甲磺酸培氟沙星 实习报告Word文档下载推荐.docx

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甲磺酸培氟沙星;

苯丙醇;

葡萄糖酸伊诺沙星;

替米沙坦等;

主营行业:

医药中间体;

原料药;

畜用药;

经营模式:

经销批发

注册资本:

人民币400.00万

公司成立时间:

2004年

公司注册地:

中国湖北宜昌

企业类型:

有限责任公司

法定代表人:

刘超华

∙

详细信息

主要销售区域:

全国;

港澳台地区;

全球;

主要客户群体:

国内制药厂，国外买家

年营业额:

人民币1001万元/年-2000万元/年

品牌名称:

甲磺酸培氟沙星，苯丙醇，替米沙坦，盐酸伐昔洛韦，葡萄糖酸依诺沙星

员工人数:

51-100人

公司主页:

1.2.2实习产品生产原料

诺氟沙星、甲酸、甲醛、乙醇、活性炭、氨水、甲烷磺酸。

1.2.3主要设备

化工生产是原料通过一系列的化学.物理变化过程，最终经过纯化得到产品的过程，在此过程中需要相应的设备来提供相应的反应条件，同时也要根据工厂实际生产规模来确定对应的设备参数。

因此，选择适当型号的设备、设计符合要求的设备，是完成生产任务、获得良好效益的重要前提。

本次实习所涉及到的设备如下：

500L、300L搪玻璃反应釜、玻璃盘管式换热器、列管式换热器、三足式离心机、回流罐、抽滤罐、水冲式真空泵、水环式真空泵、抽风机、氨水储罐、安全罐、计量罐等。

1.2.4能源条件

车间内采用夹套式反应罐，夹套中可通入高温水蒸气进行加热，也可通入冷凝水或冰盐水来进行冷却，同时利用相应的换热设备进行回流控温及蒸汽冷凝。

1.2.5“三废“的防治及综合利用

本生产工艺中产生的母液，主要含有甲酸铵、甲磺酸铵等氨盐类化合物，常压蒸馏浓缩出90%水分后，室外堆放使其自然干燥，而后在燃料或助燃材料存在下，与压滤渣一起，在“三废”焚烧炉内，全部焚烧，完成无害化处理工作。

而对于生产中释放出的甲醛等有害气体，采用的处理方法主要是由强制通风手段把含甲醛空气迅速排至室外吸收池内吸收，并通过碱液处理以实现无害化处理。

1.2.6GMP车间

合成车间个仪器设备保持整洁，地面无堆积污物，设备清洁均采用经反渗透净化的纯化水。

GMP车间已通过国家国家GMP认证符合固体制剂的十万级要求。

1.2.7安全生产管理制度

（1）保证国家安全生产法规和企业规章制度贯彻执行，把安全生产列入议事日程，做到“五同时”。

（2）安全生产负责人必须坚持“安全第一，预防为主”的原则。

（3）综合部组织对新进厂员工进行三级安全教育，生产部及车间对职工进行经常性的安全思想、安全知识和安全技术教育；

开展岗位技术练兵，并定期组织安全技术考核。

（4）生产部、车间各设安全员一人，生产不安全员由生产部长兼任，车间安全员由车间设备员兼任。

（5）生产部及车间经常进行组织安全检查，落实隐患整改，保证生产设备、安全装备、消防设施、防护器材和急救器具等处于完好状态，并教育职工加强维护，正确使用。

（6）建立、健全安全管理网络，充分发挥车间和班组安全人员的作用。

（7）生产操作人员应认真学习所操作的机器设备的有关知识，按规定做好维护保养工作发现异常情况正确分析、判断、及时处理。

（8）生产操作人员在操作中要集中精神。

按岗位操作规程严格操作，不得违章操作，对违章指挥有权拒绝。

（9）车间应做好劳动保护用品的计划采购工作。

1.2.8消防安全管理制度

（1）各部门、车间应遵守消防法律、法规和规章制度，坚持预防为主，防消结合

的消防工作方针，履行消防安全职责，保障消防安全。

（2）各部门、车间的负责人为消防安全负责人，对本部门、车间的消防工作全面负责。

（3）各部门、车间应当逐级落实消防安全责任制和岗位消防安全责任制，明确岗位消防安全责任，落实岗位消防安全责任人。

（4）下列范围的部位是消防安全重点部位，应实行严格管理:

