最新风湿病学的一些进展.docx

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最新风湿病学的一些进展

【原创】风湿病学的一些进展，希望能与大家讨论

我是刚开始进行风湿病学的学习，本来想上网站学习一些系统的东西，可是本版块内容少了一些，一些厉害的牛人也很少发帖，那我就把这段时间整理的一些资料发上来，抛砖引玉，希望能引起大家的一些讨论。

类风湿性关节炎

蛋白质瓜氨酸化

蛋白瓜氨酸化及肽酰精氨酸脱亚氨基酶（PAD）在RA发病中的作用：

瓜氨酸化是蛋白质翻译后修饰的一种形式,在Ca2+存在下,PAD催化蛋白中的精氨酸残基脱亚氨基,转变为瓜氨酸残基,导致蛋白质所带正电荷减少,分子内部结构发生变化,使原先隐藏的基团得以暴露。

另外,由于正电荷减少,瓜氨酸化蛋白与MHC-Ⅱ类分子（如HLA-DRB1*0404）的亲合力增高约100倍,使其更容易被提呈,抗原性增强。

因此,蛋白质瓜氨酸化可能与RA自身T细胞活化、抗体形成和炎症反应密切相关。

土耳其Cay等研究发现,RA患者外周血的单核细胞和多形核白细胞里的精氨酸脱亚胺基酶（PAD）的活性明显高于健康对照组,且RA患者血清中抗CCP抗体的水平和白细胞内的PAD的活性均与疾病的活动性指标（DAS28和HAQ）有明显的相关性。

瓜氨酸化纤维蛋白原、Ⅱ型胶原和波形蛋白等在多种关节炎组织中均有表达,但抗瓜氨酸化蛋白的抗体只见于RA患者。

大量研究提示,抗环瓜氨酸抗体、抗瓜氨酸化Ⅱ型胶原及纤维蛋白原抗体在RA诊断和预后评估中具有重要作用。

2005EULAR年会：

最有意义的发现来自抗CCP抗体的最初研究者荷兰Nijegen大学Venrooij的研究,其结果证明,瓜氨酸化的蛋白如纤维蛋白和波形蛋白可能来源于凋亡或坏死的细胞,并在炎症滑液中测出。

抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体在诊断RA中有很高的特异性,但抗CCP抗体也可出现于未分化结缔组织病（UCTD）、干燥综合征及红斑狼疮等。

有学者发现抗CCP抗体可变体可能诊断RA敏感性更好。

伊朗Heidari等的研究发现抗CCP抗体的敏感性和特异性分别是65.55%和90%。

早于临床症状出现前4~5年,RF、抗CCP抗体可在RA患者血清中检测到（有人报告抗CCP抗体可在出现临床症状前13年检测到）。

挪威的Kvien对800例病程中位数为25天的早期未分化关节炎患者进行了为期2年的前瞻性研究。

患者中约1/3为单关节炎,1/3为少关节炎,另1/3为多关节炎。

观察6个月后,约2/3的患者缓解,约20%发展成典型RA。

此研究提示,手足小关节的早期受累和抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体阳性提示有关节炎持续进展可能。

德国柏林大学的Burmester等研究显示抗瓜氨酸化波形蛋白（MCV）抗体在RA患者的特异性为95%,敏感性为82%。

抗MCV抗体滴度与疾病活动性相关（r=0.404）。

并认为此抗体在抗CCP抗体和类风湿因子（RF）阴性的病例中是一个很好的血清学诊断指标。

比利时根特大学Cruyssen等研究发现,抗瓜氨酸化人纤维蛋白原抗体（AhFibA）与抗CCP2抗体在诊断早期RA中有相似的诊断价值。

结果显示AhFibA诊断RA的敏感性为60.9%,特异性为98.7%。

加拿大Hill及国内赵义等的研究显示,AhFibA的敏感性分别为75%和67.21%,特异性分别为98%与84.84%。

法国圣路易斯大学医学院的Charni等用ELISA的方法检测血清中的螺旋状Ⅱ型胶原肽（622-632）水平。

与健康对照者相比,有98%的早期RA患者血清中螺旋状的Ⅱ型胶原肽水平增加,平均增加2倍以上。

研究者认为,血清中螺旋状Ⅱ型胶原肽水平可以反映软骨的破坏程度,并且检测其血清水平可预测疾病的进展情况。

在某些HLA-DR相关的抗原表位基因背景下,吸烟可触发针对瓜氨酸化蛋白的类风湿关节炎特异性免疫反应,从而使瓜氨酸抗体阳性患者类风湿关节炎患病风险升高。

（ArthritisRheum2006,54∶38）

调节性T细胞（Treg）在SLE中研究较多，也有一些在RA中的研究。

2005美国国立卫生研究院的Valencia等的研究表明,RA病人CD4+CD25+调节性T细胞的百分率与正常人无异,但其表达激素诱导的肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族相关基因GITR和IL-6受体增强。

