第四章麻醉用药文档格式.docx

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（4-1）　　　　　　（4-2）　　　　　　　　（4-3）

但目前临床使用的吸入全身麻醉药仍然有一定缺陷。

如易燃、易爆，对心、肝、肾有一定毒性等。

因此尚需要寻求更理想的新药。

氟烷Halothane

本品为１，１，１-三氟-２-氯-２-溴乙烷。

本品为无色、易流动的重质液体；

有类似氯仿的香气，味甜。

微溶于水，可与乙醇、氯仿、乙醚或非挥发性油类任意混溶，相对密度1.871~1.875。

本品性质稳定，不易燃，但遇光、热和湿空气能缓缓分解，生成氢卤酸（氢溴酸、氢氟酸、盐酸等），因此加入0.01%（g/g）麝香草酚作稳定剂。

本品经氧瓶燃烧法进行有机破坏后，吸收于稀氢氧化钠溶液，生成氟化钠，加茜素氟蓝（茜素络酸，4-4）试液和pH＝4.3的醋酸—醋酸钠缓冲液，再加硝酸亚铈试液，即形成蓝紫色螯合物（4-5）。

本品不溶于硫酸，加入等体积硫酸后，因比重大于硫酸，则本品沉于底部，形成两层（与甲氧氟烷区别）。

本品的麻醉作用为麻醉乙醚的2~4倍，对粘膜无刺激性，麻醉诱导期短，可用于全身麻醉及诱导麻醉，但安全性不及乙醚。

本品应遮光，密封，在阴凉处保存。

麻醉乙醚AnestheticEther

本品为无色澄明，易流动的液体；

有特臭，味灼烈，微甜。

有极强的挥发性及燃烧性。

蒸气与空气混合后，遇火能爆炸。

溶于水，与乙醇、氯仿、苯、石油醚、脂肪油或挥发油能任意混合。

相对密度0.713~0.718。

馏程33.5℃~35.5℃，馏距在1℃以内。

本品在光照和空气中可发生自动氧化，生成过氧化物、醛等杂质，颜色逐渐变黄。

过氧化物有二羟乙基过氧化物（4-6）和乙亚基过氧化物（4-7）等组成。

过氧化物为不易挥发的油状液体，遇热易爆炸，在蒸馏乙醚时，它常残留于瓶底。

因此要特别注意，勿将乙醚蒸干，以免爆炸。

过氧化物及醛等对呼吸道有刺激性，能引起肺水肿及肺炎等，严重时甚至引起死亡。

因此氧化变质的麻醉乙醚绝不可供药用。

本品为吸入全麻药。

本品应遮光，几乎满装，严封或熔封，在阴凉避火处保存。

二、静脉麻醉药

静脉注射后能产生全身麻醉作用的药物称静脉麻醉药。

最早应用的静脉麻醉药为超短时作用的巴比妥类药物，如硫喷妥钠、丙烯炔巴比妥钠（4-8）等。

硫代巴比妥类具有较高的脂溶性，极易透过血脑屏障达到脑组织，因此很快即可产生麻醉作用，由于药物可迅速由脑组织向其它组织分布，因此麻醉持续时间较短，仅能维持数分钟。

近年来，非巴比妥类静脉麻醉药不断发展，已有多种类型供用，如羟丁酸钠、氯胺酮、甲苄咪唑（4-9）等。

盐酸氯胺酮KetamineHydrochloride

本品为2-（2-氯苯基）-2-（甲氨基）环己酮盐酸盐。

本品为白色结晶性粉末；

无臭。

易溶于水，可溶于热乙醇，不溶于乙醚和苯。

熔点259℃～263℃（分解）。

水溶液显酸性，10%的水溶液pH约为3.5。

本品分子中有一手性碳原子，因此有2个光学异构体。

其右旋体的止痛和安眠作用分别为左旋体的3倍和1.5倍，出现恶心、幻觉等副作用也比左旋体少，合成品为外消旋体。

本品水溶液在低温时加入碳酸钾溶液，可游离析出氯胺酮，熔点为91℃～94℃。

本品水溶液显氯化物的鉴别反应。

本品为静脉麻醉药，麻醉作用快，镇痛程度深，副作用较小。

本品应密封保存。

硫喷妥钠ThiopentalSodium

本品为淡黄色粉末；

有似蒜臭，味苦；

露置空气中极易吸湿，溶于水，略溶于乙醇，不溶于乙醚、苯及石油醚。

水溶液显碱性，加酸酸化，有游离的硫喷妥沉淀析出，其熔点为157℃～161℃。

本品与氢氧化钠溶液煮沸，不产生氨臭；

与吡啶—硫酸酮试液反应显绿色，上述性质可与非含硫巴比妥药物区别。

本品遇氢氧化钠试液及醋酸铅试液，即生成白色铅盐沉淀，加热后分解生成硫化铅黑色沉淀。

