执业药师药学专业知识一第二章药物的结构与药物作用Word格式.docx

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1．分子中引入．OH、-C=O、-NH-、COOH、-S03极性增长，水溶性增大；

2．分子中引入烃基、卤素原子、脂环、苯环等非极性基团，脂溶性增大。

二、药物酸碱陛、解离度和pKa对药效影响

普通药物以非解离（游离状态分子）形式被吸取，通过生物膜，进入细胞后，在膜内水介质中成解离形式而起作用。

药物在体内解离与非解离之间存在平衡，两种形式共存，其比例，与环境（体液、血液等）pH关于，存在如下关系：

【HA]和[B'

]分别表达非解离型酸性药物和碱性药物浓度。

[A'

]和【Im+】分别表达解离型酸性药物和碱性药物浓度。

从上式得出：

酸性药物pK>

pH，分子型药物所占比例高；

当pK_pH时，非解离型和解离型药

物各占一半。

（考点）

酸性药物在pH低胃中有助于吸取；

如巴比妥类、水杨酸类。

碱性药物在pH高小肠中有助于吸取；

如奎宁、麻黄碱、氨苯砜、地西泮。

解离常数（pKa）应用：

计算出药物在胃液、肠液和血液中离子型和分子型比率。

例：

巴比妥酸在其5位没有取代基，pKa值约4.12，在生理pH7.4时，有99%以上呈离子型，此时不能透过生物膜和血脑屏障，无镇定作用。

而当将其5位双取代后来，pKa值达到7.0-8.5之间，在生理pH下，苯巴比妥约有50%左右以分子形式存在，可进入中枢神经系统而起作用。

（规定能计算出pK=pH时分子形式比例）。

计算过程：

苯巴比妥：

pK=7.4，计算在pH=7.4条件下，分子状态药物比例

lg[HA/A-]=pKa-pH=7.4-7.4=0

[HA/A-]=100=l

分子状态比例=1／（1+1）=0.5=50%

第二节药物构造与药物活性

（一）药物重要构造骨架与药效团

药物分子构成=构造骨架（母核）+药效团（官能团）。

由构造骨架把各种药效团连接在一起。

构造骨架：

①碳氢原子构成脂肪烃环、芳烃环；

②氮、氧、硫等杂原子杂环。

（二）药物典型官能团对生物活性影响

官能团能变化或影响药物与受体结合、影响药物在体内吸取和转运，最后影响药物药效。

药物典型官能团对生物活性影响

基团

影响

烃基（-R）

增长稳定性，变溶解度、解离度、分派系数，增长位阻。

卤素

分子间电荷分布（作用强度）、脂溶性及药物作用时间。

羟基和巯基（-OH、

-SH）

增强与受体结合力，增长水溶性，变化生物活性。

醚类（R-O-R）

易于通过生物膜。

硫醚R-S-R

可氧化成亚砜或砜，影响与受体结合能力、作用强度。

磺酸基、-S03H

水溶性和解离度增长，不易通过生物膜、毒性减少。

羧酸、-COOH

极性增长、增长活性。

羧酸酯-COOR

增大脂溶性，易被吸取，生物活性也较强，制备成前药。

酰胺

易与生物大分子形成氢键，增强与受体结合能力。

胺类

接受氢质子与生物酸大分子成盐、活性增长，活性：

伯胺>

仲胺>

叔胺。

季铵不易通过生物膜和血脑屏障，无中枢作用。

（一）药物化学构造对药物不良反映影响

药物除了与作用靶标作用产生生物活性外，还会与体内其她生物大分子作用产生治疗以外作用，或干预体内代谢过程，产生药物I药物互相作用，这些作用就是药物毒副作用。

（二）药物与作用靶标结合化学本质

药物与作用靶标结合即生物大分子作用，其化学本质就是通过一种作用力，这种作用力就是

键合力，犹如两个化合物之间反映，有共价键和非共价键两大类。

1．共价键键合类型

共价键键合是一种不可逆结合形式，多发生在化学治疗药物作用机制上。

例如：

烷化剂类抗肿瘤药物，与DNA中鸟嘌呤碱基形成共价结合键，产生细胞毒活性。

2.非共价键键合类型

非共价键键合是可逆结合形式，其键合形式有：

范德华力、氢键、疏水键、静电引力、电荷转移复合物、偶极互相作用力等。

（考点：

非共价键类型、可逆）

（1）氢键：

是药物和生物大分子作用最基本化学键合形式，是一种弱化学键。

H供体是：

-OR、-NH、-SH;

