年产10亿硝苯地平片剂车间工艺设计Word文档下载推荐.docx

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（1）选择性抑制心肌细胞膜的钙内流，阻断心肌细胞兴奋-收缩偶联，减弱心肌收缩力减少心肌能量及氧的消耗，通过防止钙超负荷直接保护心肌细胞。

（2）抑制血管，支气管和子宫平滑肌的兴奋-收缩偶联，扩张全身血管（包括肺、肝、肾、脑、股及肠系膜动脉）和冠脉。

其扩张血管平滑肌的机制较复杂。

1）阻止钙内流；

2）阻碍细胞壁内钙的释放；

3）阻断血管膜上α-肾上腺能受体；

4）抑制磷酸二酯酶的活性；

5）与钙调节素相作用；

6）激活Na+，K+-ATP酶；

7）激活钙离子泵；

（3）抑制血小板聚集硝苯地平在浓度50ug/ml时能抑制ADP和胶原诱导的人血小板聚集。

[4]

1.4临床应用

硝苯地平对临床轻、中、重度高血压均有降压效果，亦适用于合并有心绞痛或肾性疾病、糖尿病、哮喘、高脂血症及恶性高血压患者。

目前多推荐使用缓释片剂，以减轻迅速降压所造成的反射性交感活性增加。

1.5药代动力学

硝苯地平口服或舌下含化后，90%以上迅速地被吸收，在2-3分钟内即出现在血浆，口服后一小时血浆药物浓度达到高峰，血浆半衰期为4-5小时，90%以上与血浆蛋白相结合代谢为无作用物，75%由尿排出，15%由粪便排出，血浆有效浓度为1-10ug/ml，口服10-20mg后6小时其血浆浓度仍超过有效浓度，其最高血浆水平并不与临床疗效及时作用直接相关，故临床应用不需进行血药浓度的监测。

1.6硝苯地平片剂的含量测定

供试品加无水乙醇使溶解后，加高氯酸溶液、邻二氮菲指示液，立即用硫酸铈滴定液（0.1mol/L）滴定，至近终点时，在水浴中加热至50℃左右，继续缓缓滴定至橙红色消失，并将滴定的结果用空白实验校正，记录硫酸铈滴定液的使用量，计算，即得。

精密称取本品0.4g，加无水乙醇50mL，微温使溶解，加高氯酸溶液50mL、邻二氮菲指示液3滴，立即用硫酸铈滴定液（0.1mol/L）滴定，至近终点时，在水浴中加热至50℃左右，继续缓缓滴定至橙红色消失，并将滴定的结果用空白实验校正，记录消耗硫酸铈滴定液的体积数（mL），每1mL硫酸铈滴定液（0.1mol/L）相当于17.32mg的硝苯地平，即得。

1.7硝苯地平有关杂质的检查

避光操作。

取本品，精密称定，加甲醇溶解并分别制成每1ml中含1mg与0.2mg的溶液，作为供试品溶液

（1）和

（2）。

取硝苯地平杂质对照品A与B各10mg，精密称定，置50ml量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液

（1）。

分别精密量取供试品溶液

（2）与对照品溶液

（1）各1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液

（2）。

照高效液相色谱法测定,用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；

以甲醇-水（3:

2）为流动相；

检测波长为235nm。

取对照品溶液

（2）20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使杂质A和B色谱峰的峰高约为满量程的20%；

杂质A、B与硝苯地平之间的分离度均应符合要求。

再精密量取供试品溶液

（1）与对照品溶液

（2）各20μl，分别注入液相色谱仪。

记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。

供试品溶液

（1）色谱图中如有与对照品溶液

（2）色谱图中杂质A与B相应的峰，其峰面积不得大于对照品溶液

（2）色谱图中杂质A和B的面积；

如有其他杂质峰，单个杂志峰面积不得大于对照品溶液

（2）中硝苯地平的峰面积；

杂质总量不得大于0.5%。

供试品溶液

（1）色谱图中小于对照品溶液

（2）色谱图中硝苯地平峰面积的10%以下的杂质峰忽略不计。

1.8不良反应

（1）常见服药后出现外周水肿。

头痛，头痛，恶心，乏力和面部潮红（10%）。

个别患者发生心绞痛，可能与低血压反应有关。

还可见心悸，鼻塞，胸闷，气短，便秘等。

减量或与其他抗心绞痛药合用则不再发生。

[5]