本品灼烧后残渣显钠盐和硫化物的反应。

本品水溶液放置后（尤其遇二氧化碳）易分解析出沉淀，加热分解更快。

因此注射用硫喷妥钠采用100份硫喷妥钠与6份无水碳酸钠混合的灭菌粉末，临用时以灭菌注射用水配制。

本品为静脉麻醉药，作用时间短，起效快，也可用于抗惊厥。

本品应遮光，严封或熔封保存。

羟丁酸钠SodiumHydroxybutyrate

本品为4-羟基丁酸钠盐

微臭，味咸；

有引湿性。

极易溶于水，溶于乙醇，不溶于乙醚和氯仿。

熔点144℃～149℃，20%水溶液pH为7.5～9.0。

本品水溶液加三氯化铁试液显红色；

加硝酸铈铵试液显橙色。

本品为静脉麻醉药。

麻醉作用较弱，毒性较小，适用于体质较弱患者。

本品应遮光，密封保存。

第二节局部麻醉药

局部麻醉药是一类能在用药局部可逆性地阻断感觉神经冲动的发生和传导的药物。

应用局部麻醉药后，可使病人在意识完全清醒而局部无痛觉的情况下进行手术。

最早应用的局部麻醉药来自南美洲古柯树叶中提取的可卡因（古柯碱，4-10），于1884年正式应用于临床。

可卡因毒性较强，有成瘾性及水溶液不稳定等缺点，因此开始改造其结构，寻找更好的局部麻醉药。

经过对可卡因结构的剖析和逐步简化，发现去除N—甲基，甲氧羰基，以及打开四氢吡咯环，仍保留局部麻醉作用。

由此说明苯甲酸酯在可卡因的局部麻醉作用中占重要地位。

于是开始集中研究苯甲酸酯类衍生物。

1890年发现局麻药苯佐卡因（4-11），由于其溶解度小，不能制成注射剂，而制成盐酸盐则酸性太强，也不宜注射应用。

经过对结构的不断改造，终于在1904年合成了盐酸普鲁卡因（4-12），其作用优良，无可卡因的不良反应，临床应用至今。

由可卡因到普鲁卡因的发展过程，启示人们可以简化天然药物的结构来寻找新药。

普鲁卡因的酯基不稳定，易水解失效。

研究发现可用较不易水解的酰胺基取代酯基。

于1946年发现了酰胺类局麻药利多卡因（4-13），因其邻位两个甲基使酰胺键受空间位阻的保护而不易水解，作用较普鲁卡因强而持久。

进一步改造普鲁卡因结构，得到一系列局部麻醉药。

如作用更强的丁卡因（4-14），可用于表面麻醉的达克罗宁（4-15）等。

改造利多卡因，得到作用时间更长的布比卡因（4-16）等。

一、芳酸酯类局部麻醉药

盐酸普鲁卡因ProcaineHydrochloride

本品为4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酸盐酸盐，又名为奴佛卡因。

本品的合成方法为：

以对-硝基甲苯（4-17）为原料，经重铬酸或空气氧化为对-硝基苯甲酸（4-18），再与β-二乙氨基乙醇，在二甲苯中加热回流，酯化生成硝基卡因（4-19）。

将硝基卡因以稀盐酸、铁粉还原为普鲁卡因（4-20），与浓盐酸成盐后即得。

本品为白色结晶或结晶性粉末；

无臭，味微苦，随后有麻痹感。

易溶于水，略溶于乙醇，微溶于氯仿，几乎不溶于乙醚。

熔点154℃～157℃。

水溶液显酸性，2%水溶液pH为5.0～6.5。

本品干燥时性质稳定，在水溶液中酯键可发生水解，生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，pH对水解的影响较大，水解随OH-浓度的增大而加速。

在一定条件下，对氨基苯甲酸可进一步脱羧生成有毒的苯胺。

本品结构具有芳伯氨基，容易氧化变色。

在碱性溶液中较易氧化，当pH大于6.5时，温度升高，加热时间越长，氧化变色显著，紫外线、氧和金属离子均可加速本品的氧化变色，故配制盐酸普鲁卡因注射液时，一般需要调pH为3.5～5.5之间，并严格控制灭菌温度和时间，以100℃流通蒸气灭菌30min为宜。

本品水溶液加氢氧化钠溶液，则析出普鲁卡因白色沉淀，加热酯水解，产生二乙氨基乙醇（蒸气使红色石蕊试纸变蓝）和对氨基苯甲酸钠，放冷，加盐酸酸化，即析出对氨基苯甲酸白色沉淀，此沉淀能在适量的盐酸中溶解。

