04第四章毒作用的影响因素.ppt

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第四章第四章毒作用的影响因素毒作用的影响因素天津医科大学天津医科大学公共卫生学院公共卫生学院p化学物因素化学物因素化学结构化学结构物理性质物理性质纯度纯度p环境因素环境因素气象因素和物理因素气象因素和物理因素季节和昼夜节律季节和昼夜节律接触途接触途径和媒介径和媒介p种属及个体因素种属及个体因素物种物种品系品系个体因素个体因素p毒物的联合作用毒物的联合作用相加作用相加作用协同作用（增强作用）协同作用（增强作用）拮抗作用拮抗作用独立作用独立作用第一节第一节化学物因素化学物因素p化学结构和毒效应化学结构和毒效应化学结构与生物活性的关系化学结构与生物活性的关系化学结构化学结构化学活性化学活性物理性质物理性质生物活性生物活性第一节第一节化学物因素化学物因素p化学结构与毒效应化学结构与毒效应结构结构-活性分析活性分析把已知生物活性的化学物的有关结构参数与其生物把已知生物活性的化学物的有关结构参数与其生物活性归纳分析。

如果分析时采用的是生物活性的定活性归纳分析。

如果分析时采用的是生物活性的定量资料，而分析结果也用定量数据表示，就称为定量资料，而分析结果也用定量数据表示，就称为定量结构与活性关系法（简称量结构与活性关系法（简称QSAR法）法）第一节第一节化学物因素化学物因素p化学结构与毒效应化学结构与毒效应研究构效关系的意义研究构效关系的意义有助于从分子水平甚至量子水平阐明化学物质的毒有助于从分子水平甚至量子水平阐明化学物质的毒作用机制作用机制有助于指导新的化学物质或药物的设计和合成有助于指导新的化学物质或药物的设计和合成有助于通过比较，预测新化学物质的生物活性，推有助于通过比较，预测新化学物质的生物活性，推测其毒性及作用机制测其毒性及作用机制有助于依据此规律探讨中毒急救措施，指导解毒药有助于依据此规律探讨中毒急救措施，指导解毒药物的筛选，制定有效的防治措施物的筛选，制定有效的防治措施有助于预估新化学物质的安全限量标准范围有助于预估新化学物质的安全限量标准范围第一节第一节化学物因素化学物因素p化学结构与毒效应化学结构与毒效应化学结构对毒作用性质和毒作用的大小是有一化学结构对毒作用性质和毒作用的大小是有一定规律的定规律的化学结构与毒作用性质化学结构与毒作用性质化学结构决定毒物在体内可能参与和干扰的生化过化学结构决定毒物在体内可能参与和干扰的生化过程与体内靶分子选择性的结合程与体内靶分子选择性的结合第一节第一节化学物因素化学物因素p化学结构与毒效应化学结构与毒效应化学结构与毒作用性质化学结构与毒作用性质化学结构的改变使毒物表现的毒作用性质不同化学结构的改变使毒物表现的毒作用性质不同苯苯麻醉作用麻醉作用抑制造血功能抑制造血功能甲苯甲苯麻醉作用增强麻醉作用增强抑制造血功能不明显抑制造血功能不明显对皮肤、黏膜有强烈的刺激作用对皮肤、黏膜有强烈的刺激作用对肾脏有损害作用对肾脏有损害作用苯胺或硝基苯苯胺或硝基苯具有形成高铁血红蛋白的作用，导致高铁血红蛋白血具有形成高铁血红蛋白的作用，导致高铁血红蛋白血环氧化物的环氧基团处于分子末端才有致敏作用环氧化物的环氧基团处于分子末端才有致敏作用第一节第一节化学物因素化学物因素p化学结构与毒效应化学结构与毒效应化学结构与毒作用性质化学结构与毒作用性质有些物质化学结构不同，却表现出某些共同的作用有些物质化学结构不同，却表现出某些共同的作用脂肪族烃类脂肪族烃类醇类醇类醚类醚类高浓度有麻醉作用高浓度有麻醉作用此作用常由毒物的整个分子引起，统称为非电解质作此作用常由毒物的整个分子引起，统称为非电解质作用用第一节第一节化学物因素化学物因素p化学结构与毒效应化学结构与毒效应化学结构与毒作用大小化学结构与毒作用大小同系物中碳原子数与毒作用大小同系物中碳原子数与毒作用大小烷、醇、酮等碳氢化合物随碳原子数增多，毒性增大（甲烷、醇、酮等碳氢化合物随碳原子数增多，毒性增大（甲醇、甲醛、甲烷、乙醇除外）。