（2）少见贫血；

白细胞减少，血小板减少，过敏性肝炎，抑郁，血药浓度峰值时瞬间失明，抗核抗体阳性关节炎等。

（3）可能产生的严重不良反应：

心肌梗死和充血性心力衰竭发生率，肺水肿的发生率，心律失常和传导阻滞的发生率各小于。

（4）本品过敏者可出现过敏性肝炎、皮疹，甚至剥脱性皮炎等。

2片剂概述

2.1片剂定义

片剂（tablets）系指药物与适宜辅料混合后经压制而成的片状制剂。

2.2片剂优点

（1）剂量准确，含量均匀，以片数作为剂量单位。

（2）化学稳定性较好，因为体积较小、致密，受外界空气、光线、水分等因素的影响较少，必要时通过包衣加以保护。

（3）携带、运输、服用均较方便。

（4）生产的机械化、自动化程度较高，产量大、成本及售价较低。

（5）可以制成不同类型的各种片剂，如分散（速效）片、控释（长效）片、肠溶包衣片、咀嚼片和口含片等，以满足不同临床医疗的需要。

[6]

2.3片剂制备方法

片剂的制备方式有二种：

制粒压片法和直接压片法。

制粒压片法分为湿法制粒压片法和干法制粒压片法。

[7]

干法制粒压片法常用于热敏性物料，遇水易分解的药物，方法简单，省时省工，但采用干法制粒时，应注意由于高压引起的晶型转变及活性降低等问题。

湿颗制粒压片法（湿法制粒）是最老的方法，至今仍普遍采用，该法的优点

1粉末中加入了黏合剂而增加了粉末的可压件和黏着性，压片时仅需较大压力，从而增进设备的寿命和减少压片机的损耗。

2流动性差的高剂量的药物或压片时必须有可压性者，则可通过湿颗粒获得适宜的流动性和黏着性。

3低剂量的药物含量均匀。

4可防止在压片时多组分处方组成的分离。

直接压片法分为直接粉末（结晶）压片法和半干式颗粒（空白颗粒）压片法

粉末直接压片法避开了制粒过程，因而能省时节能、工艺简便、工序少、适用于湿热不稳定的药物等突出优点，但也存在粉末流动性差、片重差异大，粉末压片容易造成裂片等弱点，致使该工艺的应用受到了一定的限制。

本次设计选择湿法制粒法。

3硝苯地平工艺设计过程

3.1硝苯地平处方设计与分析

（1）处方设计 

根据《中国药典》2010版进行处方设计如下：

硝苯地平 

100g 

糊精600g 

羟丙基甲基纤维素 

15g 

十二烷基硫酸钠 

5g 

硬脂酸镁 

8g 

共制10000片

（2）处方分析

硝苯地平作为主药。

羟丙基甲基纤维素：

本品为白色或类白色纤维状或颗粒状粉末，无臭无味。

在冷水中溶胀并溶解；

不溶于热水或乙醇，但可溶于水和乙醇的混合液。

本品根据分子量和粘度不同分为多种型号，美国DOW公司的型号有K4MP，K15MP，K100MP等。

日本的信越公司的型号有SH60，SH65，SH90等。

制备羟丙基甲基纤维素水溶液时，现将其加入到热水中分散水化然后降温，搅拌使其溶解。

本品不仅用于制粒的粘合剂，而且在凝胶骨架片缓释制剂中得到广泛应用。

在此处方中作为亲水性材料起阻滞剂和稀释剂作用。

[8]

糊精：

由淀粉或部分水解的淀粉在干燥状态下经加热改性制得的聚合物。

本品为白色或类白色定性粉末，无臭，味微甜。

本品在沸水中易溶，在乙醇中部溶。

具有较强的聚集和结块趋势，使用不当会使片面出现麻点、水印等。

有时会造成片剂的崩解或溶出迟缓。

在本处方中作为粘合剂。

十二烷基硫酸钠：

阴离子表面活性剂，白色或乳白色。

有光滑感的粉末，带有苦皂味、微有脂肪臭，溶于水，形成乳白色溶液。

在粉末的处理中具有抗静电，良好的润滑作用，而且促进片剂的崩解和药物溶出。

本处方中作为崩解剂具有去污、乳化和优异的发泡力，是一种无毒的阴离子表面活性剂。

硬脂酸镁：

白色粉末，疏水性。

触摸有细腻感，堆密度小，比表面积大，易与颗粒混匀并附着于颗粒表面，减少颗粒与冲模之间的摩擦力，为优良的润滑剂和抗黏剂。

本处方中用作润滑剂、抗粘剂、助流剂，制成的颗粒具有很好的流动性和可压性，在直接压片中用作助流剂。

[9]

