抗菌药物的合理应用与管理Word下载.docx

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1、皮肤：

葡萄球菌、类白喉杆菌、绿脓杆菌、非致病性分枝杆菌、白念珠菌、大肠杆菌、枯草芽胞杆菌

3、鼻咽部：

葡萄球菌、甲型和丙型链球菌、肺炎球菌、类杆菌、梭杆菌、奈瑟菌、绿脓杆菌、大肠杆菌、变形杆菌、真菌

4、眼结膜：

白色葡萄球菌、结膜干燥杆菌

5、外耳道：

葡萄球菌、类白喉杆菌、绿脓杆菌、非致病性分枝杆菌

6、胃：

无菌

7、肠道：

大肠杆菌、产气杆菌、变形杆菌、绿脓杆菌、葡萄球菌、粪链球菌、类杆菌、产气荚膜梭菌、破伤风梭菌、双歧杆菌、乳杆菌、白念珠菌

8、尿道：

白色葡萄球菌、类白喉杆菌、非致病性分枝杆菌

9、阴道：

乳杆菌、大肠杆菌、白念珠菌、类白喉杆菌

二、微生态平衡

1、定义：

正常菌群中的微生物之间，微生物与宿主之间，以及微生物、宿主和外界环境之间，构成相互依存、相互制约的平衡状态，称为微生态平衡。

2、微生态平衡因素

⑴微生物因素定性定量，定位

⑵宿主因素

⑶环境因素

定位：

确定菌群的位置，是原籍菌还是外籍菌；

另外，细菌定居的层次是否有改变。

定性：

即确定菌群的种类，如果种类发生变化有可能引起微生态失调。

定量：

指环境内的总菌数，以及各种群的活菌数量。

如呼吸道可有少量的大肠杆菌定居，若为优势菌则引起失衡。

微生物因素

宿主因素

宿主的各种病理状态如创伤、慢性病、免疫抑制治疗和抗感染治疗等都可以引起微生态失衡。

是直接的、主要的和相互的。

环境因素

外环境也是微生态平衡的影响因素，主要是通过作用于宿主，影响宿主的生理功能而间接的起作用。

如辐射、气象、食物等。

三、微生态失衡

在某些情况下维持平衡的条件发生改变，使微生物群、宿主和外环境之间的相互依存、相互制约、相互协调的状态被打破，原来不致病的正常菌群变成致病菌，从而引起疾病，这种状态称为微生态失衡。

