第十六章药物制剂分析Word格式.docx

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一样片剂的分析步骤，第一对其进行外观、色泽、臭味等检查，然后进行辨别实验，第二进行常规检查和杂质检查和细菌数、霉菌数及活螨检查，最后进行含量测定。

二、片剂的常规检查

中国药典附录制剂通那么的片剂项下规定片剂的常规检查项目有：

重量不同实验；

崩解时限检查；

片剂的厚度与直径均匀度实验；

硬度实验。

最近几年来，由于对药物质量要求的不断提高，中国药典和其他国家药典（USP、BP等）对一些片剂增加了“溶出度测定法”和“含量均匀度检查法”。

三、片剂的含量均匀度和溶出度检查

1．片剂含量均匀度的检查

含量均匀度系指小剂量片剂、膜剂、胶囊剂或注射用无菌粉末等制剂中单剂含量偏离标示量的程度。

凡检查含量均匀度的制剂再也不检查重（装）量不同。

中国药典收载的含量均匀度检查法是用两次抽检法，以标示量为参照值，以标示量（100）和样本均值（X）之差的绝对值A及标准差（S）这两个统计参数为判定标准的计量抽检法。

按药典规定，第一次抽样检查为初试，取小样本（10片），判定是不是合格，若是判定不了，就再抽取初试量2倍的样本（20片），进行复试，第二次抽样检查为复试。

一样含量均匀度专门好或很差的药品，在第一次检查时就能够作出判定，若是含量均匀度介于好坏之间的中等产品，那么需要进行复试。

2．片剂溶出度的检查

溶出度系指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度。

凡检查溶出度的制剂，再也不进行崩解时限的检查。

溶出度是操纵固体制剂内在质量的重要指标之一，是观看生物利费用的一种体外实验方式。

片剂溶出度的测定要紧用于一些难溶于水的药物，溶解度小于％～1％的药物在体内吸收一样受溶解速度的阻碍。

尽管溶出度实验不必然和体内的生物利费用实验结果都有相关性，但对操纵处方和生产进程中各因素的转变是一种有效的方式，同时与药物在体内药效的真实情形有必然的相关性。

四、片剂中常见附加剂的干扰及排除（重点）

（一）糖类的干扰及排除

赋形剂中如含有淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等，它们经水解最后产物均为葡萄糖。

葡萄糖为醛糖，可被强氧化剂氧化成葡萄糖酸，因此当用氧化还原滴定法测定药物含量时，会使含量测定结果偏高。

经常使用以下方式排除干扰。

1.改用弱氧化剂进行滴定2.氧化破坏法3.过滤去除法

（二）硬脂酸镁的干扰及排除

硬脂酸镁为片剂润滑剂，干扰配位滴定法或非水滴定法。

1.对配位滴定法的干扰及排除：

在碱性溶液中（pH>

）用配位滴定法测定含量时，Mg2+能对EDTA-2Na起配位作用，从而使结果偏高。

通常采纳掩蔽的方式排除干扰。

2.对非水滴定法的干扰及排除：

（1）用有机溶剂（如氯仿、丙酮或乙醚等）进行提取蒸干或部份蒸去后再进行非水溶液滴定。

（2）加入掩蔽剂以排除干扰。

如采纳草酸或酒石酸等有机酸直接掩蔽。

其机理为硬脂酸镁与有机酸作用，生成在冰醋酸或醋酐中难溶的酒石酸镁沉淀，同时产生的硬脂酸对测定无干扰。

（3）假设片剂主药含量很少时，为了排除硬脂酸镁的干扰，可采纳分光光度法测定含量。

（三）滑石粉等的干扰及排除

赋形剂如有滑石粉、硫酸钙、淀粉等，因它们在水中不溶解，而使溶液发生混浊。

因此干扰比色法、比旋法和比浊法等。

排除干扰的方式可依照主药的溶解性确信。

假设为水溶性主药，可将片粉加水溶解后，过滤，除去干扰物；

主药不溶于水，可用有机溶剂提取主药后，再按规定方式测定。

第三节注射剂的分析

一、注射剂的常规检查

中国药典（2000年版）规定注射剂常规检查项目有：

注射液的装量，注射用无菌粉末的装量不同，注射剂的澄明度及无菌检查等。

二、注射剂中附加剂的干扰及排除

抗氧剂的干扰和排除注射剂中添加的抗氧剂一样经常使用：

亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠及维生素C等。

注射剂的含量采纳氧化还原滴定法测按时，可按下述方式进行排除。

1．加掩蔽剂排除干扰经常使用丙酮和甲醛作掩蔽剂，可排除亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和焦亚硫酸钠的干扰。

