毒理学复习纲要文档格式.docx
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毒性是化学物引起有害作用的固有能力。
毒性是物质一种内在的、不变的性质。
指化学物质能够造成机体损害的能力。
剂量相同时，对机体损害能力越强的化学物质，毒性越高。
相对于同一损害指标，需要剂量越小的化学物质，其毒性越大。
（必考）
2．毒效应：
化学物对机体健康引起的有害作用称为毒效应。
通过毒理学实验观察毒物的毒效应来了解认识毒物的毒性。
3．外源化学物：
是在人类生活和生产环境中存在、可能与机体接触并进入机体，并呈现一定的生物学作用的化学物质。
4.损害作用：
指影响机体行为的生化改变，功能紊乱或病理损害，或降低对外界环境应激的反应能力。
非损害作用：
机体发生的生物学变化在机体适应代偿能力范围之内，机体对其他不利因素的易感性也不增高。
便于理解的例子（froPTT）：
损害作用与非损害作用二者间无严格的界限。
比如乙醇诱导肝脏CYP2e1，因后者是多种亚硝胺类致癌物的活化酶，当同时接触亚硝胺时，前者为损害作用（增加机体对亚硝胺致癌作用的易感性），否则为非损害作用。
5.毒效应谱
毒物接触剂量/时间
非损害作用
损害作用
机体的化学物负荷
亚临床改变基因突变
无病理意义的生理、生化改变中毒细胞增殖
死亡致癌、致畸
6．毒作用的分类：
（一）速发性或迟发型作用：
前者：
KCN，H2S，等。
后者：
典型者如致癌物：
B（a）P,石棉，等；
潜伏期可长达10-20年。
与毒物吸收、分布及排泄速率不同及是否需要生物活化有关。
也与所观察的反应有关，如矽尘引起呼吸道刺激症状为速发型作用，而肺纤维化则为迟发型作用。
（二）局部作用和全身作用---局部作用：
对暴露部位直接的损害作用;
全身作用---吸收和分布至靶器官或全身所产生的毒作用。
（三）可逆或不可逆作用---例子ppt脂肪肝（可逆）肝硬化（不可逆）作用是否可逆，主要取决于受损组织的修复和再生能力
（四）超敏反应---机体对外源化学物的病理性免疫反应。
外源性化学物可作为半抗原，与内源性蛋白质分子结合形成完全抗原，刺激免疫反应
（五）特异质反应---由于机体遗传物质异常（基因多态性）而发生的对外来化学物的反应；
如肌松药琥珀酰胆碱的降解酶是血清胆碱酯酶（ChE），人群中有极少数人缺乏此酶活性。
又如：
亚硝酸盐——高铁血红蛋白——NADH高铁血红蛋白还原酶（多态性）
7选择性毒性的原因：
1该器官的血液供应；
②存在特殊的酶或生化途径；
③器官的功能和在体内的解剖位置；
④对特异性损伤的易感性；
⑤对损伤的修复能力；
⑥具有特殊的摄入系统；
⑦代谢毒物的能力和活化／解毒系统平衡；
⑧毒物与特殊的生物大分子结合等。
8生物学标志及其分类外源化学物通过生物学屏障进入组织或体液后对其外源化学物及其生物学后果的测定指标。
分为：
暴露标志---体内或排泄物中，原型/代谢物/反应产物（如CO：
碳氧血红蛋白；
铅中毒：
DeltaALA）效应标志---生化，生理，行为等方面。
易感性标志---如暴露的化学物有关的代谢酶的多态性（亚硝胺类，CYP2E1;
B（a）P,CYP1A1）。
目的是发现和保护易感人群。
。
9靶器官---是外源化学物发挥主要毒性效应的器官。
如甲基汞—脑，镉—肾，CCl4—肝。
毒效应的强弱取决于毒物在靶器官的浓度，但毒物蓄积的器官未必是靶器官。
如铅蓄积于骨，但骨并非靶器官；
DDT蓄积于脂肪组织，但不对脂肪组织产生毒作用。
多种因素决定一个毒物的靶器官。
10量反应、质反应、毒物剂量效应关系（详见课件、课本22）（必考）知识点：
质反应体现的是有或无的关系；
剂量效应关系反应的是各个机体的差异性。
如果曲线为水平走势，说明群体差异性很大，如果曲线波动趋势明显，说明群体差异性小。
量反应：
暴露一定剂量外源化学物后所引起的一个生物个体、器官或组织的生物学改变。
