中国缺血性脑卒中血脂管理指导综合规范Word文档格式.docx

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年Flint等对来自美国17家医院12689例急性缺血性卒中患者资料进行了回顾性分析探讨缺血性卒中住院前及期间使用她汀与卒中后患者生存率与否具备有关性，成果表白无论在入院前与否用药，住院期间启动她汀治疗早晚与预后关于。

并且，她汀应用存在“量效”关系，高剂量组（她汀≥60mg/d）比低剂量组（<

60mg/d）获益更大。

一项纳入了215例缺血性卒中患者小型随机实验，其中涉及126例患者未长期服用阿托伐她汀，89例长期服用她汀类药物患者。

将发病时间在24h内（平均发病时间6h）服用她汀类药物患者随机分为停用她汀类三天组和继续给药组，该实验成果显示卒中急性期短暂停用她汀类药物可与患者三个月死亡率增长关于。

而急性期继续阿托伐她汀20mg/d治疗，明显改进了患者神经功能评分，并减少了卒中患者初期神经功能缺损发生率，与停药组相比，患者梗死灶体积也明显减少，成果表白，急性缺血性卒中患者应用她汀治疗，可明显改进患者功能预后。

一项大型荟萃分析共纳入了各种国家27项研究，共113148例患者，评估了卒中发病时她汀治疗与良好神经功能预后（改良Rankin计分法（mRS）评分0-2分）和死亡关系。

成果表白，卒中发病时正在使用她汀治疗与临床预后关于，然而在溶栓患者中未见到这种有关性。

她汀类作为HMG-CoA还原酶抑制剂改进急性缺血性卒中预后机制，除了调脂外，还具备“多效性”。

研究发现，她汀可改进血管内皮功能，调节脑血流，增进血管新生及突触重构、抑制内皮细胞凋亡及减轻炎性反映等。

体外培养内皮细胞发现，长期应用她汀类药物可使内皮型一氧化氮合酶（eNOS）表达上调，而在停药后，Rho激酶表达水平上调且活性增长，其跨膜转运功能受到抑制，大量失活Rho激酶汇集于细胞质，过度激活RhoGTP酶使eNOS表达水平下调，进而抑制了NO有效性。

她汀可增强两种具备保护血管内皮功能因子eNOS和血管内皮生长因子（VEGF）活性，有助于改进内皮功能。

她汀还通过调控核转录因子-B（NF-B）表达，减少粘附分子、炎症因子水平，特别是C反映蛋白（CRP）水平。

瑞舒伐她汀疗效评估干预研究（JUPITER）中，纳入人群LDL-G<

3.4mmol/L（130mg/dl），甘油三酯<

5.6mmol/L（500mg/dl），男性≥50岁，女性≥60岁，无心血管、卒中病史或冠状动脉粥样硬化心脏病等危症同步超敏C反映蛋白（hsCRP）≥2.0mg/L且具备至少1种心血管危险因素。

瑞舒伐她汀20mg/d可以明显减少此类人群心血管事件相对风险44%，全因死亡风险20%，亚组分析提缺血性卒中风险减少超过50%。

还有研究表白，她汀能减轻缺血缺氧后氧化反映，在不影响血流动力学参数前提下阿托伐她汀对脑梗死患者有脑保护作用。

在MISTICS研究中，60例卒中患者于发病后3~12h开始分别予以辛伐她汀40mg/d和安慰剂，成果提示两组患者随访炎性标记物无明显差别，而她汀治疗组患者神经功能明显改进，病死率和感染发生率也没有增力。

当前已开展量效依赖实验以进一步证明她汀类药物神经保护作用。

本规范采用证据级别和级别定义见表1。

推荐意见：

1.发病时已服用她汀缺血性卒中患者，在急性期继续她汀类药物治疗是合理（II级推荐，B类证据）。

2.缺血性卒中发病前未使用她汀类药物患者，如果没有禁忌症，发病后可初期启动她汀类药物治疗（III级推荐，C类证据）。

二、缺血性卒中防止血脂管理

年ACC/AHA治疗胆固醇减少成人动脉粥样硬化性心血管风险指南和美国国家脂质协会血脂异常管理建议均强调了减少LDL-C两种重要方式（治疗性生活方式变化、药物治疗）及其重要性。