①洁净区、一般生产区、锅炉房、液氨罐、中试间、车间维修房；

②高压配电房；

③仓库、危险品仓库；

④化验室。

（5）各部门、车间应当对动用明火实行实行严格的消防安全管理，禁止在有火灾、爆炸隐患的场所使用明火。

（6）各部门、车间在使用明火时，施工部门应采取措施，将施工区进行防火隔离。

（7）各部门、车间在发生火灾时应当立即实施灭火和应急疏散预案，务必做到及时报警，迅速扑救火灾，及时疏散人员。

1.2.9工艺卫生与环境卫生

（1）操作者要注意保持室内卫生、清扫要彻底（包括：

设备、地面暖气管子、窗台）物料盘子要摆放整齐，擦地时要先扫后擦，地面不得有杂物。

（2）交班前由带班长检查，如发现上班卫生打扫不彻底，应及时向班长反映进行处理。

第二章实习产品概述

甲磺酸培氟沙星是法国RogerBellon公司开发的第三代氟喹诺酮类抗菌药，具广谱抗菌功能，自1979年上市以来世界上已经有20多个国家生产，我国于1993年开始生产，主要以片剂和注射剂、胶囊等供应市场。

本品及其代谢物主要经肾排泄，所以对泌尿系统感染效果较好。

由于使用甲磺酸培氟沙星后组织内血药浓度多为血浆中的数倍，因而利于组织深部感染的治疗，如骨髓炎、骨和关节感染、心内膜炎、心肌炎等。

其相关情况概述如下。

2.1产品名称、化学结构、理化性质

2.1.1产品名称

【通用名】甲磺酸培氟沙星

【汉语拼音】JiahuangsuanPeifushaxing

【英文名】pelfoxaeinmesylate

【化学名】1-乙基-6-氟-1,4-二氢-7-（N-4-甲基-哌嗪基）-4-氧-3-喹啉羧酸甲磺酸盐

2.1.2化学结构和分子量：

1.1

分子式：

C17H22FN3O3·

CH4SO3·

2H2O分子量：

465.46

2.1.3理化性质

本品为白色或微黄色结晶性粉末，无臭，味苦，在乙醇、氯仿或乙醚中几乎不溶，在水中极易溶解，无须加入助溶剂，就可以制成高浓度的注射液。

在强光照射下易降解。

2.2包装规格和贮藏要求

2.2.1原料药成品的包装规格

规格

包装形式

扎口方式

20Kg/桶

双层塑料包装后，装入纸桶

封口，封签

2.2.2贮藏

贮藏方法

贮藏温度

遮光，密闭保存

室温阴凉处保存

2.3临床用途与产品说明书

2.3.1目前临床主要剂型和规格（按培氟沙星计），

硬胶囊剂

糖衣片剂

软膏剂

注射液（按C17H20FN3O3计算）

0.2g/粒

0.2g/片

10g：

75mg

（1）2ml：

0.2g

（2）5ml：

0.4g（3）55ml：

0.4g

2.3.2制剂产品说明书主要内容

【药理作用】本品和其他氟喹诺酮类药物相似，其作用机理为抑制细菌DNA螺旋酶活性，从而抑制细菌DNA的复制。

对革兰阴性及阳性菌具有广谱活性，对肠杆菌属细菌如大肠杆菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、志贺菌属、伤寒沙门菌属等以及流感杆菌、奈瑟菌属等具有强大抗菌活性，对金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌亦具有一定抗菌作用。