本品分子中含芳伯氨基，在稀盐酸中，与亚硝酸钠生成重氮盐，加碱性β-苯酚发生偶合反应，生成红色的偶氮化合物。

本品在盐酸条件下能与对二甲氨基苯甲醛缩合，生成希夫碱，而显黄色。

本品具叔胺的结构，其水溶液能与一些生物碱沉淀试剂，如氯化金试液、碘化铋钾试液、碘试液、碘化汞钾试液和苦味酸试液等反应生成沉淀。

本品显氯化物的鉴别反应。

本品为常用的局部麻醉药，作用强，毒性小且无成瘾性，临床上用于腰麻，硬膜外麻醉，传导麻醉等。

盐酸丁卡因TetracaineHydrochloride

本品为4-（丁氨基）苯甲酸-2-（二甲氨基）乙酯盐酸盐，又名盐酸狄卡因。

无臭，味微苦，有麻舌感。

易溶于水，可溶于乙醇，不溶于乙醚或苯。

1%水溶液的pH约为4.5～6.5。

熔点147℃～150℃。

本品含酯键，可水解生成对丁氨基苯甲酸和二甲氨基乙醇。

高温和碱液均能促其水解，故注射液常调pH为4.5～5.5，并采用100℃流通蒸气灭菌30min。

本品含芳仲氨基，在酸液中与亚硝酸钠作用生成难溶性的乳白色N—亚硝基化合物。

本品水溶液与多种生物碱沉淀试剂如氯化汞试液、碘化铋钾试液等均可产生沉淀。

本品水溶液加少量醋酸钠试液，再加硫氰酸钾溶液，可生成硫氰酸丁卡因的白色结晶，经80℃干燥。

熔点约为131℃。

本品具有氯化物的鉴别反应。

本品为局部麻醉药，作用较普鲁卡因约强10～15倍，但毒性也较大。

二、酰胺类局部麻醉药

盐酸利多卡因LidocaineHydrochloride

本品为Ｎ-（２，６-二甲苯基）-２-（二乙氨基）乙酰胺盐酸盐一水合物，又名盐酸赛洛卡因。

无臭，味苦。

继有麻木感。

易溶于水和乙醇，可溶于氯仿，不溶于乙醚。

0.5%水溶液的pH约为4.0～5.5，熔点75℃～79℃。

本品在空气中稳定，对酸、碱均较稳定，不易水解。

这是因为利多卡因分子中的酰胺结构受其邻位两个甲基的空间位阻影响，不易发生水解。

如其注射液于115℃加热灭菌3h或室温放置一年半以上，水解率均在0.1%以下。

本品具叔胺结构，其水溶液加三硝基苯酚试液，即产生复盐沉淀，熔点为288℃～232℃（熔融时同时分解）。

本品水溶液加硫酸铜试液和碳酸钠试液，即显蓝紫色，加氯仿振摇后放置，氯仿层显黄色。

本品乙醇溶液与氯化亚钴试液显绿色，放置后，生成蓝绿色沉淀。

这些是酰胺基与金属离子生成配位化合物（4-21）所致。

本品具氯化物的鉴别反应。

本品为局部麻醉药。