H受体：

杂环、羰基、二硫键等等。

（2）离子—偶极和偶极．偶极互相作用

极性分子与离子作用力为离子一偶极作用，两个极性分子作用即偶极．偶极作用。

这种力虽

然很弱，但是对稳定药物受体复合物起到重要作用。

例如

（3）电荷转移复合物

发生在缺电子分子和富电子分子之间，这种复合物实质是分子间偶极_偶极互相作用。

烯烃、炔烃或芳环、某些杂环可以成为电子供体。

（4）疏水性互相作用

药物中非极性某些与生物大分子非极性某些互相作用，由于亲脂性相近而结合紧密。

（5）范德华引力

是来自于分子间（非极性分子）暂时偶极产生互相吸引。

暂时偶极产生使得分子和分子或药物分子和生物大分子互相作用时得到弱性引力。

范德华引力是非共价键键合方式中最弱一种。

药物与生物大分子互相作用有时不单纯是一种结合模式，可以同步存在各种作用力。

局部麻醉药普鲁卡因（Procaine）与受体作用

存在偶极．偶极、静电引力、疏水性作用、范德华力。

考点：

能分析药物与受体作用各种作用力。

（四）药物手性特性及其对药物作用影响

药物对映异构体之间在生物活性上有时存在很大差别，也存在代谢途径不同和代谢产物毒副作用不同，有几种状况：

1．对映异构体之间具备等同药理活性和强度

此类药物作用往往是手性中心不涉及活性中心。

普罗帕酮两个异构体，具备相似抗心律失常作用。

2．对映异构体之间产生相似药理活性，但强弱不同

例如氯苯那敏，其右旋体活性高于左旋体，产生因素是对药物受体互相作用产生空间选取性。

又例：

萘普生S异构体抗炎活性是R异构体20倍。

3．对映异构体中一种有活性，一种没有活性

例如抗高血压药物甲基多巴只有L型有效。

产生这种构型与恬性差别因素，某些是来自受体对药物空间构造规定比较严格。

4．对映异构体之间产生相反活性

此类药物对映体与受体均有一定亲和力，但普通只有一种对映体具备活性，另一对映体反而起拮抗剂作用。

实例见下表

5．对映异构体之间产生不同类型药理活性

此类药物通过作用于不同靶器官、组织而呈现不同作用模式。

右丙氧酚是镇痛药，而左丙氧酚则为镇咳药，这两种对映体在临床上用于不同目。

对映异构体奎宁（Qumirw）为抗疟药，奎尼丁（Quinidine）则为抗心律失常药。

6．一种对映体具备药理活性，另一对映体具备毒性作用

第三节药物化学构造与药物代谢

药物代谢：

是通过生物转化将药物（普通是非极性分子）转变成极性分子，再通过人体正常系统排泄至体外过程。

药物生物转化普通分为二相：

第1相生物转化：

也称为药物官能团化反映，是体内酶对药物分子进行氧化、还原、水解、羟基化等反映，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基、氨基等。

第Ⅱ相生物转化：

是将第1相中药物产生极性基团与体内内源性成分经共价键结合，生成极性更大、易溶于水和易排出体外结合物。

重要与葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽结合。

一、药物构造与第工相生物转化规律

（一）芳环：

氧化代谢一环氧化合物_◆酚或二羟基化合物

在环氧化物阶段若和体内生物大分子如DNA或RNA中亲核基团反映，生成共价键结合物，

而使生物大分子失去活性，则产生毒性。

氧化反映发生与体外相似，供电基使反映易发生，发生在邻对位；

吸电基使反映难进行，发生在间位。

药物分子中具有两个芳环时，普通只有一种芳环发生氧化代谢。

（二）烯烃和炔烃药物

烯烃一环氧（稳定）一二羟基化合物

蛋白质、核酸等进行烷基化反映，而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。

例如：

炔烃：

端基炔烃一烯酮一羧酸

非端基炔烃一酶烷基化反映，使酶不可逆去活化。

（三）含饱和碳原子药物（4种状况）

（1）长碳链末端甲基一羟基一羧基[∽-氧化]