但当碳原子达一定数量时醇、甲醛、甲烷、乙醇除外）。

但当碳原子达一定数量时（一般为（一般为7个以上个碳原子），却随碳原子数增多，毒性个以上个碳原子），却随碳原子数增多，毒性减弱。

减弱。

-氟羧酸系列中，分子为偶数碳原子的毒性大，奇数碳氟羧酸系列中，分子为偶数碳原子的毒性大，奇数碳原子毒性小。

据分析，能形成代谢产物氟醋酸的化合物毒原子毒性小。

据分析，能形成代谢产物氟醋酸的化合物毒性大，反之毒性则小。

性大，反之毒性则小。

第一节第一节化学物因素化学物因素p化学结构与毒效应化学结构与毒效应化学结构与毒作用大小化学结构与毒作用大小取代基的种类和数量影响毒作用的大小取代基的种类和数量影响毒作用的大小烷烃类的氢被卤素取代时，肝脏毒性按氟、氯、溴、碘取烷烃类的氢被卤素取代时，肝脏毒性按氟、氯、溴、碘取代的顺序而增强，取代愈多，毒性愈强代的顺序而增强，取代愈多，毒性愈强非烃类化合物引入烃基，使脂溶性增高，易于通过细胞膜，非烃类化合物引入烃基，使脂溶性增高，易于通过细胞膜，毒性增强。

但烃基结构也可增加毒物分子的空间位阻，从毒性增强。

但烃基结构也可增加毒物分子的空间位阻，从而使毒性增加或减少而使毒性增加或减少芳香族化合物中引入羟基，分子极性增强，毒性增加芳香族化合物中引入羟基，分子极性增强，毒性增加毒物分子中引入羧基或璜酸基，水溶性和电离度增高，脂毒物分子中引入羧基或璜酸基，水溶性和电离度增高，脂溶性降低，不易吸收和转运，毒性降低溶性降低，不易吸收和转运，毒性降低烃类引入氨基，碱性增强，易与核酸、蛋白质的酸性基团烃类引入氨基，碱性增强，易与核酸、蛋白质的酸性基团起反应，易与酶发生作用，毒性增强。

一般毒性规律：

伯起反应，易与酶发生作用，毒性增强。

一般毒性规律：

伯胺胺仲胺仲胺叔胺叔胺不饱和烃毒性大于饱和烃，且不饱和键增加，毒性不饱和烃毒性大于饱和烃，且不饱和键增加，毒性增加增加第一节第一节化学物因素化学物因素p化学结构与毒效应化学结构与毒效应化学结构与毒作用大小化学结构与毒作用大小空间结构对毒性的影响空间结构对毒性的影响直链烃直链烃支链烃支链烃如正庚烷毒性如正庚烷毒性异庚烷毒性异庚烷毒性环烃环烃链烃链烃如环己烷毒性如环己烷毒性正己烷毒性正己烷毒性取代基不同，毒性不同取代基不同，毒性不同-带两个基团的苯环，一般是邻位的毒性大于对位。

如邻氨基带两个基团的苯环，一般是邻位的毒性大于对位。

如邻氨基酚的毒性大于对氨基酚的毒性酚的毒性大于对氨基酚的毒性-分子对称毒性分子对称毒性不对称者。

如不对称者。

如1,2-二氯乙烷毒性大于二氯乙烷毒性大于1,1-二氯乙烷二氯乙烷构型对毒性的影响构型对毒性的影响L-异构体异构体D-异构体异构体-L-吗啡对机体有作用，而吗啡对机体有作用，而D-吗啡对机体无作用吗啡对机体无作用-L-多巴胺比多巴胺比D-多巴胺更易经胃肠道吸收多巴胺更易经胃肠道吸收-普萘洛尔的普萘洛尔的S体可选择性地蓄积于某些组织的肾上腺素能神体可选择性地蓄积于某些组织的肾上腺素能神经末梢经末梢-S-反应停致畸性强于反应停致畸性强于R-反应停反应停-例外例外D-尼古丁尼古丁L-尼古丁尼古丁第一节第一节化学物因素化学物因素p化学结构与毒效应化学结构与毒效应化学结构与毒作用大小化学结构与毒作用大小有机磷化合物由于磷原子的几个键所连接的基团不有机磷化合物由于磷原子的几个键所连接的基团不同，毒性存在差异同，毒性存在差异R为烷氧基比烷基毒性大；烷基碳原子数愈多，毒性愈强为烷氧基比烷基毒性大；烷基碳原子数愈多，毒性愈强Y为氧毒性大于为氧毒性大于Y为硫为硫X为强酸根毒性大于为强酸根毒性大于X为弱酸根为弱酸根X为苯基，依苯环上的取代基，毒性大小为为苯基，依苯环上的取代基，毒性大小为-NO2-CN-Cl-H-CH3-C4H9-CH3O-NH2RYPXP第一节第一节化学物因素化学物因素p物理性质与毒效应物理性质与毒效应溶解度溶解度脂水分配系数大毒性大脂水分配系数大毒性大原因原因易吸收不易排泄，在体内停留时间长易吸收不易排泄，在体内停留时间长水溶性大毒性大水溶性大毒性大As2S3溶解度较溶解度较As2O3小小3万倍，其毒性也较小万倍，其毒性也较小水溶性影响毒物的作用部位水溶性影响毒物的作用部位易溶于水的刺激性气体易溶于水的刺激性气体氯气、二氧化硫、氟化氢、氨主氯气、二氧化硫、氟化氢、氨主要刺激呼吸道要刺激呼吸道水溶性较低的气体水溶性较低的气体二氧化氮可深入肺泡二氧化氮可深入肺泡脂溶性物质易在脂肪蓄积，易造成神经系统的损害脂溶性物质易在脂肪蓄积，易造成神经系统的损害第一节第一节化学物因素化学物因素p物理性质与毒效应物理性质与毒效应电离度低毒性大电离度低毒性大弱酸或弱碱性有机化合物呈非离子型时，易于吸收弱酸或弱碱性有机化合物呈非离子型时，易于吸收和通过生物膜，发挥毒效应和通过生物膜，发挥毒效应电离度低，易吸收，毒性大电离度低，易吸收，毒性大离子型比例高，难吸收，易随尿排出，毒性小离子型比例高，难吸收，易随尿排出，毒性小第一节第一节化学物因素化学物因素p物理性质与毒效应物理性质与毒效应挥发度大毒性大挥发度大毒性大绝对绝对毒性相当，挥发度不同的毒物，其实际毒性可毒性相当，挥发度不同的毒物，其实际毒性可以相差较大。

