.1工艺卫生包括：
生产车间卫生、生产区环境卫生、人员卫生与健康、工作服卫生，
物料卫生以及设备卫生。
6.2生产车间卫生要求：
严格执行“一般生产区环境卫生管理规程WS/SMP/002-01”、“一般生产区工艺卫生管理规程WS/SMP/003-01”、“洁净区环境卫生管理规程WS/SMP/008-01”以及“洁净区工艺卫生管理规程WS/SMP/009-01”等卫生管理规程的有关卫生要求。
6.3生产区环境卫生要求：
严格执行“一般生产区环境卫生管理规程WS/SMP/002-01”
和“洁净区环境卫生管理规程WS/SMP/008-01”等卫生管理规程的有关卫生要求。
6.4人员卫生与健康要求：
严格执行“一般生产区个人卫生管理规程WS/SMP/004-01”、“洁净区个人卫生管理规程WS/SMP/010-01”、“员工卫生管理规程WS/SMP/025-01”以及“员工体检与健康档案管理规程JR/SMP/003-01”等卫生管理规程的有关卫生要求。
6.5工作服装卫生要求：
严格执行“更衣室、卫生间卫生管理规程WS/SMP/016-01”、“工作服管理规程WS/SMP/026-01”、“一般生产区工服清洗消毒与收发管理规程WS/SMP/027-01”、“洁净区工作服清洗消毒与收发管理规程WS/SMP/028-01”等卫生管理规程的有关卫生要求。
6.6物料卫生：
严格执行“物料进入生产区卫生管理规程WS/SOP/031-01”、“生产
废弃物处理管理规程WS/SMP/034-01”等卫生管理规程的有关卫生要求。
6.7设备卫生：
严格执行“一般生产区清洁标准操作规程WS/SOP/CS/005-01”、“洁净区清洁消毒管理规程WS/SOP/011-01”、“卫生状态标志管理规程WS/SMP/024-01”等
卫生管理规程的有关卫生要求，以及各生产设备清洁标准操作规程。
7、本产品工艺过程中所需的主要标准操作规程名称及要求
序号
标准操作规程名称
要求
生产指令流转标准操作规程
SC/SOP/TY/001-01
执行
领发料标准操作规程
SC/SOP/TY/002-01
3
中间站物料周转标准操作规程
SC/SOP/TY/003-01
4
车间结料退料标准操作规程
SC/SOP/TY/004-01
5
一般生产区清洁消毒标准操作规程
WS/SOP/CS/002-01
6
称量配料岗位生产标准操作规程
SC/SOP/QC/001-01
7
净制岗位生产标准操作规程
SC/SOP/QC/002-01
8
SC/SOP/TQ/001-01
9
醇提岗位生产标准操作规程取
SC/SOP/TQ/003-01
10
浓缩岗位生产标准操作规程
SC/SOP/TQ/004-01
11
精制岗位生产标准操作规程
SC/SOP/TQ/005-01
12
乙醇回收岗位生产标准操作规程
SC/SOP/TQ/006-01
13
喷雾干燥岗位生产标准操作规程
SC/SOP/TY/008-01
14
生产岗位清场标准操作规程
SC/SOP/TY/006-01
15
T-QA型提取罐使用与维保标准操作规程
SB/SOP/SC/015-01
8、原材料、中间产品和成品的质量标准、检验方法、技术参数及贮存注意事项
8.1原材料银杏叶质量标准、检验方法及贮存注意事项
8.1.1来源产地：
本品为银杏科植物银杏GinkgobilobaL.的干燥叶。
主要产地：
全国各地。
8.1.2质量标准与检验方法：
应符合《中国药典》2005年版一部220页银杏叶下的有关各项质量标准和检验要求。
详见“银杏叶质量标准ZL/TS/YF/047-02”。
8.1.3贮存注意事项：
置干燥处。
8.2辅料乙醇（yichun/Alcohol，C2H6O46.07）质量标准、检验方法及贮
存注意事项
【性状】本品为无色澄明液体；
微有特臭，味灼烈；
易挥发，易燃烧，燃烧时显淡蓝色火焰；