（2）链末端倒数第二位碳一羟基

（3）支链碳原子一羟基

抗癫痫药

（4）sp：

碳原子相邻碳一羟基（重点）

涉及：

羰基a-碳原子、双键a-碳原子、芳环苄位碳原予

地西泮（羰基a-碳原子）

芳环苄位碳原子

（四）含卤素药物

（1）直接与谷胱甘肽结合而代谢排出体外；

（2）氧化脱卤素反映和还原脱卤素反映。

氧化脱卤素：

生成偕卤醇一消除卤氢酸得到一羰基化合物（醛、酮、酰卤和羰酰卤化物）

（五）胺类药物

可发生两种代谢：

N-脱烷基化和脱氨反映（碳单键断裂）；

另一是发生N-氧化反映。

N-脱烷基化和脱氨反映：

具备a-氢原子胺类，是此类药物重要和重要代谢途径之一。

N-脱烷基化基团，取代基体积越小越易脱去。

叔胺脱烷基化反映速度比仲胺快。

利多卡因脱第一种乙基比脱第二个乙基容易

N-氧化反映：

发生在叔胺和含氮芳杂环上。

（六）含氧药物

含氧药物重要有醚类、醌类、酮类和羧酸类。

（1）醚类药物：

O-脱烷基一-OH一-C=O

（2）醇类和羧酸类

-OH一-C=O（羰基化合物）；

伯醇一醛一羧酸（氧化）；

仲醇一某些被氧化生成酮，某些不经氧化而直接经结合反映后直接排出体外。

非甾体抗炎药甲芬那酸

（3）酮类药物：

酮类一仲醇（还原）

不对称酮一引入新手性碳原子，而产生光学异构体

（七）含硫药物

重要有硫醚、含硫羰基化合物、亚砜和砜类

硫醚：

S．脱烷基一-SH和S-氧化一．S=O；

含硫羰基：

脱硫；

亚砜：

砜或还原成硫醚。

（1）硫醚S一脱烷基一巯基化合物

（2）硫醚S一氧化反映：

一亚矾一砜

（3）含硫羰基：

氧化脱硫，变成氧

含硫羰基重要是碳琉双键（C=S）和磷．硫双键（P=S）化合物，经氧化代谢后生成碳．氧双键（C=0）和磷．氧双键（P=O）。

-C=S-*-C-O

-P=S-+-P=O

硫喷妥经氧化脱硫生成戊巴比妥；

抗肿瘤药物塞替派在体内可被脱硫代谢生成另一种抗肿瘤药物替哌。

（4）亚砜：

氧化成砜或还原成硫醚

非甾体抗炎药舒林酸（前药）

（八）含硝基药物

芳香族硝基还原生成芳香胺基，-N02一NH2；

经历亚硝基、羟胺过程，羟胺毒性大可致癌和产生细胞毒性。

-N02-*-NO一-NHOH一-NH2。

氯霉素中对硝基苯基经生物转化还原生成对氨基苯化合物

（九）酯和酰胺类药物一水解

重要有羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺一酸、醇或胺

R-OOCR—R-OH+R-COOH

R-ON02一ROH+HN03

R-OS02R-，ROH+RS03H

R-NH-COR-R-NH2+R-COOH

酰胺也可被N-氧化为羟胺，致癌毒性比较高。

己裁减药物非那西汀毒性就是由于产生N_羟基化代谢产物所引起。

N-氧化物，引起高铁血红蛋白症毒副作用，这是所有含苯胺类药物共有毒副作用。

是将第1相中药物产生极性基团与体内内源性成分经共价键结合，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，生成极性更大、易溶于水和易排出体外结合物。

药物或其代谢物中被结合基团普通是羟基、氨基、羧基、杂环氮原子及巯基。

对于有各种可结合基团化合物，可进行各种不同结合反映。

（一）与葡萄糖醛酸结合反映

是药物代谢中最普遍结合反映，生成结合产物具有可离解羧基（pka3.2）和各种羟基，无生物活性、易溶于水和排出体外。

有四种类型：

O-、N-、S一和C一葡萄糖醛苷化。

如吗啡有3-酚羟基和6—仲醇羟基，分别和葡萄糖醛酸反映生成3-0-葡萄糖醛苷物和生成6-0-葡萄糖醛苷物。

（二）与硫酸结合反映

不如葡萄糖醛酸苷化结合那样普遍。

参加基团重要有羟基、氨基、羟氨基。

只有酚羟基化合物和胺类化合物能生成稳定硫酸化结合产物。

支气管扩张药沙丁胺醇，只有酚羟基能形成硫酸酯化结合物。

（三）与氨基酸结合反映

是羧酸类药物代谢物重要结合反映。

羧酸有芳香羧酸、芳乙酸、杂环羧酸；

参加反映氨基酸以甘氨酸最为常用。

（四）与谷胱甘肽结合反映

谷胱甘肽（GSH）是具有硫醇基团三肽化合物，硫醇基（SH）具备较好亲核作用，在体内起到清除由于代谢产生有害亲电性物质。

谷胱甘肽和酰卤反映是体内解毒反映。

（五）乙酰化结合反映——去活化

乙酰化反映是含氮基团药物——伯氨基（涉及脂肪胺和芳香胺）、氨基酸、磺酰胺、肼和酰肼等一条重要代谢途径。

形成结合物水溶性变小（考点）。

乙酰化反映普通是体内外来物去活化反映（考点）。

（六）甲基化结合反映——去活性

少见代谢途径，对某些内源性物质如肾上腺素、褪黑激素等代谢非常重要。

甲基化反映普通不是用于体内外来物结合排泄，而是减少这些物质生物活性（考点）。

参加甲基化反映基团有酚羟基、胺基、巯基等。

与乙酰化相似，甲基化反映是减少被结合物极性和亲水性（考点）。