对肺炎球菌、各组链球菌和肠球菌仅具轻度作用。

【药代动力学】据资料介绍，本品0.4g静脉滴注后，原药血浓度为5.8mg/L，与人体血浆蛋白结合率为20%～30%，半衰期（t1/2）较长，约10～13小时，体内分布广泛，在支气管、肺、肝、肾、肌肉、前列腺等组织和胆汁、胸、腹腔液中均能达有效浓度。

此外尚可通过炎症脑膜进入脑脊液中，脑脊液中浓度约为血药浓度的60%左右。

主要在肝内进行代谢，主要代谢产物为N-去甲基物和N-氧化代谢物，其中N-去甲基物同培氟沙星具有同样的体外抗菌作用。

本品及其代谢物主要经肾排泄，约占给药剂量的58.9%。

【适应证】用于成人革兰阴性菌和葡萄球菌严重感染，如：

败血症、心内膜炎、菌性脑膜炎、呼吸道、尿道、肾、耳鼻喉科感染、妇科疾病、腹部、肝胆、骨关节炎及皮肤感染等。

【不良反应】少数病人可出现：

1.胃肠道反应，如恶心、呕吐、食欲减退、腹泻等。

2.光敏反应、神经系统反应，如头昏、眩晕、头痛、震颤、失眠等。

3.皮疹、血清天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶上升、白细胞减低等。

4.偶见注射局部刺激症状。

上述反应均属轻中度反应，停药后即可消失。

【禁忌证】15岁以下儿童、孕妇、哺乳期妇女及过敏者禁用，肝功能不好者慎用，对本品或其它喹诺酮类药物过敏者、6-磷酸葡萄糖脱氢酶不足者禁用。

【用法用量】2次/日，0.4g/次。

【注意事项】1.有中枢神经系统疾患者慎用。

2.有严重肝脏、肾脏功能损害者剂量宜酌减或慎用。

3.用药期间避免紫外光照射及日光曝晒。

4.静滴时间不少于60分钟。

5.有中枢神经系统疾患者慎用。

6.有严重肝功能损害者剂量酌减。

【药物相互作用】1.避免同时服用茶碱、含镁或氢氧化铝抗酸剂。

2.稀释液不能用氯化钠溶液或其它含氯离子的溶液。

【贮藏】遮光，密闭，在阴凉处保存。

2.4合成方法与分析检验方法

2.4.1合成方法

以1-乙基-6-氟-7-氯-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸为原料，经甲哌嗪化，甲磺酸成盐得甲磺酸培氟沙星，总收率为82.6%。

2.4.2分析鉴别

【鉴别】

（1）取本品约30mg，加氢氧化钠0.2g，加水数滴，溶解后置于酒精灯上小火蒸干至碳化，加水数滴与2mol/L盐酸溶液3～4ml，缓慢加热，即产生二氧化硫气体，用碘酸钾淀粉试纸显蓝色。

（2）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

（3）本品的红外光吸收谱图应与对照的谱图一致。

【检查】酸度取本品，加水制成每1ml中含10mg的溶液，测定PH值应为3.5～4.5。

溶液的澄清度与颜色取本品5份，各0.5g，分别加水5ml使之溶解，溶液应澄清无色，如显浑浊，与2号浊度标准液比较，不应比2号浊度标准液液更浓：

如显颜色，与黄绿色5号标准比色液比较，颜色不应比比色液更深。

有关物质取本品适量，用水溶解并制成每1ml中含甲磺酸培氟沙星0.2mg的溶液，作为供检查试品，精密量取1ml，置于100ml容量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。

照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液20μL注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的20%-25%，精密量取供检查试样与对照溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。

供检查试样色谱峰中如有杂质峰，各杂质峰面积之和不得大于对照溶液主峰面积1.0%

【含量测定】取本品约1.5ml，精密称定，置于锥形瓶中，加水10ml、过氧化氢试液25ml与溴麝香草酚蓝指示液2滴，滴加氢氧化钠溶液（1mol/L）至溶液显蓝色；

