艾滋病特殊人群的抗病毒治疗Word格式文档下载.docx

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ABC（300mg，每日2次）或者TDF（300mg，每日1次）也可作为EFV的替代，推荐方案为AZT+3TC+ABC/TDF[WHO2010]，但是ABC并不包括在国家免费提供的药品目录中，并且艾滋病合并结核病患者使用3种核苷类反转录酶抑制剂的疗效目前支持的数据非常有限。

NVP仅仅在其他药物不能选择的情况下才能使用，因为NVP具有导致严重甚至致死性肝损害的危险，同时在与利福平合用时该药的血药浓度会明显下降，使抗病毒治疗失败的机会加大。

如果使用NVP，建议应用常规剂量。

2．艾滋病合并结核病治疗中结核病治疗需要注意的事项

（1）我国属于结核病的高负担国家，所有的HIV阳性患者至少每年应通过胸片以及痰涂片筛查发现结核。

对于免疫功能低下的患者，仅仅通过痰检和胸片检查来诊断结核往往相对困难，因此临床医生应提高对结核相关症状的警惕性，注意询问患者是否有发热、咳嗽、体重下降等症状，家庭成员中有无感染结核者，这些对艾滋病合并结核病患者的诊断至关重要。

（2）活动性肺结核患者要与普通的HIV感染者进行隔离（包括单独就诊室、单独病房等），直到出现以下3种情况之一时为止：

1）隔天连续3次的痰涂片阴性；

2）接受抗结核治疗至少两周，并且最好是在DOT下完成治疗；

3）结核临床症状有明显改善[WHOTB]。

（3）对那些有开放性肺结核密切接触史的患者应及时进行活动性结核病的评估。

应与国家结核病防治项目相结合。

（4）有些患者可能会在抗病毒治疗期间，尤其是在抗病毒治疗初期出现新的结核病症状。

如果在开始抗病毒治疗3个月内出现结核感染，临床医生应高度怀疑结核性免疫重建综合征的可能。

如果在抗病毒治疗开始后3个月患者被诊断为结核病，应启动结核治疗，并转诊到上级医生重新评估是免疫重建还是治疗失败（详见第四章“治疗失败的确定与二线治疗方案”）。

（5）因为利福平与蛋白酶抑制剂及非核苷类抗病毒药物之间相互作用明显，利福布汀与抗病毒药物之间相互作用相对较少，可与核苷类、非核苷类以及蛋白酶抑制剂合用，因此，可用利福布汀代替利福平治疗结核病。

