二甲双胍临床应用专家共识全文文档格式.docx
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2-1
二甲双胍主要通过减少肝脏葡萄糖输出和改善胰岛素抵抗而降低血糖
三、剂量与临床疗效
3-1
二甲双胍起效最小剂量500mg/d，最佳有效剂量2000mg/d，成人最大推荐剂量2550mg/d。
二甲双胍的疗效呈现剂量依赖效应。
在患者可以耐受的情况下，建议逐渐加量至最佳有效剂量（2000mg/d）以使患者血糖达标并得到长期良好控制
3-2
二甲双胍具有可靠的降糖疗效，可使HbA1c下降1％~2％（去除安慰剂效应后）
3-3
二甲双胍可与其他任何非胰岛素类降糖药物联合应用，单用二甲双胍血糖控制不佳的患者，加用其他降糖药后可进一步获得明显的血糖改善
3-4
二甲双胍与胰岛素联合可以进一步改善血糖控制和减少胰岛素用量，并减少胰岛素治疗引起的体重增加
B
3-5
二甲双胍可与胰岛素联合治疗1型糖尿病
四、特殊人群用药
4-1
二甲双胍可用于10岁及以上儿童，65岁以上老年糖尿病患者不推荐使用最大剂量
4-2
二甲双胍在患者血清转氨酶超过3倍正常上限时应避免使用
4-3
通过估算肾小球滤过率（eGFR）水平调整二甲双胍用药：
eGFR≥60ml/（min·
1.73m2）可安全使用，eGFR在45~60ml/（min·
1.73m2）之间谨慎使用，eGFR＜45ml/（min·
1.73m2）停用
4-4
肾功能正常患者，造影前不必停用二甲双胍，但使用对比剂后应在医生的指导下停用48~72
h，复查肾功能正常后可继续用药；
肾功能异常的患者，使用对比剂及全身麻醉术前48
h应暂时停用二甲双胍，之后还需停药48~72
h，复查肾功能正常后可继续用药
五、安全性
5-1
二甲双胍的主要不良反应是胃肠道反应，多出现在治疗的早期（绝大多数发生于前10周）。
随着治疗时间的延长，患者可以逐渐耐受或症状消失。
小剂量起始，逐渐加量，适时调整剂量，非缓释制剂分次随餐服用，可减少胃肠道反应
5-2
二甲双胍无肝肾毒性
5-3
目前尚无确切的证据证明二甲双胍与乳酸酸中毒有关。
在掌握好禁忌证的前提下，长期应用二甲双胍不增加乳酸酸中毒风险
六、心血管益处
6-1
二甲双胍具有明确的心血管保护作用。
二甲双胍的治疗可减少新诊断的2型糖尿病患者及已经发生了心血管疾病的2型糖尿病患者心血管疾病发生的风险
七、降糖外益处
7-1
二甲双胍能够改善脂肪合成与代谢，改善血脂谱（主要是改善TG、LDL-C及TC水平，对HDL-C改变不明显）
7-2
二甲双胍对NAFLD患者的肝脏血清学酶谱及代谢紊乱均有显著改善，但组织学改变不明显
7-3
二甲双胍没有治疗PCOS的适应证，但可以提高PCOS患者的雌二醇水平，改善多毛症，使月经规律，诱导排卵。
二甲双胍可作为PCOS合并2型糖尿病/IGT患者，生活方式干预（一线治疗）失败或月经不规则且无法应用避孕药（二线治疗）情况下的一种治疗药物
7-4
二甲双胍的使用可能与2型糖尿病患者发生肿瘤的风险下降相关
推荐级别：
A：
强力推荐。
证据肯定，能够改善健康结局，利大于弊；
B：
推荐。
有较好证据，能够改善健康结局，利大于弊；
C：
不作为常规推荐。
有证据能够改善健康结局，但无法明确风险获益比；
D：
不推荐。
证据不足或对健康结局弊大于利
表2 循证医学证据的分级
证据等级
证据来源
I级
按照特定病种的特定疗法收集所有质量可靠的RCT以及对其所做的系统性评价或Meta分析
II级
单个的样本量足够的RCT研究
III级
设有对照组但未用随机方法分组的研究
IV级
无对照的系列病例观察
V级
专家意见、个案报道和临床总结
备注：
证据等级标注于正文相应证据后的括号中
表3
常见缩略语
国际糖尿病联盟
IDF
妊娠合并糖尿病
GDM
美国糖尿病学会
ADA
空腹血糖调节受损
IFG
美国临床内分泌医师学会
AACE
糖耐量异常
IGT
欧洲糖尿病研究学会
EASD
糖化血红蛋白
HbA1c
英国国家健康与临床优化研究所
NICE
二肽基肽酶IV
DPP-4
中华医学会糖尿病学分会
CDS
胰高血糖素样肽-1
GLP-1
美国糖尿病预防计划
DPP
低密度脂蛋白胆固醇
LDL-C
印度糖尿病预防计划
IDPP
高密度脂蛋白胆固醇
HDL-C
英国前瞻性糖尿病研究
UKPDS
甘油三酯
TG
多囊卵巢综合征
PCOS
体重指数
BMI
非酒精性脂肪肝
NAFLD
肾小球滤过率
GFR
一、临床地位
1.