热至约78℃即沸腾。
本品与水、甘油、氯仿或乙醚能任意混溶。
相对密度本品的相对密度（《中国药典》2005年版二部附录ⅥA）不大于0.8129，相当于含C2H6O不少于95.0%（ml/ml）。
【鉴别】取本品1ml，加水5ml与氢氧化钠试液1ml后，缓缓滴加碘试液2ml，即发生碘仿的臭气，并生成黄色沉淀。
【检查】酸度：
取本品10ml，加水25ml及酚酞指示液2滴，摇匀，滴加氢氧化钠滴
定液（0.02mol/L）至显淡红色，再加本品25ml，摇匀，加氢氧化钠滴定液（0.02mol/L）0.50ml应显淡红色。
水不溶性物质：
取本品，与同体积的水混合后，溶液应澄清；
在10℃放置30分钟，溶液仍应澄清。
杂醇油：
取本品10ml，加水5ml与甘油1ml，摇匀后，分次滴加在无臭的滤纸上，使乙醇自然挥散，始终不得发生异臭。
甲醇：
取本品5ml，用水稀释至100ml，摇匀；
分取1.0ml，加磷酸溶液（1→10）0.2ml与5%高锰酸钾溶液0.25ml，在30～35℃保温15分钟，滴加10%焦亚硫酸钠溶液至无色，缓缓加入在冰浴中冷却的硫酸溶液（3→4）5ml，在加入时应保持混合物冷却；
再加新制的1%变色酸溶液0.1ml，置水浴中加热20分钟，如显色，与标准甲醇溶液（精密称取甲
醇20mg，加水使成200ml）1.0ml用同一方法制成的对照液比较，不得更深（0.20%）。
易氧化物：
取50ml具塞量筒，依次用盐酸、水与本品洗净后，加入本品20ml，放冷至15℃，加高锰酸钾滴定液（0.02mol/L）0.10ml，密塞摇匀后，在15℃静置10分钟，粉红色不得完全消失。
丙酮和异丙醇：
取本品1.0ml，加水1.0ml、磷酸氢二钠的饱和溶液1.0ml与高锰酸钾的饱和溶液3.0ml，混匀后，置45～50℃水浴中，待高锰酸钾褪色后，加10%氢氧化钠溶液3.0ml，摇匀，用垂熔玻璃漏斗滤过，滤液中加新制的1%糠醛溶液1.0ml，放置10分钟后，取出1.0ml，加盐酸3.0ml，在3分钟内观察；
如显粉红色，与对照液（取磷酸氢二钠的饱和溶液1.0ml、10%氢氧化钠溶液3.0ml与0.001%丙酮溶液0.8ml，加1%糠醛
溶液1.0ml，用水稀释成10ml，放置10分钟后，取出1.0ml，加盐酸3.0ml）比较，不得更深（0.0008%）。
戊醇或不挥发的易炭化物：
取本品25ml，置蒸发皿中，于水浴上蒸发至器皿表面微显湿润（约剩0.05ml），加95%硫酸数滴，不得染成红色或棕色。
不挥发物：
取本品40ml，置105℃恒重的蒸发皿中于水浴上蒸干后，在105℃干燥2小时，遗留残渣不得过1mg。
【类别】消毒防腐药、溶剂。
【贮藏】遮光，密封保存。
8.3成品银杏叶提取物质量标准、检验方法及贮存注意事项
银杏叶提取物
YinxingyeTiquwu
EXTRACTUMGINKGOSICCUS
本品为银杏叶经加工制成的提取物。
【制法】取银杏叶，粉碎，用稀乙醇加热回流提取，合并提取液，回收乙醇并浓缩至适量，加于已处理好的大孔吸附树脂柱上，依次用水及不同浓度的乙醇洗脱，收集相应的洗脱液，回收乙醇，喷雾干燥；
或回收乙醇，浓缩成稠膏，真空干燥，粉碎，即得。
【性状】本品为浅棕黄色至棕褐色的粉末；
【鉴别】
（1）取本品0.2g，加正丁醇15ml，置水浴中温浸15分钟并时时振摇，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液。
另取银杏叶对照提取物0.2g，同法制成对照提取物溶液。
照薄层色谱法（附录ⅥΒ）试验，吸取上述两种溶液各3µ
l，分别点于同一以含0.4%醋酸钠的羧甲基纤维素钠溶液为黏合剂的硅胶G薄层板上，以乙酸乙酯-丁酮-甲醇-水（5：
3：
1：
1）为展开剂，展开，取出，晾干，喷以3%三氯化铝乙醇溶液，置紫外光灯（365nm）下检视。