（效应）
质反应：
指暴露某一化学物的群体中出现某种效应的个体在群体中所占比率，一般用百分率或比值表示。
如死亡率，肿瘤发生率等。
其观察结果以“有”或“无”“异常”或“正常”来表示。
（反应）
剂效反应关系：
反映化学物的毒效应性质；
比较不同化学物毒性大小；
反映各个体的机体易感性变异度；
判断因果关系；
安全性评价或危险性评价的依据。
量反应与剂量效应关系、质反应与剂量效应关系
二者的量-效曲线都可以为S型半对数图，但前者提示毒物的最大效能，后者反映群体对毒物反应的差异。
（必考）11毒理学研究方法:
体外实验；
体内实验；
人体观察；
流行病学研究。
12毒性参数：
LD100---绝对致死剂量，受个体间耐受性差异影响太大。
LD50---半数致死剂量。
LD01---最小致死剂量。
LOAEL观察到有害作用的最低水平，指引起某种可观察到的有害改变的最低剂量。
NOAEL---未观察到有害作用水平，指未观察到有害作用的最高剂量。
ADI---每日容许摄入量。
BMD---基本计量法（绪论4.（3）指ED1、ED5或ED10的95%可信限下限值。
）（课本P8）
13急性毒作用带、慢性毒作用带（P31）
毒作用带是化学毒作用特点的参数。
急性毒作用带：
急性毒作用带（Zac）---LD50/Limac。
此值小，说明化学物质从产生轻微损伤到导致急性死亡的剂量效应窄；
反之说明引起的急性毒性死亡的危险性小。
慢性毒作用带（Zch）---Limac/Limch。
此值大，说明从Lmac到Limch之间的剂量范围大，由轻微的慢性毒性实验到较为明显的急性毒性重度之间剂量范围宽，故发生慢性毒性的危险性大。
反之，发生慢性毒性的危险性小。
第三章外源化学物在体内的生物转运与生物转化
1.ADME---机体对于外源化学物的处置包括吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）和排泄（excretion）四过程。
又称（ADME过程）每个过程都会受到多种因素影响，进而改变外源化学物在作用部位的存在数量、时间和继发的反应。
其中吸收、分布、排泄具有共性，均为外源化学物穿越生物膜的过程，其本身结构性质不发生改变，故称生物转运。
而代谢则是外源化学物转化为新的化学物的过程，产物结构形式发生改变，为生物转化过程。
2.外源化学物质通过通过生物膜的方式及其特点，简单扩散影响因素
I被动转运：
（1）简单扩散
（2）滤过
II特殊转运：
（1）主动转运
（2）易化扩散3）膜动转运---（a）吞噬作用（b）胞饮作用（c）胞吐作用。
转运特点详见（课本P39-40）
简单扩散的影响因素：
1）经简单扩散的外源化学物必须有脂溶性。
脂水分配系数越大，越易溶解于脂肪，经简单扩散的速度就越快。
不过生物膜包含脂相和水相，因此脂溶性极高，全部溶于脂肪的物质，也难以通过简单扩散的方式进行跨膜转运。
（2）外源化学物质的解离状态对生物膜的转运的影响。
解离程度越高，极性越大，越难通过生物膜脂相进行扩散。
所以，非解离态的外源化学物易于转运。
如弱有机酸、弱有机碱。
3．经胃肠道、呼吸道、皮肤吸收的主要部位，方式，影响因素
（一）胃肠道吸收主要部位及方式：
以小肠为主，其次是胃。
多数是简单扩散，部分物质是主动转运（如左旋多巴、Pt、天冬酰苯丙氨酸甲酯），少数是胞饮、滤过（铬、镉、锰、铅）、吞噬作用吸收。
胃肠道吸收影响因素：
弱有机酸和弱有机碱，只有分子态才可吸收。
所以胃肠道pH起决定作用。
胃和十二指肠腔内为酸性环境，利于弱酸如苯甲酸吸收。
小肠腔内pH达6以上，利于弱碱性物质（如苯胺）的吸收。
胃肠蠕动、排空速度和肠道菌从也对外来化合物的吸收有影响。
（二）呼吸道吸收的主要部位：
（1）直径≥5微米：
沉积于鼻咽部
（2）直径在2～5微米：
沉降于气管、支气管区域。
被咳出或吞咽进胃肠道（3）直径在1微米以下：
可达肺泡并被吸收入血.