其中治疗性生活方式变化涉及减少饱和脂肪酸及胆固醇摄入、控制体重及增长体力活动等。

脂溶性她汀类药物（如辛伐她汀、阿托伐她汀、洛伐她汀、西立伐她汀）和贝特类、氯吡格雷、华法林、地高辛、地尔硫唑、维拉帕米、大环内酯类抗生素、抗真菌药、环孢菌素、胺碘酮、瑞格列奈、那格列奈、吡咯列酮、沙格列汀、西洛她唑等，均通过CYP3A4酶代谢，临床合用时，会增长彼此血药浓度，有也许增长肌病及其她不良反映发生。

氟伐她汀、普伐她汀、瑞舒伐她汀等则不经CYP3A4途径代谢或经多途径代谢，故与其她药物在代谢水平发生互相作用危险性较小。

因而，选取她汀类药物治疗时要考虑药物间互相作用，如果必要使用互相作用大药物，则选用小剂量。

卒中/TIA患者不能耐受她汀类药物时可使用烟酸类、贝特类及胆固醇吸取抑制剂等其她种类降脂药物，但对上述药物与否能有效防止卒中再发仍证据局限性，降脂药物分类及注意事项，见表2。

她汀类药物治疗前及治疗中，应定期监测肌痛等临床症状及肝酶和肌酶变化。

对于有脑出血病史或脑出血高风险人群应权衡风险和获益，建议谨慎使用她汀类药物。

SPARCL（theStrokePreventionwithAggressiveReductioninCholesterolLevels，SPARCL）研究显示，阿托伐她汀80mg/d可明显减少缺血性卒中再发风险（RR0.84）。

SPARCL研究亚组分析提示，她汀防止效应并不受缺血性卒中亚型影响，除外心源性卒中，其她卒中亚型一致获益。

年美国心脏协会/美国卒中协会（AHA/ASA）卒中/TIA二级防止指南提出，对不伴冠心病缺血性卒中/TIA患者，如有动脉粥样硬化证据，且LDL-C>

100mg/dL，推荐使用她汀，对不伴冠心病动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA患者，其血脂最佳控制目的为LDL-C<

70mg/dL或LDL-C下降≥50%。

美国卒中和短暂性脑缺血发作（TIA：

二级防止指南）建议在动脉粥样硬化源性缺血性卒中或TIA患者中，若LDL-C≥100mg/dL、有或无其她临床ASCVD证据，推荐接受高强度她汀治疗减少卒中和心血管事件。

在动脉粥样硬化源性缺血性卒中或TIA患者中，若LDL-C<

100mg/dL、无其她临床ASCVD证据，推荐接受高强度她汀治疗减少卒中和心血管事件。

大量循证医学证据表白，：

血脂异常和心脑血管疾病均与生活方式密切有关，临床干预实验证明，恰当生活方式变化对于多数血脂异常患者能起到减少血脂治疗效果。

它是指采用积极生活方式改进已明确可变化危险因素（如不健康饮食习惯、缺少体力活动和肥胖等）。

当前，国内外血脂异常防治指南多将治疗性生活方式变化作为防治血脂异常基本和首要办法。

中华人民共和国成人血脂异常防治指南中治疗性生活方式变化基本原则是每天总脂肪摄入量应不大于总热量30%。

控制每日总热量摄入，使体重保持在抱负状态。

同步，不论体重如何都建议进行体育锻炼以减少患心脑血管疾病风险。

饮食方面应减少饱和脂肪酸和胆固醇摄人，多吃蔬菜、控制主食、水果适量、多食高纤维食物，常食用奶类、豆类及其制品，多饮水，少食盐，少吃甜品，并且戒烟限酒。

年欧洲血脂异常防治指南提出，膳食因素可以直接或通过对血脂、血压和血糖等其她危险因素作用而间接影响动脉粥样硬化发生和发展。

年AHA/ASA发布卒中和TIA二级防止指南进一步强调了变化生活方式重要性，涉及饮食、运动和体重管理。

其建议：

对缺血性卒中或TIA史患者进行营养评估，判断营养过剩或营养不良是合理（IIa级推荐，C级证据）。

对于伴有营养不良缺血性卒中或TIA患者应进行营养征询（I级推荐，B级证据）。

不推荐常规补充某种维生素或复合维生素（III级推荐，A类证据）。

建议减少钠摄入，每天不大于2.4g，或为更好地控制血压，更低每天不大于1.5g钠摄入量也是合理（IIa级推荐，C类证据）。

推荐地中海饮食，涉及蔬菜、水果、全谷物、低脂乳制品、禽类、鱼类、豆类、橄榄油和坚果，限制糖类和红肉（IIa级推荐，C类证据）。

推荐意见:

1.对于非心源性缺血性卒中/TIA患者，长期使用她汀类药物可以防止缺血性卒中/TIA复发（I级推荐，A类证据）

2.对有动脉粥样硬化证据、LDL-C>

100mg/dL（2.6mmol/L）、无已知冠心病缺血性卒中/TIA患者推荐降胆固醇治疗。

降脂推荐使用她汀类药物治疗，对有动脉粥样硬化证据缺血性卒中/TIA患者胆固醇减少目的值为LDL-C<

100mg/dL，而伴有各种危险因素极髙危患者目的值为LDL-C<

70mg/dL（1.8mmol/L）或较基本值下降≥50%（II级推荐，B类证据）。

3.若缺血性卒中/TIA患者考虑其病因也许是动脉粥样硬化所致，虽然胆固醇水平正常、无冠心病，或无动脉粥样硬化证据，也应当考虑她汀类药物治疗以减少血管性事件发生风险（II级推荐，B类证据）。

4.服用她汀类药物达到最大治疗剂量LDI-C仍无法达标患者或服用她汀类药物有禁忌或不耐受时，可以考虑联合或换用胆固醇吸取抑制剂或其她类降脂药物（III级推荐，C类证据）。

5.缺血性卒中或TIA患者，推荐同步采用其她非药物方式干预，推荐使用生活方式变化涉及控制体重和合理膳食等（I级推荐，A类证据）。

三、特殊缺血性卒中人群血脂管理

脑卒中合并糖尿病

2型糖尿病患者常用血脂紊乱是甘油三酯升高及HDL-L减少，总胆固醇和LDL-C轻度升高，与2型糖尿病患者发生心脑血管病变高风险有关。

近期发布一项美国大型研究表白，在所有年龄段，特别是<

65岁人群，无论何种种族糖尿病患者罹患卒中风险明显高于普通人群，是同年龄段非糖尿病人群12倍。

ACC/AHA 

ASCVD指南以及年美国糖尿病协会（ADA）声明指出，糖尿病自身即为心脑血管病高危因素，合并脑卒中糖尿病患者LDL-C治疗目的值为低于100mg/dL。

糖尿病合并其她危险因素者（如已确诊心脑血管病）为极高危，LDL-C目的值应柢乎70mg/dL。

对于有心血管疾病高风险2型糖尿病人群中，在她汀类药物治疗基本上使用减少甘油三酯和升高HDL-C调脂药，并不能进一步减少糖尿病患者发生心脑血管病变和死亡风险。

1.合并糖尿病卒中患者无论其基线LDL-C水平如何都应在生活方式干预基本上加用她汀类药物治疗（I级推荐，A类证据）。

2.卒中患者伴糖尿病是卒中复发极高危状态，此类患者无论基线LDL-C水平如何，均推荐她汀治疗，LDL-C治疗目的值<

70mg/dL（1.8mmol/L）或LDL-C减少30%-40%（II级推荐，B类证据）。

肾脏疾病或肾功能异常

全世界每10个人中就有1个人患有慢性肾脏疾病，慢性肾脏病（CKD）患者发生冠心病及卒中风险极高，然而此类患者长期接受她汀治疗风险获益比始终存在争议。

Douglas等荟萃分析发现对于尿白蛋白或尿蛋白阳性患者，她汀治疗初始6个月内可以明显减少尿白蛋白或尿蛋白，尿蛋白水平越高患者，她汀治疗对于尿蛋白减少作用越明显。

CARE（theCholesterolAndRecurrentEvents）研究亚组分析必定普伐她汀对中重度肾脏疾病患者疗效，并更为明显地减慢尿蛋白阳性患者肾功能不全进展。

最近LIVES（TheLIVALQEffectivenessandSafety）研究是一项纳入20279例日本患者关于匹伐她汗疗效和安全性大规模、前瞻性研究，亚组分析提示3119例CKD患者估算肾小球滤过率（eGFR）明显开高（平均升高5.4ml/min/1.73m2），且这种获益呈时间依赖性。

心肾保护研究（SHARP）是一项全球多中心、双盲、安慰剂对照实验，共纳入慢性肾功能不全患者9438例（其中需透析患者3191例），随机分为两组，分别接受依折麦布10mg联合辛伐她汀20mg或安慰剂治疗。

成果表白，她汀联合依折麦布治疗明显减少了慢性肾功能不全患者动脉粥样硬化事件发生率，但依折麦布10mg联合辛伐她汀20mg并未能延缓CKD向终末期肾病发展。

而PREVENDIT（PreventionofRenalandVascularEndstageDiseaseInterventionTrial）研究入组微量白蛋白尿患者864例，发现普伐她汀治疗和尿蛋白下降没有明确关系。