2、分类

某部位正常菌群中各菌种之间的比例发生大幅度变化而超出正常范围，称之菌群失调；

分三度。

横向：

向周围转移，如下消化道细菌向上消化道转移，造成小肠污染综合征；

下泌尿道细菌转移到肾盂造成慢性肾盂肾炎。

纵向：

上层细菌向中层或深层转移等。

菌群失调定位转移

3、微生态失调的影响因素：

⑴宿主主要是宿主的免疫功能。

（激素疗法、免疫抑制疗法等，使生态平衡转为生态失调。

⑵微生物抗菌药物对微生态失调的影响最突出。

⑶外环境气候、外袭菌等。

对微生态的影响是间接的。

四、微生态学在医院感染中的应用

微生态的失衡与宿主感染往往互为因果，宿主的各种病理状态如创伤、免疫抑制治疗及抗感染治疗等都可引起微生态失衡。

外界环境也是微生态的影响因素，如受凉可以引起腹泻，水土不服也与之有关。

在医院中保持病人微生态平衡应注意下列几方面：

维护体外生态环境：

创造洁净的医院环境。

保持患者微生态平衡：

应努力治疗病人的原发病，如胃酸缺乏、肝脏疾病等。

保护免疫功能低下患者：

建立微小隔离区。

调整细菌种群：

通过营养促进正常菌群中部分种群。

在粪便菌群检查基础上扶植不足菌、抑制过剩菌。

胡萝卜、初乳、乳糖可扶植双歧杆菌；

乳糖、蔗糖扶植乳酸杆菌；

叶酸、复合B、蜂蜜扶植肠球菌。

第二章抗菌药物的药代动力学

一、常用基本概念

1、一室模型：

假设药物进入人体后立即均匀分布到全身各组织和体液中。

（一）房室模型：

2、二室模型：

药物先进入中央室，再向周边室分布。

此模型更符合实际情况，Vd大。

中央室

代表血液、细胞外液及肝、肾、心、腺体等血液丰富的组织。

周边室

代表脂肪、皮肤和不活动肌肉、骨骼等血液供应较少或血流缓慢的组织。

生物利用度：

是指经血管外给药后，测得所给药物达血循环的速率和程度。

包括绝对和相对生物利用度。

绝对生物利用度：

为药物经血管外给药时吸收程度与静脉给药时的比值。

相对生物利用度：

是指与口服标准参比制剂相比，试验制剂中药物吸收的相对程度。

（三）表观分布容积（Vd）

指用药后，体内药量按照血浆药物浓度分布所需要的理论体液量。

Vd大——与血浆和组织蛋白亲和力高

Vd小——与血浆和组织蛋白亲和力低

（四）血浆蛋白结合率

指药物与血浆蛋白结合的程度。

游离型结合型动态平衡

（五）最低抑菌浓度、最低杀菌浓度

MIC：

抑制细菌生长所需的最低药物浓度，常用MIC50、MIC90表示。

MBC：

杀灭99%或99.9%以上细菌所需的最低药物浓度。

两者均为评价抗菌药物体外抗菌活性的指标。

（体内≠体外）

（六）抗菌药物的后效应（PAE）

Post-antibioticEffect

指某些抗生素或抗菌药物作用于细菌一定时间，在去除药物后，对细菌的生长抑制作用仍可持续一段时间。

新大环内酯类抗生素、氟喹诺酮类抗菌药物有较长的PAE。

庆大、妥布、奈替米星对绿脓杆菌、肺炎杆菌的PAE可达4~8h，对大肠杆菌为2~3h。

二、抗菌药物的体内过程

（一）吸收

1、是否受食物影响，决定用法

氨苄西林——阿莫西林

林可霉素——克林霉素

四环素——米诺环素

四环素同服奶制品、铁剂、氢氧化铝和镁盐后，药物与金属离子螯合或胃内pH↑，均致吸收↓

2、是否吸收，决定用途

在抗菌药物的应用过程中，并非所有情况下均希望有好的吸收。

例如：

国外“妥布80mg+两性霉素B500mg+多粘菌素E200mg”口服用以肠道去污染。

（二）分布

只有当药物在作用部位达到有效浓度时，才能发挥药效，故抗菌药物在各组织、器官的分布情况是选择药物的重要依据。

一般而言，血供丰富的组织如肝、肾、肺组织中的药物浓度较高，而血供差的组织部位如骨、前列腺、扁桃体等组织，则浓度较低。

抗菌药物在药物较难到达的组织中的分布：

1、骨组织：

克林霉素、林可霉素、磷霉素、氟喹诺酮类的大多数品种，均可达到杀菌的有效浓度（达血药浓度的0.3~2倍）。

2、前列腺：

氟喹诺酮类、红霉素、SMZ、甲氧苄啶、四环素等在前列腺液和组织中大多可达有效浓度。

3、脑脊液：

（血脑屏障）

a、易透入：

氯霉素、SD、SMZ、甲硝唑、异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、氟康唑等。

b、炎症时可达有效浓度：

青霉素、氨苄西林、哌拉西林、头孢呋辛、头孢噻肟、头孢他啶、头孢曲松、拉氧头孢、磷霉素、培氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星等。