维生素C注射液中加入了亚硫酸氢钠作抗氧剂，由于亚硫酸氢钠也要消耗碘液，而使测定结果偏高。

中国药典规定，维生素C注射液含量采纳碘量法测定，需加丙酮作掩蔽剂，排除亚硫酸氢钠的干扰。

2．加酸、加热使抗氧剂分解

3．加弱氧化剂排除干扰

第四节复方制剂的分析

含有两种或两种以上有效成份的制剂，称为复方制剂。

复方制剂分析较原料药，单方制剂的分析更为复杂。

因为，不仅要考虑附加成份的干扰，还必需考虑要紧成份间的彼此干扰。

一样情形下，可考虑采取两大途径：

一是不经分离，直接别离测定各成份，这需要被分析的各成份间理化性质不同大，在分析时彼此不发生干扰；

二是若是被分析的各成份间性质比较接近，分析时彼此干扰较大，那么必需分离后再进行测定。

１．提取分离后，采纳滴定分析法测定复方阿司匹林（简称APC）片

2．提取分离后、分光光度法测定APC散剂

第十七章中药制剂分析概论

一、中药制剂的分类

（—）液体制剂

（二）半固体制剂（三）固体制剂

二、中药制剂分析的特点（重点）

１．中药制剂中的有效成份往往难以确信，因其中医药理论强调的是整体观念的原那么，产生的疗效是多种化学成份的协同作用，很难用1~2种成份作为疗效指标成份。

因其中药制剂的质量分析应综合考虑。

２．中药制剂大多由多味中药组成，化学成份复杂。

中药制剂分析时应到处方或制剂的不同确信被测药物，选择有效成份或适合的检测指标。

３．中药制剂是严格按中医理论和用药原那么组方而成，分析时应分清君、臣、佐、使，抓住君药、珍贵药及剧毒药，对其着重进行检测。

当君药有效成份不明确或难以检测或无明确特点时，可依次考虑臣、佐、使药作为检测指标，最好选择已知的有效成份或毒性成份。

４．中药制剂中各成份的含量不同专门大，而且中药制剂品种繁多，制备方式不同，存在状态也不同。

对含量在百万分之一以下的成份，只能进行定性辨别或限量检查，不能用于含量测定。

５．中药制剂的质量受诸多因素的阻碍。

如原料药材的质量、制剂的工艺条件、贮藏条件等。

６．中药制剂的稳固性研究比西药制剂的稳固性研究较滞后，尚未成立一套完整、科学的评判体系。

因为中药成份复杂，在制备工艺和贮存进程中成份间的化学转变，尤其是受外界条件的阻碍可使中药制剂的质量发生较大的转变。

第二节中药制剂分析的一样程序与方式

一、供试品溶液的制备

（一）提取方式

1．萃取法　　2．冷浸法　　3．回流提取法4．持续回流提取法

5．水蒸气蒸馏法6．超声提取法7．超临界流体萃取

（二）净化方式

1．液-液萃取　　　2．沉淀法　　　　3．蒸馏法　　　4．色谱法

二、辨别实验

１．化学辨别化学辨别是通过药材中的特定成份与必然试剂发生化学反映来进行辨别的方式，一样有荧光法、显色法、沉淀法、升华法、结晶法等。

２．色谱辨别色谱法分离效能高、灵敏，专门适合中药制剂的辨别。

其中薄层色谱法不需特殊的仪器，操作简便，是目前中药制剂中应用最多的辨别方式。

气相色谱法适宜于制剂中含挥发性成份药材的辨别，如冰片、麝香等。