4硝苯地平片剂生产工艺过程

4.1原辅料配料前处理

（1）车间领料员按批生产指令到原辅料库领取原辅料，并核对品名、数量、批号、确认无误后，除去外包，将其送到物净室。

[10]

（2）检查

4.2配料

（1）开工前准备工作检查生产区域是否清洁、干净；

生产用具是否齐全、清洁且符合要求；

称量衡器是否校准及符合要求；

是否有“清场合格证”及“生产指令”；

设备、设施状态标志是否正确；

当符合要求用75%的酒精对设备、用具进行擦拭消毒、方可进行后续操作。

（2）称量生产操作员凭“生产指令单”到原辅料暂存库分别领取。

并将所领原辅料送至称料室，校准称量器后进行称量，称量时必须做好称量记录并且有称量人复合人签名。

4.3湿法制粒

设计可采用湿法制粒，将原料硝苯地平180目粉碎和十二烷基硫酸钠,羟丙基甲基纤维素先进行等量，递升法混合充分混合，然后加粘合剂适量制软材，过20目筛,湿粒于60℃烘干，18目筛整粒加硬脂酸镁做润滑剂，压片。

[11]

图表1硝苯地平片剂生产工艺流程图

制剂的工艺流程是以保证实现处方的功能主治为目的，紧紧围绕功能主治的要求，对药物的处理原则、方法和程序所作的最基本的规定。

它决定着制剂质量的优劣，也决定着该制剂大生产的可行性和经济效益。

工艺流程的选择要根据药物的性质、制剂剂型以及药物的类别要求、生产可行性、生产成本等因素来决定。

5主体设备介绍

5.1湿法制粒设备选型说明：

在设备选型方面必须满足《药品生产管理规范》的要求，考虑先进、可靠、节能、便于操作、清洁和维修等因素，以选用国内先进设备为主。

固体制剂的生产过程中有许多发尘量大的工序，因而在这些工序中选用的设备都具有很好的防尘能力，多为密闭式或半密闭式。

（1）粉碎设备 

搅拌超微粉碎机，在分散器高速旋转产生的离心力作用下，研磨介质和液体浆料颗粒冲向容器内壁，产生强烈的剪切、磨擦、冲击和挤压等作用力（主要是剪切力）使浆料颗粒得以粉碎。

[12]该机组是具有技术性能稳定、噪音低、耗电省、生产效率高、造型美观和占地面积小等优点，符合GMP要求。

（2）混合设备 

V型混合机，机用于可颗粒状物料的混合；

由二个不对称筒体组成，物料可作纵横方向流动，混合均匀度达99%以上；

本机利用真空吸料，密闭状态下作业，内部无传动机构，洁净、卫生无死角，符合GMP要求。

（3）筛分设备 

高精度筛分机械，特别适用于细粒、微分的分级处理。

旋振筛（复旋式振动筛）可用于干式、湿式筛分，可叠加多层筛面，筛框及筛面可用多种材料及结构形式，全封闭结构，无粉尘溢散。

（4）制粒设备 

摇摆式颗粒机，将湿度合适的粉状混合物送入料仓，通过刀轮的往复摆动，种用旋转滚筒的摇摆作用，通过铁丝筛子将潮湿的粉末原料研成颗粒将物料从筛网中挤出，制成颗粒状。

块状物料在滚筒内撞击破碎，并强制通过筛网而成颗粒。

（5）干燥设备 

热风循环烘箱，本恒温烤箱最高温度 

300℃，有电动鼓风机，促使室内热空气机械对流，使室内温度更为均匀。

恒温烤箱结构精密，控温灵敏准确，操作简单。

（6）压片设备 

双出料高速压片机，本机通过机械转盘上的上、下冲杆沿轨道作升降运动，完成加料，充填，压片，出片的连接动作。

采用PCL控制，为双压式结构。

[13]预压轮和主压轮直径相同，能达到更大预压压力值，最大主压，预压均可达到100KN，较大的预压力保证了药片在线最终成型前的良好排气，大大减少了药品的破损机率，同时提高了压片速度。