c、炎症时可达一定浓度：

头孢哌酮、万古霉素、丁卡、庆大、妥布、奈替米星、红霉素、酮康唑（＞800mg/d）等。

d、不易进入：

两性霉素B、多粘菌素类、林可霉素、克林霉素、酮康唑。

注：

某些血脑屏障穿透性差者，如病情需要，除全身外，亦可加用鞘内用药。

4、胎儿循环：

（胎盘屏障）

a、50~100%：

氯霉素、四环素（致乳牙及骨骼发育受损,动物试验有致畸）、羧苄西林、磺胺药、TMP、呋喃妥因、氧氟沙星（动物试验表明可致软骨损害）等。

b、30~50%：

庆大、卡那、链霉素（可损害第八对脑神经，致先天性耳聋；

肾损害）、红霉素等。

c、10~15%或更低：

头孢菌素、多粘菌素类、苯唑西林、克林霉素等。

（三）代谢

部分抗菌药物在体内代谢，代谢物可保持原有抗菌活性，或活性减弱或消失。

肝酶作用

与葡萄糖醛酸结合氯霉素单葡萄醛酸酯（无活性）氯霉素肝酶作用

乙酰化乙酰利福平（活性↓）利福平肝酶作用

去乙酰化去乙酰头孢噻肟（活性↓，但有协同作用）头孢噻肟

注意

抗菌药物的代谢与其他药物一样也存在着很大的个体差异，尤其是小儿、老年人和特殊病理状态者尤为明显。

在使用毒副作用较大的抗菌药物时，一定要考虑不同患者的药物代谢能力差异，适当调节给药剂量，避免蓄积中毒。

（四）排泄

大部分抗菌药物主要经肾排泄，部分由肝脏排泄，并可形成肝肠循环（脂溶性药物随胆汁分泌到肠道后，可再经肠道吸收。

在药时曲线上留下一吸收峰。

），自粪中排泄药物。

此外也有分泌至唾液、泪液（如苯妥英钠可从唾液腺分泌排出，长期用可引起牙龈炎。

）、支气管分泌物、乳汁（乳汁排泄的药物多为弱碱性药物，如吗啡、阿托品等。

）等排出。

1、肾排泄：

⑴青霉素类和头孢菌素类（头孢曲松、头孢派酮等例外）的大多数品种、氨基糖苷类等主要自肾排出，尿中药物浓度可达血浓度的数十至数百倍。

⑵非主要经肾排泄的药物如大环内酯类、林可霉素、利福平也均可在尿中达到有效药物浓度，只有两性霉素B在尿中浓度较低。

因此，凡未累及肾实质的下尿路感染，可供选择的抗菌药物品种很多，应首先使用毒性小、使用方便、价格低的药物，如磺胺类、呋喃类和喹诺酮类。

2、胆汁排泄：

⑴大环内酯类、林可霉素、利福平、头孢哌酮、头孢曲松等主要或部分由肝胆系统排泄，在胆汁中浓度均高，可达血浓度的数倍至数十倍。

⑵氨基糖苷类和氨苄西林、哌拉西林等在胆汁中亦可达一定浓度。

⑶氯霉素、多粘菌素类、万古霉素及主要经肾排泄的头孢唑林、头孢他啶、头孢噻啶等则在胆汁中浓度很低，不宜用作胆道系统感染的首选药物。

3、粪排泄：

口服吸收差的药物大部分自粪排出，粪中浓度高，而大多数抗菌药物的粪浓度较尿浓度低，但某些由肝胆系统排泄，并有肝肠循环的药物如红霉素、四环素类、利福平等粪便中的药物浓度较高，约可达50~60mg/L。

★老年人药动学改变最明显的是排泄，随年龄增长，肾血流量以每年1.5%~1.9%的速率递减，肾小球损伤以至肾小球的滤过率在50~90岁之间可下降50%，这些因素均可影响药物在体内的浓度，特别主要经肾排泄的抗菌药物，t1/2大大延长。

因此老年人选用抗菌药物时注意剂量的调整。

⑴常规剂量时，大多抗菌药物在血液、浆膜腔、血供丰富的组织和体液中可达有效药物浓度，但具生理屏障或血供少的脑组织、脑脊液、骨、软骨、前列腺、痰液、腹水等常难以达到有效杀菌或抑菌浓度时，需根据药敏试验结果选用相应的抗菌药物。