呼吸道吸收的影响因素：
气体和蒸气的吸收主要取决于
（1）脂溶性和浓度（简单扩散）。
（2）血/气分配系数（mg/L:
mg/L）乙烯：
0.14，乙醇：
1300，苯：
6.85（3）肺通气量（4）气溶胶：
雾经肺的吸收与气体和蒸气相似（5）烟和粉尘的颗粒直径大小与其到达呼吸道的部位有密切关系。
（三）皮肤吸收的方式：
（1）穿透---角质层---被动扩散
（2）吸收---表皮深部和真皮层---静脉和淋巴
皮肤吸收的影响因素：
脂溶性较好的物质易吸收，而高脂溶性或高水溶性物质，经皮吸收困难。
增加皮肤通透性的因素---酸碱、二甲基亚砜，芥子气等。
潮湿皮肤使角质层结合水的能力增加3-5倍，通透性增加2-3倍。
皮肤炎性反应也可增加外源化学物的吸收。
4．贮存库有哪些？
答：
血浆蛋白、肝脏、肾脏、脂肪组织、骨髓。
5．生物转化主要反应类型和六大结合反应
（1）一相反应:
包括氧化，还原和水解反应。
重点：
细胞色素P450酶系，在一相反应中居于首位，分布广泛，以肝细胞内质网微粒体中含量最高。
由3种成分构成，即血红蛋白类（细胞色素P450和细胞色素b5）和黄素蛋白（NADPH-细胞色素P450还原酶）、磷脂。
（注：
P450为催化作用的活性中心）.胞液中的醇脱氢酶和醛脱氢酶与甲醇和乙醇的代谢有关,乙醛脱氢酶具遗传多态性。
亚洲人中有大约一半的人因点突变而缺乏此酶活性：
红晕综合症。
（2）二相反应：
结合作用，是外源化学物原有的或经过一相反应后引入或暴露出的羟基、氨基、羧基、巯基、羰基、和环氧基等与内源性辅助因子之间发生的生物结合反应。
二相反应主要在肝脏进行，其次是肾脏，也可在肺、肠、脾脑中进行。
六大结合反应：
1、葡萄糖醛酸结合（体内最重要的结合反应）2、硫酸基结合3、谷胱甘肽结合4、甲基化反应5、乙酰化反应6、氨基酸结合
生物转化前后毒物水溶性和毒性的变化：
多数外源性化学物代谢后毒性降低，少数毒物如氯乙烯和B（a）P本身不直接发生毒效应，而是依赖代谢过程使其成为具有细胞毒性、遗传毒性或致癌性的活性形式（自由基或亲电子剂）。
要点记忆：
1.多数外源化学物代谢后毒性降低，但少数毒性反而增加，称为代谢活化。
如硫磷、氯乙烯、苯丙芘。
2.溶解度变化：
多数二相反应使外源化学物的水溶性增加，排泄加快，除甲基化或乙酰化反应使结合物水溶性降低。
6．代谢活化和代谢灭活此知识点须知:
一相反应一般为代谢活化，将外源化学物的毒性集团暴露，以便二相反应的进行。
在二相反应中的六大结合反应中：
（1）硫酸基结合反应---硫酸基转移酶有时使外源性化学物毒性增强—活化为细胞毒性和致突变物。
（必考）
（2）乙酰化作用---多为代谢灭活，但有时为代谢活化。
见课本（P58）。
老师说此观点过时。
其余4种的二相结合反应均为代谢灭活。
第五章毒作用影响因素
该章节首先要大线条掌握，还需要理解一些典型例子：
比如化学结构、高温高湿、水溶性、
年龄等对毒作用的影响
影响毒作用的四大因素：
1.化学因素2.机体因素3.环境因素4.联合作用
1.化学物质本身的因素对毒作用的影响:
化学结构，理化性质，纯度和稳定性。
化学结构：
a.取代基的影响
✓苯:
麻醉作用和抑制造血功能。
甲基取代（甲苯、二甲苯）：
麻醉作用↑,抑制造血功能↓;
氨基取代：
形成高铁血红蛋白；
硝基（硝基苯）或卤素（卤代苯）取代：
肝毒性;
✓烷烃：
氢被卤素取代，肝毒性增加，且取代愈多，毒性愈大。
b.异构体和立体异构的影响
✓六六六：
六氯环己烷，有七种同分异构体。
γ-六六六急性毒性强；
α-六六六致癌性强；
α、γ-六六六兴奋中枢神经系统作用强；
β、δ-六六六则抑制中枢神经系统。
✓基团的位置：
如带两个基团苯环的毒性：
对位＞邻位＞间位；
对氨基酚
分子对称的＞不对称的；
✓反应停：
S（-）镜像物比R（+）镜像物胚胎毒性更强。
c.同系物的碳原子数和结构
理化性质：
脂水分配系数
✓脂／水分配系数
大，脂溶性强，易吸收、蓄积、
小，水溶性强，不易透膜吸收，易排泄
✓同系物中，水溶性越大,毒性愈大、
砒霜（As2O3）>
雄黄（As2S3）
一氧化铅>
金属铅>
硫酸铅>
碳酸铅
✓气态化学物水溶性影响在呼吸道的吸收部位
NH3易溶于水，损害上呼吸道
NO2不易溶解，深入到肺泡，引起肺水肿。
2.机体因素：
a.遗传因素：
种间差异、个体间差异
b.非遗传因素：
健康状况、营养、年龄、性别
年龄：
生物转运的差异；
药物代谢酶系统；
神经系统
3.环境因素：
气象条件、季节及昼夜节律、动物笼养形式、外源化合物的接触特征和赋形剂
气象条件：
✓气温高温：
血管扩张，血液循环和呼吸加快，胃酸分泌减少，多汗，少尿。
✓气湿增加机体体温调节负荷
高温高湿：
皮肤吸收增加，黏附时间延长
助溶剂：
✓溶剂或助剂、生物体、化学物之间的相互作用，化学物在溶剂或助剂中的浓度影响毒效应：
浓>
稀
✓要求所选溶剂或助剂无毒、不与受试化学物发生反应、不影响受试化学物的毒性、受试化学物在溶剂或助剂中稳定。
4.联合作用：
同时或先后接触两种或两种以上外源化学物对机体产生的总毒性效应。
五大联合作用要理解清楚
✓非交互作用：
a.相加作用：
✧相同的方式，相同的机制，作用于相同的靶标；
✧简单相似作用（剂量相加）
✧PCB与二恶英，刺激性气体
b.独立作用
✧各化学物毒性效应不同，但互不影响；
✧总效应是每个化合物的反应的总和
✧简单不同作用（反应相加）
✓交互作用：
a.协同作用：
马拉硫磷与苯硫磷联合染毒，毒性明显增加。
b.加强作用：
促癌物，本身不致癌，但能够加强致癌物的致癌效应。
苯巴比妥，乙烯雌酚。
c.拮抗作用：
阿托品、氯磷定对有机磷农药
第六章外源化学物的一般毒性作用
1.一般毒性包括哪些，概念：
一般毒性作用也称基础毒性，是全身各系统对外源化学物的毒作用反应，与特殊毒性（致畸、致突变、致癌）相对而言。
包括：
急性毒性、重复剂量毒性、亚慢性毒性、慢性毒性。
2.各研究实验的染毒时间
急性毒性实验：
一次或24小时内多次
短期重复剂量实验：
28d
亚慢性毒性实验：
90d
慢性毒性：
终生
3.各研究实验的研究目的
急性：
a.测定毒物的致死剂量以及其他急性毒性参数，以LD50为主，进行毒性分级。
