最新冻干粉针剂的现代研究进展3Word格式.docx

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在药物生产过程中，最容易对其造成污染的就是操作人员以及生产设备，近些年来的各种人员无菌操作和处理措施已经非常完善，通过消毒、灭菌等方式对工作人员进行无菌处理，很大程度上保证了人员对药物的污染，甚至全程自动化生产，杜绝了人员污染的可能，同时也加大了生产设备对于药物生产的重要性，生产设备的选择和保养相较于人员的污染更为直接。

对生产设备的选择和养护，对于保证药物质量方面是极为重要的，现将对冻干粉针剂设备的选择原则进行探讨与分析。

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所选设备要符合药品生产和工艺要求。

结构简单、表面光洁，便于操作和维护保养。

与药品直接接触的设备内表面应选用不与药品反应、不释出微粒、不吸附物料的材质。

内表面应光滑平整、避免死角、易于清洗、消毒和灭菌。

生产无菌药品的设备、容器具等宜采用优质低碳不锈钢，材质选择应严格控制。

设备的传动部件要密封良好，尽可能与工作室隔离，防止润滑油、冷却剂等泄漏造成原料、半成品、成品和包装材料的污染[1]。

2.2冻干粉针剂工艺布置细节3

冻干粉针剂的生产要求是非常高的，需要对其中的技术细进行严格的把控，才能保障药物的质量和应用效果。

冻干粉针剂生产工艺对其质量和产量都存在着非常大的影响，对生产环境的控制与监测，及对生产过程中可能出现的种种问题的预防是冻干粉针剂生产工艺布置的主要内容，下面就冻干粉针剂生产技术细节进行研究与总结。

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2.2.1保证冻干粉针剂的主要工艺环境。

清洗后的瓶子需在1002.1超声提取法层流保护下进人层流灭菌干燥机，干燥后瓶子也需在100级层流保护下完成液体灌装半加塞、冷冻干燥全压塞过程，最后在10万级洁净度下完成轧盖。

要使冻干粉针剂的工艺布局能真正符合工艺要求和B50规范的话，就是从整个生产的各个环节上控制“交叉污染”，故工艺布置也从严从实地围绕着这一目标所展开的。

从这几年国内冻干粉针剂项目的实际来看，整体尚可，但细节处还需探讨。

2.2.2百级层流的设置。

从抗生素瓶清洗最后气吹工序到进人冻干机的全过程均需在100级层流保护下完成各工序的工作，而现期还存在用小的层流罩及在半加塞灌装机上带层流保护框来保证层流的做法，其实它不能确保必要过程的100级层流保护的要求。

这里要考虑到装量抽检、半加塞抗生素瓶装人冻干盘、冻干盘装人冻干机内等所需的100级层流空间，建议在冻干液灌装间用大面积100级层流带来确保[3]。

这样半加塞灌装机上也不需带层流保护框，此由于实际操作时常会打开保护框的门。

2.2.3冻干盘的处理。

从冻干机压塞后到下道轧盖过程需跨区域的输送，而有的项目设计还采用把整盘压塞后的抗生素瓶连盘一起传递到轧盖间。

这样的弊端是传递口设置过大而影响1万级区域的洁净度，以及会增加冻干盘清洗控制过程的难度。

建议冻干盘不直接传至轧盖间，而是通过输送带分段输送，其中间则通过过桥板过渡。

同时，传递口应设围帘形成二侧压差的过渡区域[4]。

装盘及进出冻千机操作区域的设置。

由于冻干机箱门是单扉，其开启所占的面积较大，又加之从半加塞灌装机缓冲盘的瓶子装入冻干盘的操作空间和待人冻干机的装载瓶子盘的暂存等都需空间。

这些空间却又需100级层流的保护，故此区域在设计布置中留有一定可操作的空间。

同时，注意门开启的方向与半加塞灌装机排列的方向。

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清洗灭菌后胶塞的处理。

经全自动胶塞清洗机清洗灭菌后胶塞需用带盖的不锈钢容器储存及传递，一般程序为:

100层流保护下在胶塞清洗机出口处接胶塞，然后盖上盖子离开100级层流保护区域，再短时储存及传递，尔后又要在100级层流保护开盖并投入半加塞灌装机的振荡盘中。

工器具的清洗、消毒灭菌的设置。

冻干粉针剂等无菌制剂中，常遇到工器具的清洗、消毒灭菌区域的设置是放在10万级区域还是放在100万级区域内的问题。

原则上，二种设置皆可，关键是必须确保符合规范。

现期，冻干粉针剂等无菌制剂对此方面设置的趋势是尽可能不在1万级区域内设置清洗间，可采用二套区域工器具清洗、消毒灭菌合一的方法，此法较经济实用。

冻干粉针剂是应用非常广泛的医疗药品形式，其质量的保证非常重要的，对冻干粉生产设备选择及生产技术的严格管理，是对其生产质量的客观保证。

以上对其设备及生产技术细节问题进行的探讨和分析，阐述了冻干粉针剂生产质量的重要性及其实施措施。

现期，冻干粉针剂等无菌制剂对此方面设置的趋势是尽可能不在1万级区域内设置清洗间，可采用二套区域工器具清洗、消毒灭菌合一的方法，此法较经济实用[5]。

冻干粉针剂是应用非常广泛的医疗药品形式，其质量的保证非常重要的，对冻干粉生产设备选择及生产技术的严格管理，是对其生产质量的客观保证[6]。

第三章冻干粉针剂生产过程中可见异物的避免4

3.1内包装材料可能产生的可见异物4

3.2料液输送系统可能产生见异物6

3.3系统环境和工艺控制原因产生可见异物6

第四章冻干粉针剂包装密封与泄露的检测方法7

4.1测定真空度法7

4.2真空减压法8

4.3着色渗透法8

第五章总结8

参考文献9

致谢10

摘要

建立真空度测定法检测冻干粉针剂包装密闭系统密封与泄露。

方法：

采用测定冻干粉针剂包装密闭系统真空度的方法考察冻干粉针剂包装密闭系统是否完好，将该方法与着色液浸透法和水中减压法侧定结果做比较。

真空度测定方法相比着色渗透法和水中减压法更好，不仅能定性，还能定量检测冻千粉针包装密闭系统的密封或泄漏。

该方法快速、灵敏、简便、有效，为建立粉针剂包装密闭系统密封性检测方法提供了参考依据。

关键词：

冻干粉针剂，设备，工艺，真空度，密封

第一章绪论

冻干粉针剂是指将药物和辅料事先溶于某种溶剂中，低温冷冻，在一定的真空度下，溶剂升华，剩下干燥的粉末，即为冻千粉针，盛装冻干粉针的注射剂瓶在一定真空度下胶塞密封，取出压盖，即得到冻干粉针剂包装密闭系统。

由于冷冻干燥在低温下进行，对于许多热敏性的物质特别适用，例如蛋白质等不会发生变性或失去生物活性，因此冻干粉针剂在医药行业得到了广泛的应用。

如果冻干粉针剂瓶与胶塞密封不严，则外界微生物、水蒸气、空气等进入注射剂瓶，药品质量将不能保证。

因此，在新版GMP指南中无菌药品的内容中，第七十八条规定:

“在抽真空状态下密封的产品包装容器，应当在预先确定的适当时间后，检查其真空度”。

本研究通过对冻干粉针剂的设备及生产工艺的选择，对可能影响其检测和鉴定因素的设计全面试验，从中挑选出最好的检测方法，再设计多水平的全面试验。

最后探讨生产过程中的可见异物和最好的检测方法，拟为其他冻干粉针剂的生产提供一定的借鉴。

第二章冻干粉针剂设备的选择及工艺布置细节

2.1生产设备的选择

优先选择配有在线清洗在线灭菌系统的设备。

一般清洗灭菌的设备应易拆装。

注射剂的灌装设备除应处于相应的洁净室内，还应按要求局部采用级层流洁净空气保护装置。

无菌洁净室内的设备应满足消毒或灭菌的要求。

应能满足验证的要求，合理设置有关参数测试点。

设备上的仪表、计量装置应计数准确，调节控制稳定可靠。

设备清理。

设备上的药液、注射用水及净化压缩空气管道应避免死角、盲管，内表面应抛光，易清洗和灭菌，管路的连接采用快卸式连接，终端设过滤器。

另外，在设备布置时应做到便于操作管理，利于安全，不碍清洗和检修。

设备与墙壁之间的距离，设备与设备之间的距离，尤其是机械运行设备应符合安全距离。

2.2冻干粉针剂工艺布置细节

第三章冻干粉针剂生产过程中可见异物的避免

3.1内包装材料可能产生的可见异物

冻干粉针剂内包装材料一般为玻璃瓶（西林瓶）和硅化胶塞。

1）玻璃瓶产生可见异物

（1）玻璃瓶的质量是一个至关重要的因素。

玻璃瓶在经过超声波洗瓶机洗涤后进人300℃以上高温的隧道烘箱进行灭菌和冷却，质量不过关的玻璃瓶会发生冷爆，造成玻璃屑飞溅，有可能溅人清洁和灭菌的玻璃瓶内，产生玻璃异物。

同时，质量不过关的玻璃瓶在灌装料液后有可能发生轻微的化学反应而产生白色的粘性可见异物。

解决途径:

选择合格的物料供应商是一个关键。

玻璃瓶供应商的评估和玻璃瓶的各项理化实验及相溶性试验，是验证物料合格的关键因素[7]。

此外，生产过程中严格的中间控制，是发现问题和解决问题重要环节。

（2）玻璃瓶的清洗和灭菌工艺控制不当。

玻璃瓶在经过超声波清洗时，可能由于超声波的大小、水温、水压、压缩空气、水质等各方面因素的影响，造成洗后瓶质量不合格，或有毛点存在，或瓶中的毛点经隧道烘箱后部分碳化造成产品形成黑点和毛点共存。

同时，隧道烘箱不干净或者高效送风口出现安装不好和泄漏，都是造成灭菌后玻璃瓶出现可见异物（黑点、毛）的不可忽视的因素。

可以对洗后瓶和灭菌后瓶分别用无毛点注射用水去检验。

如果洗后瓶发现有毛点，则要对超声波、水温、水压这些工艺参数进行检查和核定，同时对压缩空气和清洗用注射用水的水质用无毛点水进行检查和排除，必要时按照工艺要求更换过滤滤芯[8]。

如果洗后瓶质量合格，但是经过灭菌后抽检质量不合格，则要检查隧道烘箱内部是否符合清洁标准要求，如不符合要求，可用绸布（不可用毛巾，以防掉毛，造成高温碳化，影响内部卫生）沾无毛点水或清洁剂进行擦拭，直至网带、内壁各处均无毛点和碳化物，同时用尘埃粒子计数器对高效空气过滤器进行检测，确保高效空气过滤系统的完整性。

2）硅化胶塞产生可见异物

（1）同玻璃瓶一样，硅化胶塞的质量是一个至关重要的因素。

不好的硅化工艺有可能使硅化后的胶塞出现不溶性微粒[9]。

由于不溶性微粒很难检测，因此必须在生产前进行确认，保证胶塞的合格。

质量不过关的硅化胶塞，在灌装料掖后有可能发生轻辫的化学反应，产生白色的粘性可见异物。

供应商的评估和硅化胶塞的各项理化实验及相溶性试验，是验证物料合格的关键因素。

（2）胶塞的清洗和灭菌工艺控制不当。

国内的胶塞清洗机设备一般能够满足清洗质量的要求，特别是现在国产大型胶塞生产厂家生产的胶塞己经是免洗胶塞，给胶塞的清洗质量提供了保证。

根据国产胶塞的现况，建议对免洗胶塞再次进行清洗，如不清洗，则质检部门要加大抽检力度，保证胶塞的合格。

如清洗后不合格（用无毛点水检验），则考虑超声波是否损坏和过滤器（水、汽、空气）是否需要更换。

3.2料液输送系统可能产生见异物

冻干粉针剂的料液输送系统一般为一个密闭系统，配制好的料液经过板框压滤机滤纸和微孔滤器过滤，输送管路为316L优质不锈钢，连接阀门为洁净阀门。

造成输送料液产生可见异物的主要原因有可能是滤纸或微孔滤器安装不正确，滤纸或微孔滤器出现击穿的现象[10]。

对此原因，一般可以通过灌装前的料样检查发现，可以进行重新安装或更换滤纸或微孔滤器来解决问题。

同时微孔滤器使用前后的起泡点试验，是保证微孔滤器完整性的有效手段，是对冻干粉针剂产品杜绝可见异物的保证措施，也是冻干粉针剂产品无菌保证系统的重要组成部分，企业应该给予高度的重视。

料液的药物原料也是造成色点的一个可能途径，所以对药物原料的检验和供应商的审核必不可少，只有优质的原料才能生产出优质的产品。

如果料液输送系统使用的不是优质不锈钢和其他稳定性好的硅胶管等材料，则要考虑料液输送系统是否会对料液造成污染而产生可见异物[11]。

特别是在进行换品种清场时，当管道用酸碱处理后可能产生一些白点之类的异物，需引起特别的注意。

3.3系统环境和工艺控制原因产生可见异物

因系统环境和工艺控制原因产生可见异物，主要为空气净化系统的运行质量和对人自身净化的控制。

1）空气净化系统是保证冻干粉针剂产品可见异物合格和无菌的重要保证。

空气净化系统的运行中只有控制合格的风速和换气次数，才可以保证室内产生可见异物被快速地不留死角地排除[12]。

虽然空气净化系统在规定的时间内要按照国家GMP要求进行验证和再验证，以保证空气净化系统的稳定运行，但其日常的各项监测（尘埃粒子、沉降菌等）必须定期进行，发现问题要及时处理。