供试品色谱中，在与对照提取物色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
（2）照薄层色谱法（附录ⅥΒ）试验，吸取﹝含量测定﹞项下的萜类内酯供试品溶液和对照品溶液各15µ
l，分别点于同一以含0.4%醋酸钠的羧甲基纤维素钠溶液为黏合剂的硅胶G薄层板上，以甲苯-乙酸乙酯-丙酮-甲醇（10：
5：
0.6）为展开剂，在15℃
以下展开，取出，晾干，用醋酐蒸气熏15分钟，在140～160℃加热30分钟，放冷，置紫外光灯（365nm）下检视。
供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
【检查】水分照水分测定法（附录ⅨΗ第一法）测定，不得过5.0%。
炽灼残渣不得过0.8%（附录ⅨＪ）。
重金属取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（附录ⅨΕ），不得过百万分之二十。
黄酮苷元峰面积比按﹝含量测定﹞项下的总黄酮苷色谱计算，槲皮素与山柰素的峰面积比应为0.8～1.5。
总银杏酸照高效液相色谱法（附录ⅥＤ）测定。
色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
甲醇-1%冰醋酸溶液（90：
10）为流动相；
检测波长为310nm，理论板数按银杏酸C13：
0峰计算应不低于4000。
对照品溶液的制备精密称取银杏酸C13：
0对照品适量，加甲醇制成每1ml含5µ
g的溶液，作为对照品溶液。
另取总银杏酸对照品适量，加甲醇制成每1ml含100µ
g溶液，作为定位用对照溶液。
供试品溶液的制备取本品粉末约10g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入石油醚（60～90℃）50ml，称定重量，回流提取2小时，放冷，再称定重量，用石油醚（60～90℃）补足减失的重量，摇匀，滤过。
精密量取续滤液25ml，减压回收溶剂至干，精密加入甲醇2ml，密塞，摇匀，即得。
测定法精密吸取供试品溶液、对照品溶液及定位用对照溶液各10µ
l，注入液相色谱仪，计算供试品溶液中与总银杏酸对照品相应色谱峰的总峰面积，以银杏酸C13：
0对照品外标法计算总银杏酸含量，即得。
本品含总银杏酸不得过百万分十。
微生物限度照微生物限度检查法（《中国药典》2005年版一部附录ⅩⅢC）检查，
细菌数应≤1000个／g；
霉菌、酵母菌数应≤100个／g；
大肠埃希菌每1g不得检出。
【含量测定】总黄西酮醇苷照高效液相色谱法（附录ⅥＤ）测定。
以甲醇-0.4%磷酸溶液（50：
50）为流动相；
检测波长为360nm。
理论板数按槲皮素峰计算就不低于2500。
对照品溶液的制备分别精密称取槲皮素对照品、山柰素对照品、异鼠李素对照品，加甲醇制成每1ml分别含30µ
g、30µ
g、20µ
g的混合溶液，作为对照品溶液；
或精密称取已标示槲皮素、山柰素、异鼠李素含量的银杏叶对照提取物35mg，照供试品溶液的制备方法，同法制成对照提取物溶液。
供试品溶液的制备取本品约35mg，精密称定，加甲醇-25%盐酸溶液（4：
1）的混合溶液25ml，置水浴中加热回流30分钟，迅速冷却至室温，转移至50ml量瓶中，用甲醇稀释刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液（或对照提取物溶液）与供试品溶液各10µ
l，注入液相色谱仪，测定，分别计算槲皮素、山柰素和异鼠李素的含量，按下式换算成总黄酮醇苷的含量。
总黄酮醇苷含量=（槲皮素含量+山柰素含量+异鼠李素含量）×
2.51
本品按干燥品计，含总黄酮醇苷不得少于24.0%。
萜类内酯照高效液相色谱法（附录ⅥＤ）测定。
以正丙醇-四氢呋喃-水（1：