b.初步评价毒物对机体的毒效应特征、靶器官、剂量-反应（效应）关系
c.为试验研究以及其他毒理试验提供接触剂量设计及观察指标选择依据。
d.提供毒理学机制研究的初步线索。
短期重复剂量、亚慢性、慢性：
a.观察长期接触受试物的毒性效应谱、毒作用特点和毒作用靶器官。
了解其毒性机制。
b.观察长期接触受试物毒性作用的可逆性。
c.研究重复接触受试物毒性作用的剂量－反应（效应）关系，确定NOAEL和LOAEL,为制定安全限量提供参考。
d.确定不同动物物种对受试物的毒效应的差异，为将研究结果外推到人提供依据。
4.实验设计中：
动物选择的大原则及其各实验对动物种属、年龄、性别的要求
✧急性毒性试验动物选择的原则：
a.急性毒性反应与人近似b.易于饲养、操作方便c.繁殖力较强，数量较大d.价格较低，易于获得
✧各实验对动物种属、年龄、性别的要求（本人在课件及书上未找到确定答案，仅供参考）
急性毒性：
大鼠；
雌雄兼用
亚慢性：
一般选择两种试验动物：
啮齿类、非啮齿类
最好的选择：
大鼠和犬；
经皮：
兔或豚鼠
雌雄各半，大鼠6-8周龄
5.亚急性、亚慢性慢性实验中：
剂量设计及其理想的剂量设计、观察指标
剂量设计及其理想的剂量设计
3个剂量组和1个阴性（溶剂）对照组
✧阴性对照组
✧低剂量组：
NOAEL（未观察到有害剂量）
✧中剂量组：
LOAEL（观察到有害作用的最低剂量）
✧高剂量组：
明显毒性或少量动物死亡（少于10％）
观察指标：
（1）一般观察：
（2）实验室检测项目：
①血液学指标：
②血液生化学指标：
（3）系统尸解和病理组织学检查：
（4）可逆性观察
（5）指标观察时间
（6）特异性指标及其他
6.LD50的毒理学意义和局限性
毒理学意义
①LD50标准化毒物毒作用强度，评价和比较毒物对机体毒性的大小。
②计算药物的治疗指数，药效剂量和毒性剂量的距离。
③为后续的重复给药毒理学试验剂量的选择提供参考。
④通过比较不同途径的LD50值，获得生物利用度的信息。
⑤试验结果可用来推测人类的致死剂量以及中毒后的体征，为临床毒副反应提供监测参考。
LD50的局限性
①评价新药或化学物时，LD50值给予有效的信息较少，实用性有限
②LD50的波动性很大，影响因素多
③LD50受物种差异影响大
④消耗动物数量大
7.皮肤刺激和眼刺激（什么情况下不需要做皮肤刺激或眼刺激，皮肤刺激=眼刺激？
）
强酸及强碱性物质可免除眼刺激试验
8.重要概念：
蓄积毒性、物质蓄积、损伤蓄积、食物利用率、脏器系数
✧蓄积作用：
外源化学物连续地、反复地进入机体，而且吸收速度或总量超过代谢转化排出的速度或总量时，化学物质就有可能在体内逐渐增加并贮留。
✧当机体反复多次接触化学毒物后，
用分析方法在体内测出物质的原型或其代谢产物：
物质蓄积机体内不能测出其原型或代谢产物出现了慢性毒性作用：
损伤蓄积
✧食物利用率：
即动物每食入100g饲料所增长的体重克数（g体重/100g饲料）。
可以鉴别动物体重降低是由于进食减少，还是受试物毒作用。
✧脏器系数：