高效液相色谱较少用于辨别，假设含量测定采纳了高效液相色谱法，可同时用于辨别。

三、杂质检查

中药制剂中杂质的检查原那么和方式与纯化学制剂的大体相同。

一样检查项目要紧有水分、灰分、酸不溶性灰分、砷盐和重金属等。

残留农药检查：

接触农药不明的样品，一样可测定总有机氯量和总有机磷量；

利用过已知农药的样品多采纳气相色谱检查有关的农药。

药材中引入的一些有毒的组分，如附子理中丸中的乌头碱等，也需要检查。

四、含量测定

（一）含量测定项目的选定

1．复方制剂应第一选择君药及珍贵药成立含量测定方式。

如含有毒剧性药物，如马钱子、川乌、草乌等必需成立含量测定项目，作为重点进行研究；

假设含量太低无法测定，那么应在检查项下规定限度检查项目。

单方制剂要弄清活性成份或指示性成份，有针对性的进行含量测定。

2．假设上述药物基础研究薄弱或无法进行含量测定的，也可依次选臣药及其他药味测定含量。

3．有效成份或指标成份清楚的，应首选测定其有效成份或指标成份的含量。

有效成份是指其药理作用、功能与主治一致的成份。

中药材提取的有效成份、复方提取的有效成份系指提取的单一化学成份，纯度要求在90%以上。

4．成份类别清楚的，可测定某一类总成份的含量，如总黄酮、总生物碱、总皂苷、总有机酸、总挥发油等。

中药材、天然药物、复方中提取的有效部位系指提取的非单一化学成份，有效部位含量一样不低于50%。

5．所测成份应归属于某单一药味。

如处方中有黄连和黄柏，最好不选小檗碱作为定量的成份。

6．检测成份应尽可能与中医用药的功能主治相近。

如山楂在制剂中假设以消食健胃功能为主，应测定其有机酸含量，假设以医治心血管病为主，那么应测定其黄酮类成份。

7．假设确实无法进行含量测定的，可选适当溶剂，测定浸出物含量。

如挥发油和脂溶性成份可测定醚浸出物含量，如含皂苷类成份可用正丁醇为溶剂测定浸出物含量。

8．中西药结合的制剂含量测按时那么要求不仅测定中药君药，所含西药也必需成立含量测定项目。

9．对制剂进行各类探讨均无法确信含量测定项目时，也可选择其君药之一的原料药材进行含量测定，间接操纵制剂质量。

（二）含量测定方式

中药的定量分析方式很多，最经常使用的有化学分析法、分光光度法、薄层扫描法、气相色谱法及高效液相色谱法等。

第十八章药品质量标准的制订

一、制订药品质量标准的意义

药品是一种特殊的商品，药品质量的好坏直接关系到药品的平安性和有效性，关系到人民的躯体健康和生命平安。

为了增强对药品质量的操纵及行政治理，各个国家对药品均有强制执行的质量标准，即药品质量标准。

药品质量标准是国家对药品的质量、规格和查验方式所作的技术规定，是保证药品质量，进行药品生产、经营、利用、治理及监督查验的法定依据。

二、药品质量标准的分类

国家药品质量标准包括中华人民共和国药典（简称中国药典）和国家药品监督治理局颁发的药品标准（简称局颁标准），二者均属于国家药品标准，均由国家药品监督治理局负责公布实施。