对于艾滋病合并结核病患者，应避免用利福喷丁代替利福平治疗结核病[Constance]。

（6）抗结核治疗通常为使用INH+RIF+PZA+EMB强化治疗2个月（强化期），使用INH+RIF维持治疗4个月（维持期）。

推荐强化期每日进行治疗并使用DOT策略，维持期使用至少每周3次的治疗方法，辅助以DOT策略[Constance]。

艾滋病合并结核病患者的抗结核治疗疗程目前还存在争议，美国疾病预防控制中心推荐：

大多数艾滋病合并结核病患者在标准抗结核疗程（6个月）都能取得良好的治疗效果[Perriens]，但是对于晚期艾滋病合并结核病的患者疗效目前还不是很清楚。

建议如果患者胸片提示有空洞或者在抗结核治疗两个月后仍有临床症状或者细菌学检查（痰涂片/痰培养）阳性者，抗结核治疗疗程可延长至9个月[Constance]。

（7）临床医生应根据艾滋病合并结核病患者的临床表现、细菌学、实验室检测以及影像学检查结果来评价抗结核疗效。

对于肺结核患者，每月至少进行1次痰涂片和培养，直至连续2次痰培养转阴。

抗结核治疗3月后痰培养仍为阳性者，则应再次进行结核杆菌药敏检测。

抗结核治疗4月后痰培养仍为阳性者，则考虑为抗结核治疗失败，需要作相应处理（如进行药敏检测、根据药敏换药等）[Constance]。

（8）对于已经服用ARV药物的患者，如果诊断出结核后，可以立即开始抗结核治疗，并评估原有抗病毒的治疗方案，改用含有EFV的治疗方案。

对于抗结核治疗前使用NVP的患者，在治愈结核病后，可以继续使用含有EFV的治疗方案，也可以考虑换回原有的包含NVP的治疗方案；

换回原方案时，NVP无需引导期[who2010]。

（9）每月应对患者服用抗结核药物的耐受性和依从性进行评估。

二．儿童/婴幼儿的抗病毒治疗

（一）儿童/婴幼儿抗病毒治疗入选标准

1．儿童/婴幼儿WHOHIV感染临床分期体系（表5-2）[WHOchild]。

表5-2儿童/婴幼儿WHOHIV感染临床分期体系

临床分期Ⅰ期

●无症状期

●

●持续性全身浅表淋巴结肿大综合征

临床分期Ⅱ期

●不明原因的持续性肝脾肿大

●瘙痒性丘疹

●指（趾）甲真菌感染

●口角炎

●线形牙龈红斑

●泛发性疣病毒感染

●泛发性传染性软疣

●复发性口腔溃疡

●不明原因持续性腮腺肿大

●带状疱疹

●反复或慢性上呼吸道感染（中耳炎、鼻窦炎、扁桃体炎等）

临床分期Ⅲ期

●原因不明的中度营养不良或消瘦，对标准治疗反应不良

●原因不明的持续性腹泻（14日或以上）

●原因不明的持续性发热（体温间歇或连续性大于37.5℃超过1个月）

●持续性口腔念珠菌（假丝酵母菌）感染（6～8周龄婴幼儿除外）

●口腔毛状白斑（OHL）

●急性坏死性溃疡性牙龈炎/牙周炎

●淋巴结结核

●肺结核

●严重的复发性细菌性肺炎

●急性坏死性溃疡性齿龈炎、口腔炎或牙周组织炎

●有症状的淋巴细胞间质性肺炎（LIP）

●慢性HIV相关性肺病，包括支气管扩张

●原因不明的贫血Hb＜80g/L﹞、中性粒细胞减少症﹝＜0.5×

109/L﹞或者慢性血小板减少症（＜50×

109/L﹞

临床分期Ⅳ期

●原因不明的严重消耗，发育迟缓或营养不良，对标准治疗反应不良

●肺孢子菌肺炎

●复发性严重的细菌性感染（如脓肿、化脓性肌炎，骨或者关节感染，脑膜炎。

肺炎除外）

●慢性单纯性疱疹感染（口腔或者皮肤感染持续时间超过1个月或任何内脏器官感染）

●食管念珠菌（假丝酵母菌）病[或气管、支气管、肺念珠菌（假丝酵母菌）病]