根据抗菌药物药动学的一般规律，在感染性疾病的抗菌治疗中注意以下几点：

⑵口服吸收良好的药物可治疗敏感菌所致的轻、中度感染，而处理严重的感染时，则需静脉给药。

⑶局部应用应尽量避免。

治疗细菌或真菌性脑膜炎时，药物难以透过血脑屏障时，可分别辅以腔内及鞘内给药（每次剂量以2ml注射用水稀释后行鞘内注射，注射时反复以脑脊液边稀释边注入）。

⑷妊娠期间均不宜应用氨基糖苷类、四环素、氟喹诺酮类等。

⑸尿路感染，根据病情（单纯性或复杂性）结合细菌药敏结果选用药物，特别是单纯性下尿路感染时可选用低毒、价廉、效优的口服抗菌药物。

第三章细菌耐药机制及细菌耐药性的防治

一、抗菌药物的发展和应用与细菌耐药性的关系

1、1985年，McGowan提出几点与医院环境中耐药性的出现有关：

⑴引起医院感染的微生物的耐药性比引起社会感染的微生物的耐药性更多见；

⑵医院中耐药菌株感染者使用的抗菌药物比敏感株感染或定植者使用的抗菌药物多；

⑶抗菌药物使用情况的变化会引起细菌耐药情况的变化，如投入或停用某种抗菌药物和该种抗菌药物的耐药性的消长有关；

⑸抗菌药物应用时间越长，耐药菌定植的可能性越大；

⑹抗菌药物剂量越大，耐药菌定植或感染的机会越多；

⑺抗菌药物对自身菌群有影响并有利于耐药菌的生长。

⑷抗菌药物使用愈厉害的区域，耐药菌分布愈多；

2、1998年StuartBLevy在《新英格兰医学杂志》上发表题为《多重耐药——一个时代的标志》的文章，认为：

⑴只要给予抗菌药物的使用足够的时间（使用青霉素25年后出现耐青霉素肺炎球菌，氟喹诺酮使用10年后出现肠杆菌耐药的问题，现在要考虑万古霉素不敏感的金葡菌和耐红霉素的化脓性链球菌的问题。

