姜黄素抗肝纤维化作用研究概况文档格式.docx
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方法诱导肝纤维化模型,除常规检测生化指标和肝纤指标
外,常采用原位杂交,PCR,Westernblot等方法探讨其抗
肝纤维化的分子机制.在体外实验中,常选人肝星状细胞
(HSC),大鼠HSC—T6细胞株作为研究对象,观察姜黄素对
细胞增殖,促进凋亡等药理活性的探讨.细胞因子如转化
生长因子一8l(TGF-~I),血小板来源的生长因子一BB(PI~F-
BB)等参与了肝纤维化的发生发展,因此TGF-~tl,PDGF-
BB常作为HSC的刺激因子用于姜黄素抗肝纤维化作用机
理的探讨.
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(责任编辑:
陈涌涛)
收稿日期:
2009~04—15
作者简介:
赵珍东(1976一),男,博士,广东食品药品职业学院教师,研究方向为中药药理学.
一
155—
Vo1.5No.8
2姜黄素抗肝纤维化作用机理研究概况
2.1抗氧化,保护肝细胞
研究表明,姜黄素对CC14,乙醇,氨基半乳糖,扑热息
痛和戊巴比妥致肝损伤具有保护作用.姜黄素能提高体内
谷胱甘肽(GSSH)转移酶的活性,5p.M的姜黄素减少细胞
乳酸脱氢酶的释放,并提高超(过)氧化物歧化酶(SOD),过
氧化氢酶和过氧化物酶水平.姜黄素抑制CC14诱导的肝
脏细胞色素P450(CYP)损害,其抗氧化机理可能与抑制体
内CYP1A,2B,2C和3A活性有关[2一.姜黄素能抑制亚
砷酸盐所致的肝谷胱甘肽转移酶,超氧化物歧化酶和过
氧化氢酶活性的降低,能增强上述抗氧化物酶的活性,具有
抗氧化作用[4l.
2.2抑制肝脏炎症反应
研究证实,姜黄素能抑制多种参与炎症反应的细胞因
子,如环氧合酶一2,前列腺素,单核细胞趋化蛋白一1,肿瘤坏
死因子,白介素一12等.主要体现在:
①抑制炎症因子.预
先饲喂姜黄素7d的大鼠,失血后复苏2h的肝细胞因子IL_
la,IL-I~,IL-2,IL-10,IL-12水平显着降低,其中IL一1口水
平较假手术组更低.失血后复苏24h组呈现同样的效
应[5l.对CC14所致的肝脏炎症有对抗作用,能明显降低炎
性细胞因子如IL-6,TNF—d和干扰素一丫(IFN一)的水平[6l.
②抑制NF-KB活性:
NF_KB是广泛存在的一种转录因子,
研究表明,NF-KB参与了肝脏内炎症反应过程,已成为新
药研发的重要靶点.研究表明,姜黄素能抑制因胆碱缺乏
诱导的大鼠肝炎症反应,脂肪变性,并通过抑制NF-KB活
化来抑制细胞因子,趋化因子和单核细胞趋化蛋白的产
生[.姜黄素还能抑制大鼠失血后NF_KB和活化蛋白一1
在失血后2h,24h不同程度的活化,降低其血清水平.姜黄
素还能提高硫代乙酰胺(TAA)所致肝损伤动物的生存率,
减轻氧化应激反应,减轻肝细胞损伤和坏死,抑制NF-KB的
趋化和诱生型一氧化氮合酶的表达[.
2.3抗肝纤维化作用
2.3.1抗实验性肝纤维化
姜黄素可明显改善CC14所致大鼠肝纤维化的病理学
改变,使活化HSC数量减少,HSC凋亡增加,且具有量效
关系.抑制HSC活化,增殖,诱导HSC凋亡,可能是姜黄
素抗肝纤维化作用机理之--[9].姜黄素预防给药,能显着
降低肝纤维化大鼠血ALT,AST活性,提高大鼠肝组织内
S0D含量;
治疗性给药也可降低肝纤维化大鼠血清透明质
酸和层粘连蛋白含量,减少胶原纤维沉积,抑制假小叶形
成[1Dl.
2.3.2抑制HSC活化,增殖,促进HSC凋亡
姜黄素在1O~4O肛mol/L浓度范围内,能呈剂量依赖
性地抑制HSC增殖,抑制HSC表达a-SMA,并促进胶原
降解.当浓度在2O~4Omol/L时,姜黄素能促进HSC凋
亡和细胞色素C的释放[1.