如苯与苯乙烯的以相差较大。

如苯与苯乙烯的LC50值均为值均为45mgL，但苯乙烯的挥发度仅及苯的，但苯乙烯的挥发度仅及苯的111，实际上比，实际上比苯的危害性为低苯的危害性为低将毒物的挥发度估计在内的毒性称为将毒物的挥发度估计在内的毒性称为相对毒性相对毒性慢性慢性吸入中毒危险指数吸入中毒危险指数（Ich）是该化合物在）是该化合物在20时的蒸汽饱和浓度与慢性阈浓度的比值（时的蒸汽饱和浓度与慢性阈浓度的比值（Ich=C20/Limch）。

）。

Ich越大，产生慢性中毒的危险性越大，产生慢性中毒的危险性越大。

越大。

第一节第一节化学物因素化学物因素p物理性质与毒效应物理性质与毒效应分散度高毒性大分散度高毒性大分散度分散度指物质被粉碎的程度，以颗粒粒径大小指物质被粉碎的程度，以颗粒粒径大小（m）的数量或质量的百分比表示，前者称粒子）的数量或质量的百分比表示，前者称粒子分散度，后者称质量分散度分散度，后者称质量分散度分散度分散度高，在空气中漂浮的时间长，沉降速度慢，高，在空气中漂浮的时间长，沉降速度慢，经呼吸道吸入的机会多；而且分散度大，比表面积经呼吸道吸入的机会多；而且分散度大，比表面积大，生物活性强大，生物活性强分散度分散度与颗粒在呼吸道的阻留有关与颗粒在呼吸道的阻留有关粒径大于粒径大于10m的颗粒在上呼吸道被阻留的颗粒在上呼吸道被阻留粒径小于粒径小于5m的颗粒可达呼吸道深部的颗粒可达呼吸道深部粒径小于粒径小于0.5m的颗粒易经呼吸道再排出的颗粒易经呼吸道再排出粒径大于粒径大于0.1m的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡壁的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡壁第一节第一节化学物因素化学物因素p纯度纯度工业化学物一般会含杂质，杂质可影响毒性，工业化学物一般会含杂质，杂质可影响毒性，有时还会改变毒作用性质有时还会改变毒作用性质商品商品乐果大鼠经口乐果大鼠经口LD50为为247mg/kg，而纯品乐，而纯品乐果为果为60mg/kg小鼠小鼠吸入吸入80ppm浓度的六氟化硫，浓度的六氟化硫，24h无死亡，无死亡，属于基本无毒，而工业品中因含氟化氢和硫酰氟毒属于基本无毒，而工业品中因含氟化氢和硫酰氟毒性明显增加性明显增加吸入吸入工业生产中产生的全氟异丁烯，肺水肿后期易工业生产中产生的全氟异丁烯，肺水肿后期易导致肺纤维化，而吸入纯品全氟异丁烯，在肺水肿导致肺纤维化，而吸入纯品全氟异丁烯，在肺水肿后期未发现肺纤维化倾向后期未发现肺纤维化倾向第二节第二节环境因素环境因素p气象因素和物理因素气象因素和物理因素温度可改变机体生理功能，影响毒物的温度可改变机体生理功能，影响毒物的ADME过程过程毛细血管扩张，血循环加快，呼吸加快毛细血管扩张，血循环加快，呼吸加快随汗液排出的氯化钠等物质增多，胃液分泌减少，胃酸降低随汗液排出的氯化钠等物质增多，胃液分泌减少，胃酸降低排汗增多