再精密滴加25ml氢氧化钠溶液（1mol/L），瓶口置一玻璃小漏斗，水浴加热15分钟，同时振摇，待冷却后用水洗漏斗，加溴麝香草酚蓝指示液2滴，用盐酸滴定液（1mol/L）滴定至溶液显黄色，并将滴定的结果用空白实验校正。

每1ml氢氧化钠滴定液（1mol/L）相当于30.03mg甲醛。

第三章实习产品生产工艺

3.1生产工艺流程框图

详见附录二。

3.2生产工艺操作过程

3.2.1甲基化化学反应式及操作步骤

原料名称

含量（%）

投料比

备注

诺氟沙星

药用

≥95.0

1

重量

甲酸

工业

≥85.0

1.5

体积

甲醛

36.7～37.4

乙醇

≥80.5

活性炭

1/21

操作步骤:

依次向甲基化罐中加入诺氟沙星、甲酸、甲醛，加热至100℃，开始回流2小时；

降温至80℃加入活性炭，再升温至100℃，回流半小时；

降温至60℃，加入乙醇，搅拌5分钟，趁热压滤至中和罐，压滤渣送“三废”处理。

3.2.2中和化学反应式及操作步骤

甲基化反应液

混合物

氨水

自制

13--15

适量

缓慢滴加

接甲基化罐溶反应液，搅拌，冷却，加入氨水，保持反应温度不超过45℃。

当反应液pH值在7.0--7.5时，停止加氨水，静置1小时，离心，用去离子水洗滤饼pH值在6.0—6.5，继续离心3小时，检验，得甲基化物，理论收率99%（以诺氟沙星计），母液送“三废”处理。

3.2.3成盐化学反应式及操作步骤

甲基化物

≥97

摩尔

甲烷磺酸

≥99.0

1.05

≥82.5

4.65

95

1/27.8

在成盐罐中加入甲基化物（含水量约7.9%），乙醇（82.5%），然后加入甲烷磺酸，升温至78℃，回流1小时；

降温至60℃，加入活性炭，升温至78℃，回流1小时后，压滤至结晶罐；

降温-10℃使之冷却结晶，离心分离，用95%的乙醇洗涤滤饼，检验，得成盐物，理论收率91.29%（以诺氟沙星计），压滤渣送“三废”处理，母液泵入粗品母液贮槽。

3.2.4精制操作步骤

成盐物

≥98

≥86

1/11

在精制罐中加入乙醇（86%）、成盐物，升温至45℃，使成盐物溶解后，再加入活性炭，升温至78℃，回流30分钟，压滤至结晶罐，降温-10℃使之冷却结晶，离心分离，用乙醇（95%）洗涤滤饼，母液回收至精母蒸馏岗位，滤饼自然风干，检验，得产品，理论收率88.24%（以诺氟沙星计），压滤渣送“三废”处理，母液泵入精品母液贮槽。

3.2.5粗品母液分馏操作步骤

将粗品母液贮槽中母液泵入分馏罐，常压分馏收集77～80℃的馏分，当内温升至90℃时，停止分馏，乙醇回收率为79.94%（以95%浓度计），残液趁热放入甲基物回收结晶罐中，冷却后，用适量氨水中和至pH7.0--7.5时，停止加氨水，静置1小时，离心，用去离子水洗滤饼pH值在6.0—6.5，继续离心3小时，检验，得甲基物，回收率为2.0%（以甲基物投料量计），母液送“三废”处理。

3.2.6精品母液分馏操作步骤

将粗品母液贮槽中母液泵入分馏罐，常压分馏收集77～80℃的馏分，当内温升至90℃时，停止分馏，乙醇回收率为80.65%（以95%浓度计），残液趁热放入甲基物回收结晶罐中，冷却后，用适量氨水中和至pH7.0--7.5时，停止加氨水，静置1小时，离心，用去离子水洗滤饼pH值在6.0—6.5，继续离心3小时，检验，得甲基物，回收率为3.0%（以甲基物投料量计），母液送“三废”处理。