第二节制订药品质量标准的原那么（重点）

1．坚持质量第一的原那么

2．制订药品质量标准要有针对性

3．制订药品质量标准要考虑临床利用的实际

4．药品质量标准需不断完善

总之，制订药品质量标准必需坚持质量第一，充分表现“平安有效，技术先进，经济合理”的原那么。

第三节制订药品质量标准的要紧内容（重点）

我国药品质量标准要紧内容有：

名称、性状、物理常数、辨别、检查和含量测定。

一、名称

我国药典委员会和《新药审批方法》对药品命名的原那么规定是：

（1）药品的名称包括中文名、汉语拼音名和英文名三种。

（2）药品的名称应明确、简短、科学，不准利用代号、政治性名词、容易混淆或夸大疗效的名称。

（3）凡国内其他亦采纳的名称，能统一的尽可能统一，与世界卫生组织拟定的“国际非专利药品名称”能统一的，尽可能采纳统一的拉丁名，以便交流。

（4）国外的专利名，不管是外文拉丁化或中文音译，都不能采纳。

二、性状

溶解度　溶解度在必然程度上可反映药品的纯度。

三、物理常数

物理常数是检定药品的重要指标，可依照不同药品的特性或检定目的的需求，选择有关物理常数的测定。

药品质量标准中收载的物理常数有相对密度、馏程、熔点、凝点、比旋度、折光率、黏度、酸值、皂化值、羟值、碘值、吸收系数等。

物理常数是药品的物质常数，一样可反映药品的纯度。

１．熔点熔点系指一种物质由固体熔化成液体的温度，熔融同时分解的温度，或在熔化时自初熔至全熔的一段温度。

中国药典收载有三种熔点测定的方式。

第一法用于测定易粉碎的固体药物；

第二法用于测定不易粉碎的固体药品；

第三法用于测定凡士林或其他类似的物质。

熔点测定用的对照品无有效期，一样只要外观无变异都可利用。

当用毛细管法测定熔点难以判按时，须用差示热分析法（DSC）予以辅佐。

关于一类新药，其熔点须用毛细管法和DSC法两种方式进行测定。

２．比旋度　平面偏振光通过含有某些光学活性的化合物液体或溶液时，能引发旋光现象，使偏振光的平面向左或向右旋转。

旋转的度数，称为旋光度。

旋光性物质的旋光度不仅与化学结构有关，而且还与被测溶液的浓度、液层厚度和测按时的温度有关。

浓度越大，液层越厚，那么偏振面旋转的角度也就越大。

比旋度是指偏振光透太长1dm，且每1ml中含有旋光性物质1g的溶液，在必然波长和温度下测得的旋光度。

不同的光学异构体，其旋光度的方向和强度不同，即比旋度不同。

即旋光度（α）与浓度（C）液层厚度（L）和该物质的比旋度[α]三者成正比关系。

３．折光率光线自一种透明介质进入另一种透明介质时，由于两种介质的密度不同，光的进行速度发生转变，即发生光的折射现象，而且遵从折射定律。

折光率是药物的物理常数，测定折光率能够用于药物真伪的辨别和纯度检查。

４．吸收系数（

）物质对光的选择性吸收波长及其在最大吸收波优势的吸收系数，是该物质的物理常数之一。

百分吸收系数（

），其概念为：

必然波长的单色光透过浓度为1g/l00ml，光路长度为1cm的吸光物质溶液时的吸收度。

测定吸收系数能够辨别药物的真伪，也能够反映出药物纯杂的程度。

在新药研究时，假设药物有紫外吸收，那么应测定其最大吸收波优势的吸收系数。

测按时应按有关规定，配制高、低两种不同浓度的溶液，在五台不同型号的仪器上测定吸收度（A），计算吸收系数，取其平均值作为最后结果。

四、辨别

1．化学方式

显色反映、沉淀反映、制备衍生物测定熔点和利用药物在必然条件下生成气体，或利用药物的特殊气味来进行辨别等。

2．分光光度法

（1）紫外一可见分光光度法：

具有共轭体系的有机药物在紫外、可见区具有吸收。

①测定最大吸收波长、最小吸收波长，有肩峰的，也能够测定。

②测定必然浓度的供试品溶液在最大吸收波优势的吸收度（或吸收系数），或两个不同波长下（最大、最小吸收波优势）的吸收度比值。

③经化学处置后，测定其反映产物的吸收光谱特点。

（2）红外分光光度法：

红外光谱是分子的振动—转动光谱，特点性强，要紧用于组分单一、结构明确的原料药的辨别，专门适合于其它方式不易区别的同类药物的辨别，通常采纳的方式是溴化钾压片法。