麻醉作用为普鲁卡因的2倍，因其性质稳定，起效快，维持时间较长，刺激性小，被认为是较理想的局部麻醉药。

临床也用于治疗心律失常。

盐酸布比卡因　BupivacaineHydrochloride

本品为１-丁基-Ｎ-（２，６-二甲苯基）-２-哌啶甲酰胺盐酸盐一水合物，又名盐酸丁哌卡因。

可溶于水，易溶于乙醇，微溶于氯仿，几乎不溶于乙醚。

水溶液显酸性。

本品用0.01ml/L盐酸溶液制成的每1ml含0.40mg的溶液在263nm与271nm波长处有最大吸收；

其吸收度分别为0.53～0.58与0.43～0.48。

本品结构中由于二甲基产生的空间位阻，使其性质较稳定，酸、碱条件下均不易被分解。

本品水溶液遇三硝基酚试液，即析出黄色沉淀，其熔点为194℃。

本品为局部麻醉药，其作用比利多卡因强，作用更快而持久。

三、局部麻醉药的构效关系

局部麻醉药的化学结构类型较多，根据临床应用的局部麻醉药，如酯类、酰胺类以及酮类，可将其化学结构概括为三部分，即亲脂部分，中间链和亲水部分。

1、亲脂部分可为芳烃及芳杂环，但以苯环的作用较强。

当其苯环的对位上引入氨基，丁氨基等局部麻醉药作用尤佳。

2、中间链与局部麻醉药作用持效时间有关。

当X分别为O，S，NH和CH2时，则根据水解的难易程度，其麻醉持续时间为：

—COCH2—＞—CONH—＞—COS—＞—COO—

3、中间链中的N以2～3个碳原子为好，碳链增长，可延效，但毒性增大。

4、亲水部分以叔胺为好，仲胺次之。

当为叔胺时，以两个烷基相同者最常见，因合成较方便。

烷基以3～4个碳原子时作用最强。

5、局部麻醉药穿透局部神经细胞而发挥局麻作用，药物必须有一定的脂溶性，才能穿透脂质生物膜。

药物在局部的浓度高，才能维持一定时间的局麻作用。

但脂溶性又不能太大，否则易透过血管壁，随血液流到全身，使局部浓度降低而达不到应有效果。

所以局部麻醉药结构中的亲水部分和亲脂部分应有一定的平衡，即有合适的脂／水分配系数。

思考题

1．麻醉乙醚中过氧化物是如何引入的？

有哪些危害？

2．试从盐酸普鲁卡因的结构特点分析其有关性质？

3．说出盐酸利多卡因的结构特点与其稳定性的关系？

4．用化学方法区别盐酸普鲁卡因和盐酸丁卡因。

5．根据局麻药的构效关系，设计一个较好的局麻药结构式，并说明理由。

6．下列药物各举一个鉴别方法。

（1）氟烷　　　　　　

（2）羟丁酸钠

（3）盐酸普鲁卡因　　　（4）盐酸利多卡因