●肺外结核

●卡波济肉瘤

●中枢神经系统弓形虫病（新生儿除外）

●巨细胞病毒感染（CMV）：

视网膜炎或其他脏器的CMV感染，1个月龄以上的儿童/婴幼儿

●肺外隐球菌感染（包括脑膜炎）

2．HIV阳性儿童/婴幼儿抗病毒治疗的临床及免疫学指标见表5-3和表5-4

表5-3HIV阳性儿童/婴幼儿抗病毒治疗标准

WHO临床分期

处理原则

<

24月

无论临床分期及免疫状态均开始治疗

≥24月

Ⅳ期a

治疗b

Ⅲ期a

治疗

Ⅱ期

CD4低于年龄相关阈值时治疗；

Ⅰ期

a开始抗病毒治疗前，稳定各种机会性感染（OI）

b基线CD4+T淋巴细胞检测对于监测抗病毒治疗疗效非常重要，即使此时不是开始抗病毒治疗的必须指征，也应检测。

表5-4HIV阳性儿童/婴幼儿抗病毒治疗免疫学指标

年龄

＜24个月

≥24个月～59个月

≥5岁

CD4+T淋巴细胞百分比

任何水平

≤25%

≤15%

CD4+T淋巴细胞计数

＜750/mm3

≤350/mm3

（二）婴儿早期诊断及治疗

1。

HIV感染孕产妇所生婴幼儿应在出生后4-6周或其后尽可能早的时间内应用HIV核酸（DNA或RNA）检测进行早期HIV感染诊断，以尽早做出早期诊断及早期治疗。

具体检测流程参见《全国艾滋病检测技术规范（2009年修订版）》中关于早期诊断的要求。

2。

由于ART可挽救已感染HIV婴儿的生命，因此对于两次HIV核酸（DNA或RNA）检测结果阳性的婴儿，在婴儿父母或监护人深入讨论并取得其知情同意后，立即开始抗病毒治疗。

3。

所有小于2岁的确诊HIV感染的婴幼儿无论CD4计数及临床分期如何，均应尽早进行抗病毒治疗。

（三）儿童/婴幼儿的一线方案见表5-5

表5-5HIV阳性儿童/婴幼儿推荐的一线抗病毒药物治疗方案*

核苷类药物

非核苷类或蛋白酶类药物

选择其中之一：

AZT+3TC

ABC+3TC

NVP

EFV

LPV/r

未曾暴露于NNRTI抗病毒药物的婴幼儿或儿童可以使用NVP或EFV或LPV/r，曾暴露于NNRTI抗病毒药物的婴幼儿或儿童选择KLC。

≤3岁或体重≤１０ｋｇ，根据情况选择NVP

或KLC。

*EFV不适用于体重小于10kg或年龄小于3岁的儿童。

剂量*：

ABC：

8mg/kg体重/次，每日2次（最大不能超过300mg/次）

AZT:

180～240mg/m2体表面积，12小时1次（6周以上的婴儿）

3TC:

4mg/kg体重，每日2次（30日以上的婴儿）

NVP:

160~200mg/m2体表面积，每日1次，连用14天，然后12小时1次

EFV:

15mg/kg，每日临睡前一次

已经在使用d4T的儿童患者，剂量为1mg/kg体重，12小时1次（最大不能超过30mg/次），但应逐渐用AZT或ABC替换d4T，如符合以下标准的患者应尽快替换，原则如下：

1、符合二线换药标准，换用二线方案；

2、不符合二线换药标准，已出现d4T相关毒副反应，尽快将d4T换成AZT或ABC。

*详细剂量要求详见儿童/婴幼儿抗病毒治疗药物剂量表（见附录十四）

（四）儿童合并结核时首选的一线抗病毒治疗方案见表5-6。

表5-6首选的一线抗病毒治疗方案

合并结核

抗病毒治疗方案

在抗结核治疗的≤3岁的儿童

NVP*+2NRTIs；

或3NRTIs（AZT+3TC+ABC）

在抗结核治疗的>

3岁的儿童或青少年

首选EFV+2NRTIs；

替代3NRTIs（AZT+3TC+ABC）

*合并结核且≤3岁的儿童使用NVP时，不需要2周诱导期，从开始服药即按照每12小时1次的方式服用（引自2010年WHO抗病毒治疗指南）；

如有必要，请咨询艾滋病合并结核病治疗专家。

（四）儿童/婴幼儿抗病毒治疗需要注意事项

所有小于24个月的婴幼儿确诊为HIV感染后，无论临床分期或CD4+T淋巴细胞计数/百分比值为多少，均应开始抗病毒治疗。

2．所有上述药物均应该使用适当的剂型。

尽量避免使用大剂量的口服液。

一般来说，如果有可能，在患儿可以耐受的情况下，尽早让儿童使用片剂或者胶囊[WHOChild]。

3．某些抗病毒药物片剂是可以被分半掰开的，但是不能再进一步掰开以避免药物的不稳定以及剂量的不准确，而且不足半片的部分是不能再服用的。

药片上有凹槽的药片可以比较容易地分半掰开服用，但是也有很多药物掰开是非常困难的，WHO推荐如果有可能尽量在专业药房中由药剂师使用适宜的工具进行分割药片[WHOChild]。