），就会出现细菌耐药性。

⑵耐药性是不断进化的，随着抗菌药物的应用，由低度耐药至中度耐药至高度耐药。

⑶对一种抗菌药物耐药的微生物可能对其他抗菌药物也耐药。

⑷细菌一旦出现耐药性，细菌的耐药性的消亡很慢。

⑸使用抗菌药物治疗后容易携带耐药菌。

二、细菌耐药性的分类与遗传学基础

1、固有（天然）耐药性

细菌的固有耐药性是在人类应用抗菌药物之前就有的，是细菌的基本特征之一，是细菌在长期进化过程中形成的，是微生物分类鉴定的重要特征。

如沙雷菌、变形杆菌、普罗非登菌、摩根菌、爱德华菌对多粘菌素耐药。

2、获得性耐药性

是指细菌接触抗菌药物后产生的耐药性，即原来对某种抗菌药物敏感的细菌变成对其产生耐受性的细菌。

是由于自发性染色体突变或获得了染色体以外的遗传物质如质粒或转座子产生的。

每代细菌分裂中，染色体自发性突变的频率约为10-5—10-7，突变可以发生在抗菌药物治疗过程中，也可以在没有抗菌药物存在时发生。

而抗菌药物的存在会有选择压力，在抗菌药物选择压力作用下，突变产生的耐药菌的生长超过敏感菌，将形成新的耐药优势菌群。

质粒是细菌染色体外的遗传物质，为双股环状DNA。

质粒与细菌的毒力和细菌的耐药性有关，有些质粒带有耐药R因子。

耐药基因可以从染色体转移到质粒，也可以通过质粒和染色体的基因重组或DNA片段的交换，从质粒转移到染色体。

基因片段的交换依赖recA基因。

转座子也是带有耐药性的DNA片段，但与质粒不一样，它是一种跳跃基因（jumpinggenes）。

转座子可以插入染色体或质粒上没有同源（等位）基因存在的区域，也不依赖recA基因。

故转座子的宿主限制较质粒少，宿主范围较宽，在耐药性在不同种细菌之间进行转移方面具有主要作用。

三、细菌耐药性的生化机制

细菌耐药性的遗传机制产生了细菌耐药性的生化机制。

主要生化机制

1作用靶位的改变

2抗菌药物被灭活

3细菌细胞膜通透性的改变

4药物被泵出

1作用靶位的改变

各类抗菌药物都是通过与细菌核糖体、细胞壁或特异性酶的靶位（关键部位）结合，进而作用于细菌代谢的不同环节与生化代谢过程，导致细菌生长抑制或死亡。

当这些靶位在发生改变或被修饰后，对抗菌药物的亲和力下降或甚至不能与之结合，因而产生耐药性。

常用抗菌药物的作用靶位作用靶位抗菌药物类别

细菌细胞壁合成

β内酰胺类、万古霉素、磷霉素、环丝氨酸

细菌细胞膜透性

多粘菌素B、两性霉素B、制霉菌素、吡咯类（咪康唑）

细菌蛋白质合成

四环素、氯霉素、大环内酯类、林可霉素、氨基糖苷类

细菌核酸合成

利福霉素类、灰黄霉素、喹诺酮类、甲硝唑、呋喃类、新生霉素

细菌叶酸合成

磺胺药、甲氧苄啶

β内酰胺类

青霉素结合蛋白（PBP）是β内酰胺类的主要生化靶位，参与细菌细胞壁的合成、形态维持和糖肽结构调整等功能。

MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）就是产生了可以替代PBP功能的PBP2a，后者与β内酰胺类亲和力很低。

由于β内酰胺类抗生素的作用靶位相同，故β内酰胺类对MRSA均是无效的,包括各类青霉素、各代头孢菌素、单环β内酰胺类、头霉素类、碳青霉烯类等均对MRSA无效。

对MRSA或MRSE（耐甲氧西林表皮葡萄球菌）的治疗首选万古霉素或壁霉素（替考拉宁）。

令人十分担忧的是，目前已发现对万古霉素敏感性降低的金葡菌（MIC8—16μg/ml）。

喹诺酮类耐药主要与其作用靶位DNA旋转酶的改变有关，由于药物的作用，可以使编码DNA旋转酶的基因（gyrA）基因发生突变，使编码的DNA酶发生变化，变化后的DNA旋转酶与喹诺酮类的亲和力降低而失效。