与正常对照相比,活动性RA病人的CD4+CD25+调节性T细胞不能抑制CD4+细胞的增殖,说明RA病人体内CD4+CD25+调节性T细胞的抑制功能降低,不能抑制异常的免疫反应,从而导致RA发生。

此外,研究还发现,在活动性RA病人,CD4+CD25+调节性T细胞中FoxP3基因表达下降。

荷兰Utrecht大学医学中心的Amelsfort等报告,RA病人的CD4+CD25+调节性T细胞可抑制单核细胞活性及TNF-α的产生,从而阻止软骨的破坏。

有研究发现,CD4+CD25+调节性T细胞可抑制单核细胞诱导的骨破坏。

与正常人相比,RA患者Treg数量正常,但存在抑制功能缺陷,细胞表面表达糖皮质激素诱导的TNF受体家族相关蛋白（GITR）和IL-6受体增多,而FoxP3表达下降,这种Treg的功能障碍可能是RA发病的重要因素。

Albain等发现,经鼻吸入热休克蛋白可介导Treg的作用而抑制胶原性关节炎。

Th17细胞因子也是研究的热点之一。

T辅助（Th）17

细胞产生的白介素（IL）-17A、IL-17F、IL-22、IL-26、肿瘤坏死因子（TNF）等炎性因子,在包括风湿性疾病等自身免疫性疾病的发病中起重要作用。

研究显示,Th17相关细胞因子在SpA及RA患者的关节中过量表达。

其中IL-23表达在RA患者中高于SpA患者,这提示在SpA和RA患者中,Th17细胞因子具有潜在的差异性调节作用。

一项研究显示,在RA活动期,IL-17生成细胞增加,IL-17可能与RA发病相关。

同时大部分Th17细胞也产生IFN-γ,但对其共表达的特异性和生物学意义还不清楚。

另一项研究显示,在RA患者的骨髓中,IL-15很可能在IL-17表达增加中起重要作用。

提示RA患者骨髓中的促炎反应状态也参与T细胞的原位激活并增加IL-17的产生。

IL-22被认为是促成Th17细胞病理学功能的主要因素。

有研究发现,SpA患者高表达IL-22,提示IL-22可能在SpA的发病中起重要作用,且IL-22在关节外产生后释放到滑膜液中起促炎症作用。

而IL-22BP（结合蛋白）因其可与IL-22结合而抑制IL-22的释放。

RA小鼠模型:

证实IL-17在RA发病中不可或缺。

伦敦皇家大学的Evans等研究了调控Th17细胞的转录因子及细胞分子。

结果显示,人外周血在未刺激的情况下仅存在很小比例（<0.5%）的IL-17+T细胞。

值得注意的是该实验用肿瘤生长因子（TGF）-β和IL-6同时刺激幼稚T细胞也未能诱导出显著增加的IL-17+T细胞,而用脂多糖（LPS）激活的单个核细胞刺激CD45RO+CD4+的记忆性T细胞诱导了高达28%的IL-17+T细胞。

该研究还发现CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞不能抑制IL-17的产生和降低IL-17+T细胞的比例。

将T-bet转入T-bet/INF-γ双敲除的小鼠T细胞中,可以完全抑制IL-17的产生。

这些结果提示,由于Th17细胞的作用,降低Th1细胞或增加Treg细胞的活性,对于已经发病的小鼠可能会使炎症恶化而不是减轻炎症。

其它的一些发病机制的研究。

滑膜成纤维细胞（SF）潜在靶点：

研究显示,RA-SF通过表达Toll样受体1~6,构成先天性免疫系统的一部分,诱导大量趋化因子产生,在使用有清除细胞作用的生物制剂治疗后,吸引炎性细胞归巢。

RA-SF基因的启动子CpG岛是低甲基化的,它可引起特异性活化基因表达。

上海市免疫学研究所张雁云教授课题组新近发现类风湿性关节炎的一项重要病理机制。

JImmunol（2006,117:

8226）类风湿性关节炎患者的滑液中树突状细胞的吲哚胺2,3双加氧酶（IDO）增高,可以加速色氨酸的分解,剥夺细胞赖以增殖的营养,产生有细胞毒性的代谢产物,从而抑制了细胞增殖和诱导凋亡。

但患者滑液中的T细胞却对其不敏感,依然可以持续存活和增殖。

科研人员还发现,类风湿性关节炎患者滑液T细胞上的色氨酸-tRNA合成酶（TTS）显著增加,可加强色氨酸的利用,利于病理性T细胞增殖;同时也减少了致凋亡的色氨酸代谢产物,共同抵制了IDO高表达的树突状细胞抑制T细胞的作用。

这些是自身免疫性疾病类风湿性关节炎中病理性T细胞的增殖和持续存在的重要病理机制。

研究论证了类风湿性关节炎患者滑液环境中的炎症因子干扰素和肿瘤坏死因子等是导致病理性T细胞TTS增加的关键因子。

恢复树突状细胞和T细胞间的制约平衡可能是类风湿性关节炎治疗新策略。

JImmunol的配发评论指出,该研究首次揭示了必需氨基酸色氨酸代谢在类风湿性关节炎发病中的重要分子机制,所发现的关节滑液病理性T细胞大量增殖和持续存在等重要因素,可为该病的治疗提供新靶点。

为了阐明类风湿滑膜细胞（RSC）自发增殖的机制,Nakajima教授报告了日本与其他国家的合作者采用抗RSC抗体进行筛选,成功克隆出滑膜素（Synoviolin,一种E3泛素连接酶）。

并证明滑膜素在类风湿关节滑膜中高表达,以及过度表达此分子的小鼠可自发形成关节病。

他们通过应用多种模型包括果蝇、斑马鱼和小鼠,证明滑膜素具有维持多物种生命的作用。

西京医院朱平教授报告了CD147分子在RA外周血和滑液单核-巨噬细胞、中性粒细胞和活化的T细胞以及滑膜组织中的成纤维样滑膜细胞（FLS）和巨噬细胞上高表达。

如同肿瘤细胞可通过CD147刺激间质成纤维细胞（Fb）产生多种基质金属蛋白酶（MMP）（后者促进间质降解、血管生成、肿瘤进展和转移）,人单核细胞株THP-I或RA单核-巨噬细胞与Fb或RA-FLS共培养可增加MMPs产生和对细胞的侵蚀力,提示CD147分子参与RA关节软骨和骨损伤。

Devauchelle等发现丛生蛋白（clusterin）在RA滑膜组织中表达下降,RA的成纤维细胞样滑膜细胞中clusterin的过表达可使成纤维细胞样滑膜细胞在24小时内凋亡,而以小干扰RNA（siRNA）使其低表达可以增加IL-6及IL-8的产生。

韩国Lee报告,RA患者组织缺氧可上调血管内皮细胞生长因子（VEGF）和多种细胞因子的表达,而组织缺氧与关节液中白介素（IL）-6的水平密切相关。

他的研究表明,关节内缺氧以及IL-6的水平是导致关节滑膜增生的主要因素。

2005年法国Rouen大学医院的Goeb等利用基质辅助激光解吸电离-飞行时间（MALDI-TOF）的方法发现,早期RA血清中有3种新的自身抗原,分别为远端上游调控元件结合蛋白（FUSE-BP）1和2以及应激诱导性磷蛋白-1（SIP-1）,前二者为c-myc原癌基因转录调节子,后者则为热休克蛋白（HSP）70/90的“编码蛋白”。

这3种自身抗原的发现有助于对RA发病机制的认识,但这些抗原与临床的关系仍需进一步研究。

在SLE中研究血脂异常的文章较多，而在RA中较少，但研究发现，RA也可合并血脂异常。

一项美国全国范围内的调查研究表明,未接受皮质类固醇或DMARD治疗的老年RA患者可出现以高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平和载脂蛋白A1（apoA1）水平异常为特征的血脂异常。

[JRheumatol2005,32（12）:

2311]RA患者的血脂异常与其本身的炎症有关,而进一步发展则有可能增加其动脉粥样硬化危险。

研究发现，激素的使用也可影响血脂，这样的研究结果比较好玩。

瑞典Karolinska大学医院进行的一项随机对照研究显示小剂量泼尼松龙并不影响RA患者的内皮功能,也不影响其动脉粥样硬化的进程,但可使患者的总胆固醇增高（JRheum2007,34:

1810）

RA中易感基因的研究：

美国Goronzy等报告，类风湿因子滴度、HLA-DRB1基因多态性