4．掌握婴幼儿的剂量要比成人复杂得多，药物剂量必须根据儿童的体重或体表面积进行计算，以防止发生剂量不足而产生耐药。

如果儿童治疗方案与父母的方案相一致，可能有助于提高患儿治疗依从性。

儿童体表面积计算公式

体重不足（≤）30kg者，体表面积（m2）＝体重×

0.035+0.1

体重超过30kg者，体表面积（m2）＝（体重－30）×

0.02+1.05

5．儿童/婴幼儿抗病毒治疗的临床和实验室评估

儿童/婴幼儿抗病毒治疗效果明显的临床表现包括：

①原来生长停滞儿童的生长发育得到改善。

②原来神经系统的发育停滞状况得到改善。

③感染的发生率减少[细菌感染／鹅口疮和（或）其他机会性感染]。

相对于成人的临床疗效评估，儿童抗病毒治疗的临床监测还应增加以下内容：

①营养状况。

②体重与身高的增长。

③发育过程中重要的表现（例如行走、说话的年龄）和学习成绩。

④神经系统症状。

对儿童抗病毒治疗的实验室评估与成人的评估方法相同。

6．婴幼儿和儿童HIV阳性者使用复方新诺明预防肺孢子菌肺炎，详情请见第九章“预防性使用复方新诺明”。

7．儿童患者治疗方案的调整

（1）调整治疗方案的原因：

①治疗失败②药物毒副反应。

治疗方案的调整原则与成人是相似的。

如果患儿治疗效果很好并可以明确毒副反应是由某一种药物引起，则可以仅将该药物替换为另一个没有类似副反应的药物（具体参见第七章药物毒副反应及处理）。

（2）

（3）婴幼儿和儿童治疗失败的定义与成人相似，分别从病毒学，免疫学和临床三方面进行判断：

（4）

1）病毒学失败：

在抗病毒治疗开始16～24周后，病毒载量应该检测不到，并且除偶尔短暂的低水平的上升以外，应该能够保持于检测限以下。

如果患者治疗６个月后仍能够持续检测到病毒载量，或者先前检测不到，但是以后２次或更多次的连续检测均提示病毒载量持续上升则可以证明其病毒学治疗失败。

2）免疫学失败：

a.CD4+T淋巴细胞计数或百分比降至治疗前基线水平（连续2次，间隔3个月以上）b.连续2次（间隔3个月以上）CD4+T淋巴细胞计数由治疗峰值下降50％或CD4百分比降至该年龄段的阈值以下c.连续接受治疗超过1年以上，CD4+T淋巴细胞计数≤100/mm3（5岁以上患者），或CD4+T淋巴细胞计数≤200/mm3或CD4百分比≤10%（5岁以下患者）。