二甲双胍为什么被推荐为治疗2型糖尿病的一线首选用药？
二甲双胍具有可靠的短期和长期降糖疗效，单独使用有效降低2型糖尿病患者的空腹血糖、餐后血糖，可以使HbA1c下降1％~2％[1-3]，可使中国新诊断2型糖尿病患者的HbA1c降低1.8％（可能含安慰剂效应），且不受体重影响[4]。
在相似的基线HbA1c条件下，最大有效剂量（2000
mg/d）的二甲双胍的降糖疗效显著强于其他口服降糖药[5]。
二甲双胍单药治疗疗效不佳的患者，联合其他口服降糖药可进一步获得明显的血糖改善[6]（I级）。
二甲双胍联合胰岛素可以降低血糖、改善血脂，同时减轻胰岛素引起的体重增加，减少胰岛素用量[7]。
二甲双胍具有心血管保护作用[8]，是目前唯一被糖尿病指南推荐为有明确心血管获益证据的降糖药物[9]。
二甲双胍的长期治疗与新诊断的2型糖尿病患者及已经发生了心血管疾病的2型糖尿病患者的心血管疾病发生风险下降显著相关[10]（I级）。
二甲双胍具有良好的安全性和耐受性，低血糖的发生率低，胃肠道反应多为一过性。
二甲双胍不导致肾脏损害，长期使用不增加高乳酸血症或乳酸酸中毒风险[11-13]。
与其他降糖药物相比，二甲双胍具有更好的成本效益比[14]（I级）。
如果没有禁忌证，二甲双胍是2型糖尿病药物治疗的首选药物，且应一直保留在糖尿病治疗方案中。
2.
二甲双胍是否只是超重或肥胖2型糖尿病患者的首选用药？
回顾性和前瞻性的临床研究结果均显示二甲双胍在正常体重、超重、肥胖的2型糖尿病患者中的疗效相当，因此，体重不是是否使用二甲双胍治疗的决定因素[15-17]（I级）。
无论对于超重患者还是体重正常的患者，国内外主要糖尿病指南均推荐二甲双胍为治疗2型糖尿病的首选用药[3,9,18,19]。
3.
