新英格兰杂志发表的五大取栓阳性试验.doc
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《新英格兰杂志》发表的五大取栓阳性试验
目录
（一）急性缺血性卒中动脉内治疗的随机临床研究（MRCLEAN） 1
（二）基于灌注成像方法筛选患者的缺血性脑卒中的血管内治疗（EXTEND-IA） 5
（三）缺血性脑卒中快速血管内治疗随机化研究（ESCAPE） 9
（四）静脉t-PA结合支架取栓器取栓与单独t-PA治疗卒中（SWIFIPRIME） 12
（五）缺血性卒中发病8小时内的取栓治疗（REVASCAT） 19
（一）急性缺血性卒中动脉内治疗的随机临床研究（MRCLEAN）
【摘要】
背景
动脉内治疗对颅内近端大动脉闭塞引起的急性缺血性卒中患者的紧急血管再通是非常有效的。
然而，其对于功能结局的有益作用仍缺乏证据。
方法
我们将符合入组条件的患者随机分配到动脉内治疗加常规治疗组和单用常规治疗组。
入组患者需有血管影像学证实的前循环近端动脉闭塞，并且起病后6小时内能够接受动脉内治疗。
主要结局指标是90天改良的Rankin评分，它是一个0分（无症状）到6分（死亡）的评价功能预后的分类评分。
治疗效果采用Logistic回归校正了事先设定的预后因素得到的风险比进行评价。
校正的风险比测量了动脉内治疗与单用常规治疗相比导致更低的mRS的可能性。
结果
我们在荷兰的16家医学中心入组了500例患者（其中233例分配到动脉治疗组，267例分配到单独常规治疗组）。
平均年龄65岁（范围从23到96岁），其中445例患者在随机钱接受了静脉溶栓治疗。
动脉治疗组的233例中有190例（81.5%）采用了可回收的支架。
校正的风险比为1.67（95%CI，1.21~2.30）.介入治疗组的功能独立比例（mRS0~2分）比常规治疗组绝对值高于13.5%。
死亡率和症状性颅内出血的发生率两组间没有显著性差异。
结论
在颅内前循环近端动脉闭塞引起的急性缺血性卒中患者中，发病后6小时内的动脉内治疗是有效且安全的。
【正文】
发病后4.5h内应用rt-PA静脉溶栓是目前唯一证实对急性缺血性卒中患者的再灌注有效的治疗手段。
但是该治疗方法存在时间窗窄、禁忌证多（如近期手术，凝血异常，颅内出血史）等诸多局限性。
此外，静脉溶栓对占前循环卒中患者的1/3颅内大动脉近端闭塞开通效果差。
仅1/3颈内动脉远端闭塞的患者接受静脉溶栓后能够早期开通，未开通者预后较差。
因此，动脉内治疗成为重要的潜在治疗选择之一。
动脉内治疗可分为局部释放溶栓药物进行的动脉溶栓和采用机械装置进行的取栓。
尽管早期的随进临床研究和之后的系统评价显示尿激酶的动脉溶栓能够获益，但这些结果不能直接应用于现在的治疗决策，因为研究的对照组未进行静脉溶栓，而机械取栓以及很大程度上取代了局部应用的溶栓药物而成为了新的一线治疗方法。
近期随机对照临床研究的阴性结果增加了人们对血管内治疗效果的不确定性。
很多针对这些研究的设计和实施的问题被提出，包括开始动脉内治疗时间相对晚、术前没有通过血管影像学检查确定近端动脉的闭塞以及第三代取栓装置的技术应用受限等。
在本研究中，我们评价了是否起病6h内进行的动脉内治疗加常规治疗比单独常规治疗对前循环大动脉闭塞患者更有效。
研究设计
MRCLEAN是一项实用的多中心三期临床研究，采用随机治疗分组，开放治疗标签及终点事件盲法评估。
动脉内治疗（动脉溶栓、机械取栓或同时）加常规治疗（可包括静脉溶栓）与常规治疗（对照组）在血管影像学确诊的前循环颅内大动脉闭塞导致的急性缺血性卒中患者中进行比较。
研究方案通过了中心伦理委员会和各参与中心研究董事会的审核。
所有的患者或他们的法定代表人在随机前提供了书面知情同意。
执行委员会成员和各中心的研究者共同设计了该研究，进行了数据的收集、分析，撰写了草稿并进行了投稿。
作者对数据的准确和完整以及本报道与研究方案的一致性负责。
研究的投资者没有参加研究设计、实施及稿件的撰写。
患者和参与中心