3）临床失败：

a.原来对治疗有反应的儿童开始出现生长减慢或停滞迹象；

b.原来对治疗有反应的儿童开始出现生长率下降；

c.神经发育停滞或发生脑病；

d.感染反复发作，如反复出现口腔念珠菌（假丝酵母菌）感染；

e.出现或再次发生WHO临床分期3期或4期事件。

（3）注意事项：

1）在判断儿童治疗失败前，应首先考虑药物剂量是否准确并是否按正确方法服用。

必要时，加强家庭有关依从性和服用技巧方面的咨询和教育。

2）

3）如果患儿接受抗病毒治疗时间不足6个月，不能仅依靠临床表现做出抗病毒治疗方案失败的结论。

应当与免疫重建综合征相鉴别，后者大多出现在开始HAART治疗的前6个月，并不意味着治疗失败。

4）

5）出现病毒学治疗失败时是否需要更换药物治疗方案应根据条件而定，比如是否存在有效的、可更换的药物。

如果没有更好的替换方案，也应考虑到持续应用已经失败的治疗方案仍可以使患者继续获得临床和免疫学等方面的改善。

6）

8.儿童二线抗病毒治疗时机及治疗方案

儿童治疗失败更换二线方案的治疗时机与成人基本相同，尽量依据耐药和病毒载量进行判断：

（1）对于VL>

1000拷贝/ml的患儿，建议对患儿进行依从性评估和教育的同时，进行耐药检测。

耐药检测显示出现耐药突变时，按耐药结果更换药物。

；

（2）不能进行耐药检测时，治疗一年以上，病毒载量>

5000拷贝/毫升，在确认依从性良好情况下，更换二线药物。

（3）不能及时得到病毒载量检测结果时，当出现免疫学失败，也可更换二线药物；

儿童治疗免疫学失败的标准如下（至少满足下列标准之一）：

①CD4+T淋巴细胞计数或百分比降至治疗前的基线水平（连续2次，间隔3个月以上）

②连续2次（间隔3个月以上）CD4+T淋巴细胞计数由治疗峰值下降50％或CD4百分比降至该年龄段的阈值以下

③连续接受治疗超过1年以上，CD4+T淋巴细胞计数≤100/mm3（5岁以上患者），或CD4+T淋巴细胞计数≤200/mm3或CD4百分比≤10%（5岁以下患者）。

表5-7推荐儿童更换的二线药物方案

原一线方案

更换的二线药物方案

AZT/d4T+3TC+NVP/EFV

ABC+3TC+LPV/r

AZT/d4T+3TC+LPV/r

ABC+3TC+NVP/EFV

AZT+3TC+LPV/r

AZT+3TC+NVP/EFV

三．HIV与HBV合并感染

免疫正常成人感染HBV后有2%－5%可能发展为慢性肝炎，而HIV感染者其风险可增加5倍。

HIV／HBV合并感染者，HBsAg的自发清除能力下降，HBV复制增加，慢性乙肝的疾病进展要比单纯HBV感染患者进展快，发生肝硬化的风险增加，其肝脏相关的死亡率也显著增加达15倍左右。