二甲双胍是否能预防糖尿病？
二甲双胍是第一个被证明能预防糖尿病或延缓糖尿病发生的药物。
二甲双胍能有效地降低糖尿病前期人群发生2型糖尿病的风险，且具有良好的耐受性和长期的有效性[20]。
但在我国预防糖尿病尚不是二甲双胍的适应证。
DPP研究显示，二甲双胍干预治疗3年可使糖尿病的发生率降低31％，且在中年腹型肥胖的患者中干预效果最佳[21]（I级）。
IDPP研究显示二甲双胍单独或与强化生活方式干预联合应用均能降低发生糖尿病的危险[22]（II级）。
2012年IDF全球2型糖尿病指南推荐，预防糖尿病最好起始选择生活方式干预，对于空腹血糖受损、年龄＜60岁的肥胖人群，可给予二甲双胍干预[19]。
DPP研究随访显示生活方式干预组和二甲双胍治疗组与安慰剂组相比，10年内糖尿病的发生率分别降低了34％和18％[23]（I级）。
二甲双胍的降糖作用机制是什么？
二甲双胍治疗糖尿病的作用机制包括：
①通过直接抑制肝脏的糖异生降低空腹血糖[24]；
②通过提高外周组织（肌肉、脂肪）对葡萄糖的摄取和利用降低餐后血糖[25]；
③减少小肠内葡萄糖吸收；
④通过抑制线粒体复合物I和线粒体氧化磷酸化，减少ATP合成，激活AMPK，促进脂肪酸进入线粒体进行脂肪酸β氧化，减少脂肪合成，从而减轻胰岛素抵抗[26]；
⑤改善胰腺胰岛素敏感性，提高β细胞对血糖的应答[27,28]；
⑥升高GLP-1水平[29]。
二甲双胍是一种胰岛素增敏剂吗？
《Joslin糖尿病学》将二甲双胍归为增敏剂一类[30]。
胰岛素抵抗是2型糖尿病的主要病理生理特征之一。
机体在胰岛素抵抗的代偿反应是分泌更多的胰岛素，以维持正常的糖代谢。
胰岛素增敏剂通过改善胰岛素抵抗，增加胰岛素刺激的葡萄糖利用，减少脂肪酸氧化代谢，抑制肝糖输出。
二甲双胍通过抑制肝糖原分解，降低肝糖异生，增强胰岛素与外周组织胰岛素受体的亲合力，促进葡萄糖的摄取和利用，改善组织对胰岛素的敏感性。
二甲双胍的最小、最大及最佳使用剂量分别是多少？
二甲双胍的降糖效果与剂量（500~2000mg/d）呈正相关关系，500mg/d二甲双胍可以降低HbA1c0.6％（减去安慰剂效应后，以下同），2000mg/d可以降低HbA1c2％，且胃肠道反应与1000mg或1500mg无明显差异[1]（I级）。
有关二甲双胍的最大使用剂量：
UKPDS研究中二甲双胍强化治疗剂量中位数达到2550mg/d[8]，缓释剂型推荐最大用量为2000mg/d[31]，普通片推荐成人最大剂量为2550mg/d[32]。
综上所述，二甲双胍起效的最小推荐剂量500mg/d，成人最大推荐剂量2550mg/d，最佳有效剂量2000mg/d。
二甲双胍使用时应如何调整剂量？
二甲双胍的剂量调整原则为“小剂量起始，逐渐加量”。
开始时服用500mg/d或小于1000mg/d，l~2周后加量至1000
mg/d，继续1~2周加量1次，最佳剂量为2000mg/d（1000mgbid或将2000mg/d的剂量每日分三次服用）。
二甲双胍可在进餐时或餐后立即服用，缓释剂型每日1次，晚餐时或餐后立即服用。
考虑药物的临床疗效及患者依从性，可采用简化的剂量方案：
建议起始500mgbid，如无明显胃肠道不良反应，2周后可增加至1000mg
bid。
可根据患者状况个体化治疗，每日总剂量1500~2550mg，分2~3次服用。
注意事项：
老年人及肝肾功能不全的患者需要调整剂量，具体调整方法详见第四节中有关二甲双胍在特殊人群的使用。
二甲双胍有哪些剂型？
目前国内外主要有单一成分的二甲双胍普通片（250mg/片，500mg/片或850mg/片）、二甲双胍缓释片或胶囊（500mg/片或500mg/胶囊）、二甲双胍肠溶片或胶囊（250mg/片或250mg/胶囊）、二甲双胍粉剂，以及与其他口服降糖药（如磺脲类药物或DPP-4抑制剂）组成的复方制剂。
4.
不同剂型二甲双胍的疗效有区别吗？
（1）各种剂型的主要区别在于给药后制剂中药物的溶出释放行为不同：
普通片剂在胃内崩解释放；
肠溶片在从胃排空到肠道后崩解释放；
缓释片和缓释胶囊在胃肠道内缓慢地溶出、释放；
肠溶胶囊在肠道内溶出、释放；
（2）普通片剂在胃内的溶出速度较快，肠溶片和肠溶胶囊次之，缓释片再次之。
因而每种制剂给药后血药浓度峰值、达峰时间、表观半衰期等参数存在一定的差异，多剂量给药后的达稳时间也不一致；
（3）缓释片/胶囊和肠溶片/胶囊相对于普通片剂而言，可减少给药后的胃肠道反应，提高患者的用药依从性[33]；
（4）合格的药物制剂，在相同的给药剂量下，各种剂型之间应该具有生物等效性；
（5）不同剂型的临床疗效是否一致，尚需更多的大样本临床研究证实。
5.