并配有震动式旋转除粉筛。

6硝苯地平片剂生产包装工艺

药用铝箔材料：

需方在采用ＰＴＰ铝箔前，首先与供方签订采购合同。

[14]在合同里关于产品的技术要求中必须写明：

产品名称、规格（宽度和厚度要求）、印刷颜色、铝箔卷文字排列方向和位置；

铝箔结构、胶粘剂涂布量、涂层颜色有无要求、包装要求等。

7硝苯地平片剂生产车间布置

固体制剂车间GMP设计原则及技术要求工艺设计在固体制剂车间设计中起到核心作用，直接关系到药品生产企业的GMP验证和认证。

[15]应遵循以下设计原则和技术要求：

（1）根据GMP及其《洁净厂房设计规范》 

（GB 

50073—2001）和国家关于建筑、消防、环保、能源等方面的规范设计。

（2）固体制剂车间在厂区中布臵应合理，应使车间人流、物流出人口尽量与厂区人流、物流道路相吻合，交通运输方便。

由于固体制剂发尘量较大其总图位臵应不影响洁净级别较高的生产车间如大输液车间等。

在生产过程中产生的容易污染环境的废弃物的专用出口，避免对原辅料和内包材造成污染。

（3）若无特殊要求，生产内别为丙类，耐火等级二级。

洁净度300000级、温度18℃～26℃、相对湿度45℅～65℅。

（4）充分利用建设单位现有的技术、装备、场地、设施。

要根据生产和投资规模合理选用生产工艺设备，提高产品质量和生产效率。

设备布臵便于操作，辅助区布臵适宜。

为避免外来因素对药品产生污染，洁净生产区只设臵与生产有关的设备、设施和物料存放间。

空压站、除尘间、空调系统、配电等公用辅助设施，均应布臵在一般生产区。

（5）粉碎机、旋振筛、整粒机、压片机、混合制粒机需设臵除尘装臵。

热风循环烘箱、高效包衣机的配液需排热排湿。

各工具清洗间墙壁、地面、吊顶要求防霉且耐清洗

8硝苯地平片剂生产三废处理

在工厂中对三废的处理如下：

（1）废气的处理：

产生少量有毒气体的实验应在通风橱内进行，通过排风设备将少量毒气排到室外,被空气稀释；

产生大量有毒气体的实验必须具备吸收或处理装置。

[16]如氮的氧化物、二氧化硫等酸性气体用碱液吸收.可燃性有机废液可于燃烧炉中通氧气完全燃烧。

（2）废液的处理：

各实验室应配备储存废渣、废液的容器，实验所产生的对环境有污染的废渣和废液应分类倒入指定容器储存；

酸性、碱性废液按其化学性质，分别进行中和后处理。

使PH达到在6～9之间后排放；

有机物废液,集中后进行回收、转化、燃烧等处理；

尽量不使用或少使用含有重金属的化学试剂进行实验。

（3）废料销毁：

能够自然降解的有毒废物，集中深埋处理；

不溶于水的废弃化学药品禁止丢进废水管道中,必须集中到焚化炉焚烧或用化学方法处理成无害物；

碎玻璃和其他有棱角的锐利废料,不能丢进废纸篓内,要收集于特殊废品箱内处理。

结论

此次设计共经历了熟悉了解课题、查阅资料、确定车间生产工艺等阶段。

此次设计在指导老师的悉心帮助下，查询了大量相关文献和其他资料，结合自己的所学专业知识，做了一个简要的硝苯地平片剂的车间工艺设计。

在本设计中，主要做了硝苯地平的综合介绍、处方设计、制备方法、工艺流程、设备选型、厂房布局、以及“三废”的处理等方面的设计。

其中对于制粒方法的选择以及片剂制备的车间工艺流程是本文的重点。

由于湿法制粒制得的片剂含量分布均匀、不易造成裂片、粘冲等生产问题，故本此车间工艺设计采用湿法制粒法。

通过查阅文献，对比得出硝苯地平片剂制备的车间工艺流程。

此次设计的制作，对本专业所学知识有了一个更全面的认识。

自己历时四年所学得到了一个系统的巩固，也是以一个实体的作业，对四年所学，做了一个全面的检验与审查。

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