本研究在荷兰的16家医学中心实施。
患者为由前循环颅内大动脉闭塞引起的急性缺血性卒中的年龄大于18岁（无年龄上限）者。
症状发生后6h内能够开始动脉内治疗。
患者存在颈内动脉颅内段、大脑中动脉（M1/M2）或大脑前动脉（A1/A2）的闭塞，动脉闭塞由CTA/MRA/DSA证实，NIHSS评分≥2分。
是否纳入合并颅外段颈动脉闭塞或夹层的患者由治疗医生决定。
详细的入组和排除标准在研究方案中已列出。
我们没有保留接受入组筛选的患者资料。
随机化
随机的过程是基于网络的，采用排列区组随机。
我们根据医学中心、是否采用静脉溶栓、计划治疗方法（机械取栓或其他）和卒中严重程度（NIHSS评分≤14或>14）进行分层随机。
介入治疗
动脉内治疗包括微导管置入闭塞部位释放溶栓药物的动脉溶栓，机械取栓或联合应用。
动脉内治疗的方法选择取决于介入医生的判断。
本研究中可使用rt-PA或尿激酶进行动脉溶栓，最大剂量rt-PA90mg，尿激酶1,200,000IU。
若患者已接受了静脉溶栓，则最大剂量rt-PA-为30mg，尿激酶为400,000IU。
机械治疗可以采用拉栓、抽吸、损毁或应用可回收取栓支架。
只有美国FDA批准且指导委员会通过的装置可以在本研究中应用。
每个团队有1例以上成员完成过至少5例相应操作。
结局及安全性测量
主要结局指标是90天mRS评分。
mRS评分是一项从0分（无症状）到6分（死亡）的7级评价量表。
小于等于2分表明功能独立。
次要结局指标包括24小时、5-7天或出院时的NIHSS，
90天的日常生活能力评价Barthel评分和健康相关生活质量的EQ-5D得分。
我们分析了事先设定的mRS二分类方法：
0~1比2~6，0~2比3~6，0~3比4~6。
影像结局包括24小时CTA或MRA显示的动脉再通情况，和5~7天平扫CT的ASPECT得分。
安全性指标包括出血、缺血性卒中进展、其他血管供血区的新发缺血卒中和死亡。
如果神经功能缺损恶化，则需进行神经影像学检查。
症状性颅内出血定义为神经功能缺损症状恶化（NIHSS与基线比增加超过4分）及影像学证实颅内出血。
当地的医生知晓治疗分组，通过网络数据库、传真或电子邮件报告严重的不良事件。
临床和影像学评估
所有患者在基线、24小时、5~7天或出院时（5天内出院的话）接受临床评价（包括NIHSS评分）。
一个经验丰富的研究者在治疗分组盲法的情况下对患者进行90天电话随访。
这次随访提供了mRS评价的资料，评价者同样对治疗分组不知晓。
影像委员会评价基线平时CT进行ASPECTS评分，基线血管影像明确闭塞部位，24小时的CTA或MRA评价血管再通。
血管再通被分为完全或不完全，并采用改良的AOL评分进行详细评价。
5天后随访的CT扫描用于评价是否存在颅内出血。
所有的评价都由不知晓治疗分组者盲法进行。
随访CT上的最终梗死体积由自动的、明确的算法进行评价。
一个独立的中心实验室采用改良的TICI评分来评价DSA造影结果。
数据分析
所有的分析均基于治疗意向性的原则。
主要有效性指标是mRS评分更好功能预后的校正风险比，该比值通过多因素logistic回归分析进行评估。
预先设定的预后因子用校正的logistic回归法求得比值比（oddratio，OD），代表治疗组比对照组mRS评分更低的可能。
校正的和未校正的风险比均报道了95%CI来提示统计的精确性。
二分类结局通过logistic回归进行分析，以校正和未校正的风险比和95%CI来报道。
所有的P值均未双侧检验。
治疗效果通过预先设定的亚组进行分析，包括NIHSS评分（2~15，16~19，或≥20），年龄（≥80岁或<80岁），颈内动脉末端闭塞（是或否），合并颅外颈动脉闭塞（是或否），发病到随机的时间（≤120分或>120分）和ASPECTS评分（0~4，5~7或8~10）。
亚组间治疗效果的统计学差异采用相互作用项进行检验。
未进行多项检验的校正。
所有的分析都采用Stata/SE统计分析软件13.1版。