随着HIV相关死亡率的下降，肝脏相关死亡率的增加逐渐显现。

HIV导致细胞免疫功能损伤同时也降低肝脏细胞的损伤。

尽管感染初期HBV病毒复制增加，HIV／HBV患者临床表现通常相对较轻，转氨酶水平大多只是轻度增加，而HBVDNA水平则较免疫功能正常患者显著增高。

因此虽然肝脏炎症活动下降，但肝纤维化和肝硬化仍很常见。

机体免疫抑制的程度与HBV复制的控制直接相关，即使HBV已处恢复期（抗-HBe血清转换，HBVDNA阴性），如果免疫系统功能恶化也可能导致HBV感染复发；

ART后的免疫重建则可能激活患者对HBV的免疫反应，导致肝脏免疫损伤。

同时HBV与HIV的抗病毒药物间存在交叉作用。

因此对HIV/HBV合并感染患者适时合理的治疗是保证最大限度地抑制HIV及HBV，减轻肝脏炎症，延缓病程，改善患者生活质量的重要环节。

（一）治疗原则

对所有HIV/HBV合并感染的患者，如果需要HIV或HBV抗病毒治疗，应同时开始抗HIV及抗HBV治疗。

（二）治疗时机

所有HIV/HBV合并感染患者，当CD4≤350／mm3，开始ART同时亦开始抗HBV治疗；

当CD4>

350／mm3,慢性活动性肝炎或肝硬化需要用核苷类药物抗乙肝病毒治疗时，应同时开始ART治疗。

（三）治疗方案

推荐使用两种对HBV同样有效的NRTI组成ART骨干药物，即包含TDF+3TC的ART治疗方案，见表5-8。

表5-8HIV/HBV合并感染的抗病毒治疗方案

一线方案

备注

首选治疗方案

TDF+3TC+EFV

定期监测肝功能。

妊娠妇女孕3月内禁用EFV

次选治疗方案

TDF+3TC+NVP

NVP不用于中重度肝损伤患者

（肝硬化Child-PughB或C）

仅用于CD4<

250／mm3的女性患者，CD4<

400／mm3的男性患者

二线方案

AZT+TDF+3TC+LPV/r

ART治疗失败，TDF及3TC仍用于抗HBV

表5-9肝硬化Child-Pugh分级标准

临床生化指标

分数

1

2

3

肝性脑病（级）

无

1～2

3～4

腹腔积液

轻

中度及以上

血清胆红素（μmol/L）

＜34

34～51

＞51

血清白蛋白（g/L）

＞35

28～35

＜28

凝血酶原时间（INR）

＜1.3

1.3～1.5

＞1.5

或凝血酶原时间较正常延长（秒）

1～3

4～6

＞6

总分：

A级≤6分；

B级7～9；

C级≥10分

（四）特殊情况处理

1．抗HIV病毒治疗前存在肝功能异常

（1）如果抗病毒治疗前基线肝功能显示1-2级异常（ALT<

200U/L或者TBIL<

2.5mg/dl）,且肝功能较稳定时，可以在保肝治疗的基础上考虑抗病毒治疗。

（2）如果抗病毒治疗前基线肝功能显示3-4级异常（ALT≥200U/L或者TBIL≥2.5mg/dl）时，应咨询上级临床专家。

表5-10肝功能异常分级

肝功能异常分级

1级（轻度）

2级（中度）

3级（重度）

4级（潜在生命威胁）

ALT或AST（正常值上限的倍数）

1～2.5

2.5～5

5～10

>

10

TBIL（正常值上限的倍数）

1～1.5

1.5～2.5

5

2．如果因为肾脏原因无法选用TDF，则可在充分有效的ART基础上考虑使用恩替卡韦，或选用阿德福韦酯＋3TC/替比夫定，也可使用peg-干扰素α治疗HBV。

3．目前抗HBV治疗疗程尚不确定，干扰素疗程不少于24周，核苷类似物疗程不少于48周。

获得HBeAg血清转换，并完成足够的巩固治疗时间，才可考虑停用抗HBV治疗。

四．合并HCV感染的抗病毒治疗

由于HIV和丙型肝炎病毒（HCV）传播途径相同，两者合并感染率高，特别见于静脉药瘾者（IDU）、既往有偿采供血、血友病等人群中[Hofmann]。

随着高效抗反转录病毒治疗（HAART）的推广，艾滋病（AIDS）相关疾病的发生率和死亡率都在明显下降。

但欧美国家的报告显示HAART之后终末期肝病（ESLD）成为主要的死亡原因，HIV/HCV合并感染者这种趋势更为明显[Weber,Graham,Chen]。

又伴随HAART之后的免疫重建会发生有临床症状的丙型肝炎发作[Kim]。

如果不抗HCV治疗，20年内大约有1/3的患者会发展为肝硬化[Kim]。

由于合并HIV感染能加速丙肝的进程，而丙肝可增加HAART治疗的肝脏毒性和影响患者的免疫重建[Melissa]，所以每个确诊HIV/HCV合并感染的患者都应考虑抗HCV治疗。

1．HAART药物宜选择肝脏毒性小的药物，尤其当HCVRNA阳性时。

HCV感染能够加重用某些HAART方案的肝脏毒性。

有大约10%的患者由于严重的肝脏毒性而不得不中断HAART。

这一风险尤其易发生于使用ddI、d4T和NVP的患者，应尽量避免使用这些药物