喹诺酮类耐药还与细菌外膜蛋白通道阻止药物积聚有关。

对链霉素的耐药是由于30S亚单位的单个氨基酸发生改变造成的，使链霉素不能与之结合，由染色体介导。

对红霉素的耐药可能由质粒，也可能由转座子介导，由于50SRNA的23S组分的甲基化，甲基化后不能与抗生素结合。

对利福平的耐药是由于靶位RNA聚合酶抗生素结合位点改变所致，是染色体突变的结果。

二氢叶酸合成酶和二氢叶酸还原酶是SMZ和TMP的结合靶位，它们若发生改变，导致不能与SMZ和TMP结合，将产生耐药性。

对磺胺药的耐药性还与对氨基苯甲酸（PABA）的产量增加有关。

2产生灭活酶细菌可以通过产生使抗菌药物失活或钝化的酶，通过水解或修饰抗菌药物使细菌耐药。

①β内酰胺类

几乎所有的G-菌都产生染色体介导的β内酰胺酶，水解头孢菌素。

G-菌产生β内酰胺酶的更重要的机制是由质粒介导的。

两类重要的β内酰胺酶

a、超广谱β内酰胺酶（ESBLs）：

主要由克雷伯肺炎杆菌和大肠埃希菌等肠杆菌产生，治疗产ESBLs的G-杆菌可选用亚胺培南、美洛培南、酶抑制剂复合制剂、丁卡、喹诺酮类药物；

b、头孢菌素酶（AMPC）：

治疗基本同上。

②氨基糖苷类a磷酸转移酶b乙酰转移酶c核苷转移酶

一种酶可作用于多种氨基糖苷类抗生素，一种氨基糖苷类抗生素可被多类多种氨基糖苷类灭活酶破坏，因此氨基糖苷类抗生素存在交叉耐药性。

纯化酶

③氯霉素存在于某些金葡菌、D组链球菌和G-杆菌中，使氯霉素转化为无活性的代谢产物。

④大环内酯类

红霉素酯化酶可以水解该类药物结构中的内酯环，而使之失去抗菌活性。

3膜通透性的改变

抗菌药物一定要进入细菌细胞才能发挥抗菌作用，转运系统的缺乏或改变，对抗菌药物的修饰（如氨基糖苷钝化酶），渗透性屏障的产生都使药物不能进入细菌细胞。

如G-菌对一些作用于G+菌的药物耐药，就是由于其厚的外膜阻止药物进入细菌。

4药物被泵出

有一些细菌能通过主动外排系统，从细菌细胞内将抗菌药物“泵出”，使细菌细胞内的药物浓度不能达到必须的有效抗菌浓度。

大肠杆菌是发现主动排除系统最多的一种细菌，铜绿假单胞菌对多种药物的耐药，除了其膜通透性降低外，主动外排系统也发挥了重要作用。

在许多情况下，一种细菌可有多种耐药机制，形成对多种药物的耐药性。

如淋球菌对β内酰胺类的耐药，可能是由于β内酰胺酶介导的，也可能是由于PBP靶位改变所致，还可以是药物进入障碍或被主动泵出。

四、多重耐药菌

（multi-drugresistantbacteria，MDR）

定义

细菌对3种或3种以上不同类抗菌药物耐药即是多重耐药菌。

感染特点

MDR感染在社区或医院中可引起散发、交叉传播，甚至爆发流行，对婴幼儿、免疫抑制或缺陷者、老年人的威胁最大。

组成

MDR多为条件致病菌，G-杆菌较多，如肠杆菌中的克雷伯肺炎杆菌、大肠杆菌、粘质沙雷菌、枸橼酸杆菌、志贺菌、沙门菌，以及铜绿假单胞菌、不动杆菌、流感杆菌等。

G+中有甲氧西林耐药葡萄球菌MRSA、MRSE，还有耐万古霉素肠球菌（VRE），以及耐青霉素肺炎球菌（PRSP）等。

五、细菌耐药性的防治

（一）合理使用抗菌药物由于细菌耐药性特别是获得性细菌耐药性，与抗菌药物的使用密切相关，故抗菌药物的合理应用在细菌耐药性的预防中具有重要作用。

（二）在医疗机构中严格执行消毒隔离制度，防止耐药菌的交叉感染。

（三）开发新的抗菌药物

第四章抗菌药物开发研究进展

研究发展方向抗菌活性增强抗菌谱扩大不良反应减轻耐药性降低

一、β内酰胺类药物

（一）青霉素类

1、耐青霉素酶的新型青霉素

代表药物

苯唑西林、氯唑西林、双氯唑西林

产青霉素酶金葡菌。

对链球菌、表皮葡萄球菌等不如青霉素G。

治疗首选

2、抗假单胞菌青霉素

代表药物特美汀（有报道称其可能对“嗜麦芽窄食单孢菌”有效。

）（替卡（羟噻吩青霉素钠，用于铜绿假单胞菌及敏感的G-菌感染，为羧苄青霉素替代药。

）+克拉维酸）

他唑西林（对G+、G-菌、厌氧菌均有效，包括铜绿、肠杆菌科、沙雷菌有强活性。

）（哌拉+他唑巴坦）

缺点：

对β内酰胺酶不稳定

3、主要作用于G-菌的青霉素

代表药物美西林对大部分G-菌有效，对大肠杆菌比氨苄强10~数10倍，与头孢、磷霉素有协同作用，与氨基糖苷无协同。

主要用于大肠杆菌感染，尤以妊娠尿路感染。

替莫西林对酶稳定，常用于尿路感染和女性生殖系统感染，肺部与胆道浓度高。

（二）头孢菌素类四代特点

①对细菌膜的穿透性更强；

②与β内酰胺酶的亲和力减低，对β内酰胺酶的稳定性更强；

③对G+菌如金葡菌等的抗菌活性增强，特别对链球菌、肺炎链球菌等有很强活性；

④与第三代交叉耐药。

代表药物头孢匹罗、头孢吡肟、头孢克定。

头孢菌素的世代细菌的敏感性革兰阳性菌

头孢菌素的体外抗菌活性比较表