二甲双胍单药治疗的降糖疗效如何？
一项双盲、安慰剂对照、剂量效应研究显示，在减去安慰剂效应后，不同剂量的二甲双胍单药治疗可使空腹血糖降低1.05~4.33mmol/L，HbA1c下降0.9％~2.0％[1]。
另有研究显示，二甲双胍可使餐后血糖降低2.58mmol/L[34]。
在中国新诊断2型糖尿病患者中，二甲双胍可使HbA1c降低1.8％（可能含安慰剂效应）[4]（I级）。
在新诊断的经过短期胰岛素治疗后的中国2型糖尿病患者中开展的随机分组、前瞻性对照研究结果显示，二甲双胍（2000mg/d）的疗效与甘精胰岛素的降糖疗效相当[35]。
6.
二甲双胍联合磺脲类药物的疗效如何？
二甲双胍可改善胰岛素抵抗，降低肝糖输出，磺脲类药物可促进胰岛素分泌，两类药物联合，作用机制互补，具有更全面针对2型糖尿病的病理生理缺陷的特点。
一项随机、双盲、平行对照研究[36]显示，二甲双胍联合格列本脲治疗组比单用二甲双胍或单用格列本脲组能更好的控制空腹血糖和HbA1c。
针对磺脲类药物血糖控制不佳的患者治疗18周后，格列吡嗪/二甲双胍复合制剂治疗组的血糖达标率（HbA1c＜7.0％）为36.3％，分别是单用二甲双胍治疗组（8.9％）和单用格列吡嗪治疗组（9.9％）的4.1和3.7倍，同时可更好的控制空腹血糖[37]（I级）。
在中国2型糖尿病患者中开展的一项随机、平行对照研究[38]显示，二甲双胍联合格列喹酮治疗组的HbA1c降低幅度（1.7％）显著高于二甲双胍联合阿卡波糖治疗组的HbA1c降低幅度（0.9％），且两个治疗组间低血糖、体重增加无显著差别。
另有随机、双盲、双模拟、平行对照研究[39]显示，在二甲双胍的基础上联合含有格列本脲的中药固定复方制剂与相同剂量的格列本脲相比，降糖效果相当，但低血糖发生的风险显著减低。
7.
二甲双胍联合噻唑烷二酮类药物的疗效如何？
对于严重胰岛素抵抗，二甲双胍联合噻唑烷二酮类药物能更好的降低HbA1c，显著改善胰岛功能和胰岛素抵抗，且有剂量依赖性趋势，但不良反应（体重增加、升高LDL-C）高于二甲双胍单用组；
罗格列酮/二甲双胍的复合制剂与单用二甲双胍比较，复合制剂降低HbA1c和空腹血糖更显著[40,41]，故在胰岛素抵抗严重，且排除两药的使用禁忌证时，可考虑二甲双胍联合噻唑烷二酮类药物的治疗方案（I级）。
8.
二甲双胍联合格列奈类药物的疗效如何？
格列奈类药物属于短效促胰岛素分泌剂，与二甲双胍联用具有协同作用。
在新诊断的血糖水平较高（HbA1c水平接近11。
0％）的2型糖尿病患者中瑞格列奈和二甲双胍联合比单用瑞格列奈能更有效降低HbA1c，而低血糖发生率无显著差异[42]。
那格列奈联用二甲双胍和格列齐特联用二甲双胍的降糖强度无明显差别，但低血糖事件更少[43,44]（I级）。
故在二甲双胍联合磺脲类且低血糖发生风险较高时，可考虑选用二甲双胍联合格列奈类药物。
另有研究显示，在二甲双胍的基础上加用米格列奈，可进一步降低HbA1c、空腹血糖和餐后血糖，并提高达标率，而不良事件的发生率没有显著差异[45]。
9.