如果发现尘埃粒子检测超标，经过工艺卫生清洁和规定时间净场后仍达不到要求，则要考虑更换高效过滤器，检查厂房在运行过程中是否出现不密闭的状态。

只有保证有良好的空气净化系统，才能保证可见异物符合规定，所以企业应该定期对百级洁净区进行生产状况下的动态监测，确保把尘埃粒子控制在一个合格的范围之内。

2）人是产生可见异物的一个重大危险源。

百级洁净区对人的控制，包括人体本身产生可见异物的控制和人对产生可见异物清洁的控制。

（1）人体本身产生可见异物的控制。

人体本身可能产生毛屑、头发等可见异物。

在日常控制和管理中，无菌区的操作者应该严格按照无菌要求做到以下几点:

A）严格按照无菌制度进行洗澡、清洁和多次更衣，保证头发等包在无菌衣内。

并注意无菌内衣和无菌外衣的材质，要求不得产生脱落物、毛等异物。

B）无菌操作人员要严格执行无菌要求，不得化妆、戴首饰、留长指甲、留长发，不裸手操作。

C）生产过程中要严格控制操作间的人数，同时操作者不得大声喧哗、快速移动，以免造成尘埃粒子的飞扬而影响产品质量。

D）在进行递物柜操作时要严格按照递物柜灭菌静里要求时间执行，坚决禁止对开门，防止外界气流的进人而产生可见异物。

（2）人对产生可见异物清洁的控制。

人体可能产生可见异物，但人同时又具有主观能动性，可以消除可能影响产品产生可见异物的因素。

在无菌分装室内，可能造成可见异物的因素除了上述原因外，还可能有灌装机设备的问题、冻干机的内部清洁不彻底、无菌室整体环境控制不好等因素，这些就需要人的主观能动性来解决。

首先对西林瓶灌装机要进行维保和调试，保证设备运行平稳，对可能偶然产生的碎瓶，要将碎瓶前后几支产品均进行检查，以确保无玻璃异物;

要严格按照要求进行冻干机内部和无菌室环境的清洁，但要注意清洁后必须进行净场，不得清洁后马上开始生产或在清洁过程中进行生产，否则产品的毛点等可见异物很难排除而符合要求[13]。

第四章冻干粉针剂包装密封与泄露的检测方法

冻干粉针剂型做为输液的一种包装形式，属于高风险产品，药品注册审评时需对包装和药品的相容性进行评估。

包装密闭系统的密封性考察方法一般有着色液浸透法、水中减压法（真空法）和微生物侵入试验等，但着色液浸透法和水中减压法灵敏度不高，微生物侵入试验主要用于输液瓶或输液袋终端灭菌输液产品密封性的考察，不适合过滤灭菌的冻干粉针剂产品的密封性的考察，且比较耗时[14]。

真空度测定法最早应用于罐头等真空包装食品行业的测漏，文献中未见应用于测定冻干粉针包装密闭系统的密封或泄漏的报道。

本实验通过测定冻干粉针剂包装密闭系统中的真空度，考察胶塞与注射剂瓶是否密封或泄漏。

4.1测定真空度法

将透皮静脉针连接压力转换器，压力转换器接到生物信号采集处理系统。

取每个批次注射用培美曲塞二钠72瓶，去除铝塑组合盖塑料件，待生物信号压强值显示为0mmHg时，将透皮静脉针通过胶塞插入注射剂瓶中，记录注射剂瓶中压强平衡时的数值，即为冻干粉针剂包装密闭系统内的真空度[15]。

4.2真空减压法

取每个批次注射用培美曲塞二钠72瓶，去除铝塑组合盖塑料件，置于密封试验仪中，密封试验仪中预先装入3/4的水，调节真空度一91KPa持续120s，观察是否有气泡产生[16]。

4.3着色渗透法

取每个批次注射用培美曲塞二钠72瓶，去除铝塑组合盖塑料件，置于亚甲蓝试液中，持续120s，观察是否有气泡产生，取出，擦去外部亚甲蓝试液，小心打开铝盖和胶塞，观察胶塞冠部是否有染色[17]。

第五章总结

冻干粉针剂是一种高质量的产品，其低温冷冻干燥的工艺控制方法使产品的保存更加稳定.是一种有潜力的制剂品种，但冻干粉针剂产品中的可见异物一直是药品生产者、使用者、管理者共同关注的间题。

冻干粉针剂产品可见异物主要有纤维（毛）、白点、色点、玻璃等，是一种质量隐患使用后可能产生堵塞毛细血管形成血造成肺脑肾眼等组织栓塞、形成肉芽肿等问题。

由于冻干粉针定的冻型，使可见异物在冻干生产结束后很难通过检验发现.时若不是专业人员，对溶后的冻干粉针剂产品是否存在可见异（除了大玻璃、大毛、大块）也很难发现。

这就要求冻干粉针剂在生过程中要按照GMP要求，按照生产工艺流程对可能造成影的各个环节进行综合控制，避免可见异物的产生。

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