指某个脏器的湿重与单位体重的比值，通常是每100g体重中某脏器所占的质量，表示为脏器质量（g）/体重（100g）。
适用于实质性脏器，增大，病变可能为增生、充血、水肿等；
减小，可能发育不良或萎缩等变化。
第七章外源化学物致突变作用
1.突变、自发突变、诱发突变，致突变作用，基因库，遗传负荷的概念
突变:
遗传结构本身的变化及其引起的变异称为突变。
突变实际上是遗传物质的一种可遗传的变异。
自发突变：
在普遍存在的未知因素的作用下，自然条件下发生的改变；
发生过程长，频率低，与物种进化有关。
诱发突变：
人为地造成地突变；
发生过程短，频率高，即可被人类利用，也可能对人类产生危害。
致突变作用：
外来因素，特别是化学因子引起细胞核中的遗传物质发生改变的能力，而且此种改变可随同细胞分裂过程而传递。
基因库：
某物种在特定时期的处于生育年龄的群体所含有的基因总和。
遗传负荷：
一种物种中每一个携带的可遗传给下一代的有害基因的平均水平。
2.突变类型：
✧基因突变（种类及其后果）
a.碱基置换后果：
同义突变、错义突变、无义突变
b.移码突变后果：
致死性突变
✧染色体畸变（典型类型，与基因突变的区别，从受损程度和是否观察到区分）
类型：
缺失，重复，倒位，易位
✧染色体数目的变化（种类）：
非整倍体和多倍体
3.突变的机制：
以DNA为靶（大线条），以细胞分裂过程为靶（纺锤体损伤可能的机制）
DNA：
碱基损伤，DNA链受损
细胞分裂：
靶位：
有丝分裂或减数分裂成分。
如纺锤体、微管蛋白、极体、着丝粒等
纺锤体损伤可能的机制：
与微管蛋白二聚体结合
与微管上的巯基结合
已组装好的微管的破坏
中心粒移动受阻
四．突变的后果：
生殖细胞突变的后果，体细胞突变的后果
体细胞：
癌变
生殖细胞：
突变可以传给下一代：
显性突变--纯合或杂合表型均异常；
隐性突变---纯合表型异常；
杂合表型正常，为携带者
五．损伤修复：
损伤耐受修复（哪几种）
DNA损伤修复：
损伤耐受机制和修复机制。
损伤耐受机制---部分修复DNA损伤。
修复机制----完全修复，可分为直接修复和切除修复。
直接修复针对较小的DNA损伤。
切除修复则针对较大范围的损伤。
DNA损伤的修复分为--直接修复
切除修复---核苷酸切除修复;
碱基切除修复
错配修复；
双链断裂修复；
交联修复；
呼救性修复（SOSrepair）
六．评价：
遗传学终点（哪些），成组配套的原则，Ames试验原理，微核的形成及其微核实验的遗传学终点
1.遗传学终点:
（书本）将致突变试验的观察终点称为遗传学终点
（课件）试验观察到的项目反映的各种事件的统称
遗传学终点有4点：
1）DNA碱基序列改变；
（基因突变）
2）染色体完整性改变；
（染色体畸变）
3）染色体分离改变（染色体组的畸变）
4）DNA的原始损伤
2.成套项目选择原则
1）同时反映基因突变、染色体畸变、染色体分离异常及原发性DNA损伤等每一类型
的遗传学终点
2）物种：
动物、细胞；
原核
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