二甲双胍联合α糖苷酶抑制剂的疗效如何？
二甲双胍与α糖苷酶抑制剂联合，可兼顾空腹血糖和餐后血糖。
超重的2型糖尿病患者在二甲双胍疗效不佳时，加用阿卡波糖能更好的控制HbA1c、空腹血糖和体重[46]。
一项在中国2型糖尿病人群中的对照研究显示，二甲双胍和阿卡波糖联用的降糖效果劣于二甲双胍和磺脲类联用[38]。
这两种药物都有一定的胃肠道不良反应，联合应用有可能增加胃肠不适。
10.
二甲双胍联合DPP-4抑制剂的疗效如何？
二甲双胍联合DPP-4抑制剂在降低空腹血糖、HbA1c、体重的幅度均强于两药单用[47]，但是对心血管危险因素、低血糖、胃肠道作用无差别[48]。
二甲双胍联合DPP-4抑制剂的疗效与二甲双胍联合磺脲类药物的降糖疗效相当，但体重增加和低血糖发生的风险低于二甲双胍联合磺脲类药物[49]。
由于DPP-4抑制剂上市时间较短，关于二甲双胍和DPP-4抑制剂的联合用药的疗效和安全性，还需要更多的研究验证。
11.
二甲双胍联合GLP-1受体激动剂的疗效如何？
目前中国临床应用的GLP-1受体激动剂主要包括利拉鲁肽和艾塞那肽。
在二甲双胍治疗基础上加用GLP-1受体激动剂，可进一步降低空腹血糖和HbA1c，血糖达标率更高，改善胰岛β细胞功能，改善胰岛素抵抗，降低体重、收缩压，无严重低血糖事件[50-52]（I级）。
在我国2型糖尿病人群中开展的随机分组、对照性研究显示利拉鲁肽联合二甲双胍与格列美脲联合二甲双胍相比降糖疗效相当，体重和血压显著降低，低血糖发生风险显著减少。
但患者对利拉鲁肽联合二甲双胍治疗所导致的副作用的耐受性更差。
12.
二甲双胍联合胰岛素的疗效如何？
二甲双胍可以增强肝脏和肌肉组织的胰岛素敏感性，因此在开始胰岛素治疗的同时应该继续维持二甲双胍治疗。
与胰岛素单药治疗相比，二甲双胍联合胰岛素可进一步降低HbA1c，减少胰岛素用量，还可以减少使用胰岛素之后出现的体重增加[53-56]（I级）。
一项随机对照研究[57]，入组了接受胰岛素单药治疗但HbA1c≥7.0％的2型糖尿病患者，受试者随机接受胰岛素单药（n=31）或胰岛素联合二甲双胍（n=27）治疗4个月。
结果显示：
二甲双胍联合胰岛素治疗，在保证相同降糖疗效的同时，可减少胰岛素用量，从而降低低血糖的发生风险。
Yki-Jarvinen等[58]将96名接受磺脲类药物治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者，随机分为睡前胰岛素+二甲双胍+安慰剂组、睡前胰岛素+格列本脲+安慰剂组、睡前胰岛素+二甲双胍+格列本脲和睡前胰岛素+清晨胰岛素组。
治疗1年后，睡前胰岛素+二甲双胍组体重无明显变化，而其他组的体重均有所增加，且与其他组相比，睡前胰岛素+二甲双胍组HbA1c降幅最大，每日胰岛素用量最少，低血糖的发生率最低。
13.
二甲双胍是否应尽早足量使用以维持更长的达标时间？
在500~2000mg剂量范围之间，二甲双胍疗效呈现剂量依赖效应[1]，且相比其他降糖药物，二甲双胍具有更好的成本效益比[14]（I级）。
ADOPT研究显示，在新诊断的2型糖尿病患者中，二甲双胍（2000mg/d）单药治疗可以在4年内使受试者平均HbA1c水平维持在7％以下[59]。
在一项长达104周的对照临床研究中，与西格列汀（100mg/d）单药治疗相比，二甲双胍（2000mg/d）单药治疗使受试者平均HbA1c水平维持在7％以下的时间增加了约24周[60]。
因此，在患者可以耐受的情况下，使用单药最佳剂量（2000mg/d）的二甲双胍治疗不但可以使血糖控制尽早达标，并且可使血糖得到更长时间的良好控制。
如果出现可以耐受的不良反应时，可适当减量；
如果不能耐受，建议尽早更换其他降糖药。
14.