假设存在10%的交叉率，我们计算得到500例的样本量（每组250例）能够以82%的效力，在0.05的差异水平上验证出介入组mRS0~3分患者的比例较对照组高出10%。
结果
随机化和基线特征
从2012年12月到2014年3月，共有502例患者在16家荷兰医学中心接受随机。
其中2例患者在被随机到对照组后立即退出，该2例患者不能纳入治疗意向性分析。
500例研究参与者平均年龄65岁（范围，23~96岁），292（58.4%）例为男性。
结局不良的危险因素、卒中的临床危险因素和随机前的治疗在两组中平均分布。
治疗分组和交叉
总共有233例患者（46.6%）随机到介入组，267例（53.4%）随机到对照组。
一例对照组的患者接受了动脉内治疗。
17例随机到介入治疗组的患者没有开启动脉内治疗。
介入治疗细节
介入治疗组的233例患者中有196例（84.1%）真正接受了动脉内治疗（采用或不采用机械取栓）。
其中88例（37.8%）在全麻下进行，30例（12.9%）同时进行了颈内动脉颈段的血管再通。
有195例进行了机械取栓（83.7%），190例（81.5%）应用了可回收取栓支架，另外5例（2.1%）应用了其他取栓装置。
其中24例（10.3%）同时接受了动脉内溶栓治疗，仅1例（0.4%）患者单独应用了动脉溶栓治疗。
37例（15.9%）未接受动脉内治疗。
主要结局
主要结局（90天mRS评分）的数据是完整的。
介入治疗组结局指标的分布更好，校正的比值比1.67（95%CI，1.21~2.30）。
介入治疗组结局治疗优于对照组的趋势在所有mRS分类方法中均一致。
独立活动（mRS0-2分）比例的绝对值，治疗组比对照组（32.6%vs.19.1%）高13.5%（95%CI，5.9~21.2），比值比为2.16（95%CI，1.39~3.38）
次要结局指标
所有临床及影像学次要结局指标均为治疗组更佳。
治疗组5~7天NIHSS评分较对照组低2.9（95%CI，1.5~4.3）。
有394例患者具备通过CTA评估的24小时血管再通数据。
24小时血管开通率治疗组（141/187[75.4%]）比对照组（68/207[32.9%]）更高。
500例患者中有298例有梗死体积数据，治疗组梗死体积较对照组更小（差异19ml，95%CI，3~34）。
介入治疗组有196例（58.7%）达到良好再灌注（TICI2b~3）。
安全性
90天随访期间内严重不良事件的发生两组间无显著性差异（P=0.31）。
然而，介入治疗组在90天内有13例（5.6%）出现非治疗血管供血区域的新发缺血性卒中临床表现，而对照组仅1例（0.4%）。
7天，30天及90天死亡率无显著性差异。
介入治疗组操作相关并发症包括栓塞20/233（8.6%），夹层4/233（1.7%），血管穿孔2/233（0.9%）。
亚组分析
亚组分析显示各个亚组结局无显著性差异。
治疗效果在所有预先设定的亚组中均一致，包括基于年龄、NIHSS评分和ASPECTS评分。
ASPCETS评分0~4亚组的治疗效果点估计值与整体一致，但是CI更宽（校正OR值，1.09；95%CI，0.14~8.46）。
讨论
我们的结果显示前循环大动脉闭塞导致的急性缺血性卒中患者的功能恢复能够从起病6小时内的动脉内治疗中获益。
该治疗能够使3个月功能独立有临床显著的增加而不增加死亡率。
我们的研究结果与近期阴性的随机对照临床研究明显不同。
MRCLEAN中两组均有近90%患者接受静脉溶栓，与IMSIII研究的队列组成相似。
该研究也对比了静脉溶栓加动脉内治疗与单独静脉溶栓。
然而，IMSIII要求在静脉溶栓开始40分钟内完成随机化和入组，该要求可能导致纳入更多的静脉溶栓有效患者，而MRCLEAN从静脉溶栓开始到随机化的时间显著长于IMSIII。
动脉内治疗可能不能改变不存在近端动脉闭塞的缺血性卒中的转归。
不同于IMSIII
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