研究表明,姜黄素抑制HSC增殖,促进HSC凋亡的机
理与过氧化物酶体增殖体活化受体7(PPAR7)密切相关.
PPAR属于类固醇受体超家族,广泛表达于肝脏,通过抑
制炎症性细胞因子的转录而产生抗炎作用.HSC活化时,
PPAR7的表达和反应元件的结合能力下降,用PPAR7的
配体将其激活,能够抑制HSC活化后的生化改变,如胶原,
DNA合成,a—SMA表达.姜黄素能诱导PPAR7表达并激
活PPAR7的活性抑制HSC增殖,能促进PPAR7表达和
核转位/重分布,诱导活化HSC凋亡.用PPAR7的拮抗
剂能阻断姜黄素的转录活性,能够显着削弱姜黄素抗HSC
增殖效应[12_13].可见,通过激活PPAR7而增加HSC凋
亡,减少其数量,可能成为肝纤维化治疗的新思路.
2.3.3姜黄素对肝纤维化细胞因子及信号转导的影响
姜黄素能抑制肝纤维化大鼠TGF一81蛋白和基因的表
达水平,离体实验中姜黄素对经TGF-I]I刺激的HSC增殖
均具有抑制作用[1.姜黄素能激活PPAR-7,阻断TGF-~
信号传导及其受体的表达,提高细胞内GSH含量,从而抑
制HSC表达I型胶原[1.莪术(ZR)水提物对PDGF刺
激HSC增殖的机制作用表明,ZR能抑制PDGF刺激的
HSC的细胞增殖和I,IV型胶原基因的表达,并减少PDGF
受体的自动磷酸化,且呈非竞争性地阻断PI~F-BB与其
受体的结合.此外,8O的ZR丙酮提取物亦能降低PDGF
刺激HSC的S期细胞的比例,成分分析表明,姜黄素3O~
50mg时,降低S期细胞的比例最显着[16l.姜黄素亦能降
低HSC合成结缔组织生长因子(CTGF),并降低基因表
达,其机理与抑制NF—KB的活性和下游信号转导通路细胞
外信号调节激酶(ERK)的表达有关[1.
2.3.4与其它药物协同抗肝纤维化作用
姜黄素与Na+/H+交换泵抑制剂阿米洛利联用,对二
甲基亚硝胺诱导的大鼠肝纤维化模型的预防具有协同作
用,其机理与姜黄素保护肝细胞,抑制肝星状细胞活化和阿
米洛利抑制肝星状细胞活化有关.姜黄素与大黄素联用,
对改善肝纤维化模型大鼠的血纤维化指标,病理损害及腹
水生成方面具有良好的对抗作用,这些成果将为姜黄素进
步研究提供实验基础[10].
3临床报道
临床报道,姜黄素片治疗慢性乙型肝炎肝纤维化患者,
每次1g,每天2次,连用6月后,结果表明姜黄素能有效逆
转肝纤维化,能显着地改善慢性乙型肝炎的临床症状,体
征,疗效与IFN一相似,无明显不良反应,且具有较高的安
全性[1.
4结语
姜黄素毒性低,服用方便,物美价廉,具有广阔的应用
V0I_5No.8
前景.近年来,姜黄素抗肝纤维化作用及机理研究取得一
定进展,但仍有诸多困惑.一是姜黄素不溶于水,在体内吸
收差,因此迫切需要研制新剂型,以提高生物利用度;
二是
姜黄素在体外对HSC细胞的增殖,凋亡,分泌胶原等有抑
制作用,但体内研究的确切效果还需验证;
三是姜黄素在实
验中证实有效,但应用于临床还有很长距离因此,开展临
床试验,进一步深入研究姜黄素的抗肝纤维化作用及机制,
是值得深入研究的课题.
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ZhaoZhendong
(GuangDongFoodandDrugVocationalCollege,Guangzhou510520,China)
Abstract:
Thisarticlebrieflyreviewedtheprogresswhichhasbeenmadeinrecentyearsabouttheactionofcurcuminonliverfi—
brosis.includingantiinflammatory,antioxidation,anti-liverfibrosis,inhibitingproliferationofhepaticstellatecells,inducingHSC
apoptosisandinterventionofcytokinesignaltransductioninHSCandsooil
Keywords:
Curcumin;
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Mechanism
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