二甲双胍可否用于正在接受胰岛素治疗的1型糖尿病患者？
对于1型糖尿病患者可联用二甲双胍。
临床研究发现其不仅能减少胰岛素用量，还可进一步降低血脂水平（与降低血糖无关），尤其是LDL-C[61]；
对于单用胰岛素治疗血糖控制不佳的患者，如果联合二甲双胍，可降低胰岛素用量10％，减少使用胰岛素所带来的体重过度增加[62]。
中国1型糖尿病诊治指南也支持1型糖尿病在使用胰岛素治疗的前提下联用二甲双胍[63]。
15. 二甲双胍的减重效果如何？
二甲双胍具有控制体重的作用。
研究表明，新诊断2型糖尿病患者二甲双胍单药治疗16周，可使正常（BMI18.5~23.9kg/m2）、超重（BMI
24.0~27.9kg/m2）、肥胖（BMI≥28kg/m2）患者的体重分别下降（可能包含部分安慰剂效应）1.47kg、2.81kg、2.92kg[4]（I级）。
磺脲类、格列酮类和胰岛素治疗伴有显著的体重增加，以二甲双胍为基础的联合治疗减轻上述药物对体重增加的影响[54,58,64]，HOME研究证实，以二甲双胍为基础联合胰岛素治疗，体重少增加2.28~3.85kg[54]。
心衰是二甲双胍的绝对禁忌证吗？
需要药物治疗的充血性心衰是二甲双胍使用的禁忌证。
但回顾性研究显示，二甲双胍本身不会导致心衰，也不会对心衰患者造成不良影响[65]。
2014年ADA糖尿病指南也指出，如果肾功能正常，二甲双胍可用于病情稳定的充血性心力衰竭（CHF）患者[18]（V级）。
针对65岁以上老年患者如何使用二甲双胍？
2013年IDF老年糖尿病指南和中国老年糖尿病诊疗措施专家共识都把二甲双胍作为一线首选用药，对二甲双胍的使用没有具体年龄限制[66,67]。
老年糖尿病患者合理应用二甲双胍治疗既可以达到良好的降糖效果，较少的低血糖风险对老年人有一定益处[68]，但需要定期监测肾功能（3~6个月检查1次）。
80岁以上患者（eGFR＜45ml/（min·
1.73m2）除外），如掌握好适应证，从小剂量起始，在合理监测条件下，应用二甲双胍仍然可取得良好效果[58]（I级）。
因此，年龄并非二甲双胍治疗的禁忌，但需要监测肾功能[68]。
老年患者的eGFR在45~60ml/（min·
1.73m2）之间者，二甲双胍应该减少剂量，如果eGFR＜45ml/（min·
1.73m2）二甲双胍则不能使用[69]。
适合我国CKD患者的eGFR评估公式[70]为：
eGFR[ml/（min·
1.73m2）]=175×
Scr-1.234（mg/dl）×
年龄-0.179
（女性×
0.79）。
二甲双胍可否用于儿童和青少年糖尿病及糖尿病前期患儿？
无需以胰岛素作为起始治疗的10岁及以上2型糖尿病患儿，应立即开始给予生活方式干预，不达标者以二甲双胍作为起始治疗药物[71]。
10岁及以上的糖尿病前期（IFG或IGT）患儿：
经3个月有效的生活方式干预（饮食控制、150min/周运动，减轻体重5％~10％）后，代谢异常指标仍无法逆转，建议使用二甲双胍治疗，起始剂量500mgbid，最大剂量2000mg/d[72]（V级）。
二甲双胍可用于10岁及以上的2型糖尿病的儿童或青少年，且最高剂量不超过2000mg/d[32]，不推荐用于10岁以下的儿童[73]。
妊娠合并糖尿病患者如何使用二甲双胍？
有GDM史的女性发现为糖尿病前期时，应接受生活方式干预或二甲双胍以预防糖尿病，患者一旦妊娠，建议改用胰岛素治疗[18,74]（V级）。
二甲双胍可降低PCOS患者妊娠早期的流产率和GDM的发生率[75,76]，在控制孕妇体重和治疗胰岛素抵抗方面有优势，孕早期口服二甲双胍没有增加胎儿重大畸形和新生儿并发症的风险[74]。
二甲双胍在FDA妊娠期
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