3.3“三废”处理及综合利用

本生产工艺中产生的母液，主要含有甲酸铵、甲磺酸铵等氨盐类化合物，常压蒸馏浓缩出90%水分后，在燃料或助燃材料存在下，与压滤渣一起，在“三废”焚烧炉内，全部焚烧，完成无害化处理工作。

3.4原料及中间体的质量标准

3.4.1原料的各项标准

名称

性状

检测项目

质量标准

类白色或淡黄

色结晶粉末

氟（%）

≥5.4（干品）

干燥失重（%）

≤5.0

有关物质（%）

≤1.0

含量测定（%）

≥95.0（干品）

熔点（OC）

218～224

无色透明无

悬浮物液体

色度（Pt-Co）

≤20号

氯化物（%，以Cl计）

≤0.020

硫酸盐（%，以SO42-计）

≤0.05

铁（%，以Fe计）

≤0.001

无色澄清液体

Fe含量（ppm）

10

无色或浅黄色

粘稠透明液体

Fe（ppm）

≤10

Cl（ppm）

≤500

SO42-（ppm）

≤250

色度

≤100号

3.4.2中间体的质量控制标准

项目

标准

检验方法

中

间

体

培氟沙星

外观

淡黄色结晶性粉末

含量%

≥97.0

非水滴定法

水分

≤25.0%（正批）

干燥失重法

≤30.0%（回收）

甲磺酸培氟沙星粗品

类白色或淡黄色结晶性粉末

含量

≥98.0%

中和法

湿度

≤10.0%（正批）

自然干燥

失重法

≤20.0%（回收）

≤8.5%

3.5产品的质量标准

品名：

甲磺酸培氟沙星

规格：

批准文号：

（95）卫药准字X-277号

检验依据：

WS-375（X-322）-95和95版中国药典相关规定

3.5.1产品质量的各项具体标准

项目名称

优等品标准

法定标准

厂控标准

白色或类白色

结晶粉末

白色或微黄色

鉴别

应呈正反应

酸度（pH）

3.5-4.5

氯（%）

≥4.0（干）

3.5-4.1

≤0.5

≤8.2

≤8.5

炽灼残渣（%）

≤0.1

重金属（%）

≤0.0010

≤0.0020

≥99.2

溶液澄清度

与颜色

黄绿色4号标准，

溶液澄清

铁盐（%）

≤0.003

第四章实习产品的主要生产设备

分段描述主要生产设备的结构、尺寸和性能及工作原理（附结构示意图）。

4.1搪玻璃反应釜

K200-500L管口方位 

K1000-6300L管口方位

（1）设计压力：

罐体=0.2MPa0.4MPa0.6MPa1.0Mpa；

夹套=0.6Mpa

（2）搅拌器：

参照搪玻璃搅拌器参数

（3）减速机：

立式摆线减速机、涡轮蜗杆减速机

（4）轴封：

填料密封（0.2MPa），单端面机械密封（0.4Mpa），双端面机械密封（0.6MPa1.0MPa）

（5）耐腐蚀性：

对于各种浓度的无机酸、有机酸、有机溶剂及弱碱等介质均有极强的抗腐性。

但对于强碱、氢氟酸及含氟离子介质以及温度大于180℃，浓度大于30%的磷酸等不适用。

（6）耐冲击性：

耐机械冲击指标为220-10-3J，使用时避免硬物冲击。

（7）绝缘性：

瓷面经过20KV高电压试验的严格检验。

（8）耐温性：

耐温急变，冷冲击110℃，热冲击120℃。

技术参数

内容规格L

30

（50）

100

150～500

800～2000

2500～3500

4000

5000

6000

18000

32000

内锅直径φ（mm）

400

（500）

550

600～900

1100～1400

1400

1500

1600

1800

2000

3000

夹套直径

φ（mm）

500

（600）

650

700～1000

1200～1500