由此可见，她汀治疗可以安全地在CKD患者中使用，没有证据表白基本肾脏病会增长她汀治疗引起肾脏不良反映风险

1.慢性肾脏疾病（CKD）患者是心脑血管疾病极高危人群，减少LDL-C可减少CKD患者心脑血管事件风险。

（II级推荐，B类证据）。

2.在年龄≥50岁、eGFR<

60ml/（min×

1.73m2）但未接受慢性透析或肾移植（G3a-G5）缺血性卒中患者中，推荐应用她汀类药物或她汀联合依折麦布治疗（I级推荐，A类证据）。

在年龄≥50且eGFR≥60mL/（min×

1.73m2）CKD患者中（G1-G2），推荐应用她汀类治疗（I级推荐，B类证据）；

18-49岁且eGFR＜60mL/（min×

1.73m2）、未接受透析或肾脏移植患者，合并缺血性卒中病史建议使用用她汀治疗（I级推荐，A类证据）。

肝脏疾病或肝功能异常

长期她汀类药物治疗可减少心血管事件发生率，但在肝功能异常患者中其治疗安全性与有效性尚存争议。

肝酶升高是她汀类药物重要不良反映之一。

但大量研究及临床实践表白这不良反映发生率极低，局限性以影响其临床应用。

年美国国家脂质协会（NLA）肝脏专家小组和她汀类药物安全性评价工作组以为她汀治疗与血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）水乎升高之间存在有关性。

但使用她汀类药物导致无症状AST或ALT水平升高超过3倍正常上限（ULN）比率<

1%，但使用高剂量时则达2%-3%。

研究表白她汀治疗导致AST或ALT水平升高超过3倍ULN常呈一过性现象，虽然继续原剂量治疗，70%患者转氨酶仍可自然恢复。

希腊阿托伐她汀及冠心病评估（GREACE）研究给1600例冠心病患者她汀类药物治疗或常规治疗发当前轻中度肝功能异常患者中，她汀类药物治疗有也许安全地减少心脑血管病死率。

有证据显示，需要她汀类药物治疗肝酶升高、非酒精性脂肪肝（NAFLD）、丙肝、肝硬化、肝移植和肝癌患者也许从她汀治疗中获益。

但临床医生应当理解治疗丙型肝炎或乙型肝炎某些药物与她汀类药物存在互相作用。

1.对于有肝炎、肝硬化或其她肝损伤病史缺血性卒中患者，在评估其获益风险比基本上可考虑使用她汀类药物，必要时可联用保肝药物。

活动性肝脏疾病或转氨酶持续升高患者应暂时停用她汀类药物。

（II级推荐，B类证据）

2.药物治疗时必要监测肝功能和肌酶，如AST/ALT超述3倍正常上限，暂停给药，停药后每周复査肝功能，直至正常。

当肝酶正常后可考虑重新重新试用原有她汀药物或其她调脂药物。

（III级推荐，C类证据）

四、出血性卒中患者血脂管理

尽管SPARCL研究显示她汀类药物治疗组患者出血性卒中有所增长，但年一项荟萃分析显示致死性出血性卒中则没有明显增长，总体获益明显不不大于出血风险。

一项新回顾性研究表白，与住院期间未进行她汀类药物治疗患者相比，住院期间进行她汀类药物治疗出血性卒中患者存活率较好，也更易出院回家或去康复中心恢复治疗。

但对于某些出血风险较高人群如淀粉样血管病，依然也许导致她汀类药物使用风险增长，应避免使用。

总之，出血性卒中患者应依照临床详细状况，权衡风险和获益，个体化使用她汀并加强监测。

对于有脑出血病史或脑出血风险较高缺血性卒中患者，在评估风险获益比基本上，可考虑使用她汀类药物。

（III级推荐，C类证据）。

总结

许多办法可以安全地减少血胆固醇水平，涉及饮食和运动及药物治疗，这些办法都可以减少高危人群缺血性卒中风险。

特定剂量她汀类药物治疗证据最充分，但是为每一种患者拟定治疗方案时应当依照临床状况判断。

大量文献报道了临床所见她汀服用者浮现各种不良反映，其中某些不良反映也许与她汀直接有关，它不但与个体遗传基因有关，也与患者同步服用药物（或食物）所产生互相作用关系密切。

为了尽量减少她汀不良反映发生率，对于中华人民共和国人，所有她汀均采用较小剂量开始治疗是明智。

本规范旨在成为临床医生临床实践过程中有效指引工具。