15：
84）为流动相；
用蒸发光散射检测器检测。
理论板数按白果内酯峰计算应不低于2500。
对照品溶液的制备分别精密称取白果内酯对照品、银杏内酯A对照品、银杏内酯B对照品和银杏内酯C对照品适量，加甲醇制成每年1ml各含2mg、1mg、1mg、1mg的混合溶液，作为对照品溶液。
或精密称取已标示白果内酯、银杏内酯A、银杏内酯B和银杏内酯C含量的银杏叶对照提取物0.15g，照供试品溶液的制备方法，同法制成对照提取物溶液。
供试品溶液的制备取本品约0.15g，精密称定，加水10ml，置水浴中温热使溶散，加2%盐酸溶液2滴，用乙酸乙酯振摇提取4次（15ml，10ml，10ml，10ml）合并提取液，用5%醋酸钠溶液20ml洗涤，分取醋酸钠液，再用乙酸乙酯10ml洗涤。
合并乙酸乙酯提取液及洗液，用水洗涤2次，每次20ml，分取水液，用乙酸乙酯10ml洗涤，合并乙酸乙酯液，回收溶剂至干，残渣用甲醇溶解并转移至5ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，滤
过，取续滤液，即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液（或对照提取物溶液）5µ
l、10µ
l，供试品溶液5～10µ
l，注入液相色谱仪，测定，用外标两点法对数方程分别计算白果内酯、银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C的含量，即得。
本品按干燥品计算，含萜类内酯以白果内酯（C15H18O8）、银杏内酯A（C20H24O9）、银杏内酯B（C20H24O10）和银杏内酯C（C20H24O11）的总量计，不得少于6.0%。
【功能与主治】活血化瘀通络。
用于瘀血阻络引起的胸痹心痛、中风、半身不遂、舌强语塞；
冠心病稳定型心绞痛、脑梗死见上述证候者。
【用法与用量】口服。
一次80mg，一日240mg；
或遵医嘱。
【贮藏】密封，避光。
【制剂】银杏叶片。
8.5技术参数
8.5.1.温度：
常用的温度计有华氏（F）和摄氏（C）。
本工艺以摄氏为标准，摄氏温
度计以0℃为冰点，100℃为沸点。
本工艺要求干燥温度控制在60—80℃之间；
生产操作
间温度为18—26℃；
贮藏温度：
常温10-30℃，阴凉处指≦20℃。
8.5.2湿度：
以相对湿度为准，要求生产操作间相对湿度为45%—65%之间。
8.5.3蒸汽压力：
蒸汽压力以MPa/c㎡达到的温度表示。
扣除管道损耗以蒸汽压力0.1—0.3MPa之间为宜。
8.5.4动力电压：
以动力电压表计，360V—390V为正常电压，低于或高于正常电压设备不得起动。
8.5.5真空度：
以真空表计，控制真空度4—6Pa之间。
9、工艺用水的制备方法、质量标准及质量控制
9.1工艺用水要求：
前处理、提取用饮用水。
9.2饮用水的制备方法、质量标准及质量控制
9.2.1饮用水的制备方法：
使用县自来水公司的生活饮用水（自来水）。
9.2.2饮用水质量标准
项目
标准
感官性状和一般化学指标：
色
色度不超过15度，并不得呈现其它异色。
浑浊度
不超过3度，特殊情况不超过5度。
臭和味
不得有异臭、异味
肉眼可见物
不得含有
PH值
6.5～8.5
总硬度（以CaCO3计）
≤450mg/L
铁
≤0.3mg/L
锰
≤0.1mg/L
铜
≤1.0mg/L
锌
挥发酚类（以苯酚计）
≤0.002mg/L
阴离子合成洗涤剂
硫酸盐
≤250mg/L
氯化物
溶解性总固体
≤1000mg/L
毒理学指标：
16
氟化物
17
氰化物
≤0.05mg/L
18
砷
≤0.05mg/L
19
硒
≤0.01mg/L
20
汞
≤0.001mg/L
21
镉
≤0.01mg/L
22
铬（六价）
23
铅
升级会员 