3．色谱法

在必然的色谱条件下，依照被测组分的比移值（Rf值）或保留时刻（tR）的不同，可用于药物的辨别。

色谱法特点性强，利用普遍。

对原料药不宜利用，但假设在检查或含量测定项下已利用了色谱法，也可同时用于辨别。

五、杂质检查

制订杂质检查的项目能够从以下几方面来考虑。

1．检查生产和贮藏进程中引入的杂质制订杂质检查的项目应是有针对性的，即依照生产工艺进程和贮藏进程可能引入的杂质进行检查。

有关物质检查和有机溶剂残留量的检查要求都是相当严格。

2．检查有害健康的杂质砷盐、重金属等为一样性杂质，在多种药物中容易引入，这些杂质对人体有迫害，因此应加以严格操纵。

　六、含量测定

（一）经常使用含量测定的方式

1．滴定分析法滴定分析法是用已知准确浓度的滴定液对供试品进行滴定，依照滴定终点时消耗滴定液的体积和浓度和标准物质和测定组分之间滴定反映的摩尔数的比值，来计算被测组分的含量。

滴定分析法具有周密度好，准确度高，操作方便快速、不需要对照品等优势，是原料药含量测定首选的方式，也是药物含量测定中应用最多的分析方式。

2．重量分析法重量分析法是采纳适当的方式，使测定组分与试样中其它组分分离，然后转化为必然的称量形式，称重，从而求得该组分含量的方式。

重量法周密度好、准确度高，但操作繁琐、费时，仅在无适合的滴定分析法测定含量时利用。

3．比色法比色法是指药物本身没有颜色，在必然条件下与试剂反映或经处置产生颜色，与相同条件下显色的对照品溶液比较颜色的深浅（吸收度的大小）计算含量。

4．分光光度法

本法具有准确度较高、周密度较好、操作简便、快速等优势。

要紧用于原料药、单方制剂的含量测定，和含量均匀度与溶出度的检查。

5．色谱法在含量测定中利用的色谱法要紧有高效液相色谱法、气相色谱法和薄层色谱法等。

薄层色谱法在合成药物的含量测定中应用很少，要紧用于一些组成复杂，又不能采纳其它方式进行含量测定的中药制剂，经薄层分离后，采纳薄层扫描法进行含量测定。

气相色谱法要紧用于一些挥发性较大的药物的含量测定。

在药物的含量测定中，高效液相色谱法是最普遍应用的方式。

具有分离效能高、分析速度快，仪器化程度高等优势。

高效液相色谱法测定药物的含量时，第一需成立药物与其它组分的色谱分离条件。

对不具有酸、碱性的有机药物，可采纳一样的反相高效液相色谱法测定；

对具有弱酸、弱碱性的有机药物，可选择离子抑制或离子对高效液相色谱法；

对强酸、强碱等离子型药物，一样只能采纳离子对高效液相色谱法或离子互换高效液相色谱法。

吸附色谱利用有机溶剂作流动相，要紧适用于难溶于水的药物和一些含有脂溶性基质制剂的含量测定。

（二）经常使用含量测定方式的选择（重点）

一样来讲，关于原料药的含量测定，在方式的选择上应着眼于测定方式的准确度和周密度，这是因为原料药的纯度较高，含量限度要求严格。

关于药物制剂的含量测定，应着眼于方式的专属性和灵敏度，这是因为制剂中有效成份的质量较少，测定又受诸多因素的阻碍，包括辅料的干扰和在贮存进程中分解产物的阻碍等，制剂含量限度的范围一样较宽。

（三）含量限度的制订（重点）

用作注射剂原料药的含量限度一样高于用作口服制剂原料药的含量限度。

注射剂的含量限度一样也比口服制剂的要严。

如中国药典规定维生素B1片的含量应为标示量的％~％，而维生素B1注射剂的含量那么应为标示量的％~％。

　　一样来讲，采纳滴定分析法测定化学合成药物的原料药时，其含量的下限约为%；

如采纳紫外分光光度法或高效液相色谱法测按时，其原料药的含量限度一样在~%；

关于药物制剂来讲，依照其含量的多少，含量限度还要适当放宽。

原料药物的含量测定，如药典未制订上限的，均指其上限不得超过%。

第四节药品质量标准分析方式验证

分析方式必需知足必然的要求，才能保证分析结果的靠得住性，才能确保药品的质量。

验证的内容有：

准确度、周密度（包括重复性、中间周密度和重现性）、专属性、检测限、定量限、线性、范围和耐用性等