胸腺嘧啶与碘甲烷反应机理的理论研究Word格式.docx

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最初基组是斯莱特型轨道（STO）：

Ψ（r）=rn-1exp[-（Z-s）r/n]（1.3）

s是屏蔽常数，Z-s可以被当作系数ζ，由此得到高斯类型轨道（GTO）:

Ψ（r）=exp（-αr2）（1.4）

α是线性偶合常数。

它是用高斯函数近似斯莱特轨道。

斯莱特型函数，由于其数学性质并不好，在计算多中心双电子积分时，计算量很大，因而随着量子化学理论发展，斯莱特型基组很快就被淘汰了。

高斯型函数在计算中有较好性质，可以将三中心或四中心双电子积分轻易转化为二中心双电子积分，因而可以在相当程度上简化计算，但是高斯型函数和斯莱特型函数在处理双电子积分时行为差异较大，直接使用高斯型函数构成基组会使得量子化学计算精度下降。

（1）最小基组

最小基组[6]又叫STO-3G基组。

STO-3G基组用三个高斯型函数线性组合来描述一个原子轨道，对原子轨道列出HF方程进行自洽场计算，以获得高斯型函数指数和组合系数。

STO-3G基组规模小，计算精度相对差，但是计算量最小，适合较大分子体系计算。

（2）分裂价键基组

根据量子化学理论，基组规模越大，量化计算精度就越高，当基组规模趋于无限大时，量化计算结果也就逼近真实值，为了提高量子化学计算精度，需要加大基组规模，即增加基组中基函数数量，增大基组规模一个方法是劈裂原子轨道，即使用多于一个基函数来表示一个原子轨道。

劈裂价键基组就是应用上述方法构造较大型基组，所谓劈裂价键就是将价层电子原子轨道用两个或以上基函数来表示。

常见劈裂价键基组有3-21G、4-21G、4-31G、6-31G、6-311G等，在这些表示中前一个数字用来表示构成内层电子原子轨道高斯型函数数目，“-”以后数字表示构成价层电子原子轨道高斯型函数数目。

如6-31G所代表基组，每个内层电子轨道是由6个高斯型函数线性组合而成，每个价层电子轨道则会被劈裂成两个基函数，分别由3个和1个高斯型函数线性组合而成。

劈裂价键基组能够比STO-3G基组更好地描述体系波函数，同时计算量也比最小基组有显著上升需要根据研究体系不同而选择相应基组进行计算。

（3）极化基组

分裂价键基组可以用于改变所描述轨道大小（也就是轨道尺寸），但不能改变形状。

极化函数可以通过给轨道添加角动量来改变轨道形状（或者说更准确描述分子轨道，因为有些分子有很强共扼体系，对这样体系描述加极化函数是非常有必要）。

极化基组[7]添加d函数给重原子（如C，N，S等）；

添加f函数给过渡金属，添加p函数给H。

常用极化基组6-31G（d）表明在6-31G劈裂价键基组基础上给重原子（如C，N，S等）添加d函数。

还有一个极化基组6-31G（d，p），表明对重原子（如C，N，S等）添加d函数，对H原子添加p函数。

所有轨道对某一个轨道都有贡献，在计算过程中为了减少计算量，取了近似：

将贡献小取掉。

而在计算资源允许情况下，我们可以使用能更好描述轨道基函，所以可以考虑极化函数，就是极化基组，还可以考虑弥散函数，就是含弥散函数基组。

d函数有卡文迪许型（有6种类型）和纯d函数（有5种类型），这就是我们在输出中常看到5d和6d由来。

同理，f函数也有7f和10f这两种类型。

（4）弥散函数

弥散函数[8]是S和P型函数扩大版，允许轨道占据更大空间，对于弱相互作用体系（如吸附，氢键等），有孤电子对体系，负离子体系，共扼体系和激发态体系如不用弥散函数分子结构不能得到很好描述。

6-31G+（d）基组是在6-31G（d）基础上对重原子添加弥散函数，6-31G++（d）则是在6-31G+（d）基础上对H添加弥散函数。

不过根据计算结果，H上是否添加弥散函数对计算精度影响不大。

2.5密度泛函理论（DFT）

从20世纪60年代密度函数理论（DFT）[9-12]提出，并在局域密度近似（LDA）下导出著名Kohn-Sham方程以来，DFT已成为量子化学在过渡金属计算中有力工具。

据INSPEC数据库记录显示，在量子化学计算领域，直至80年代末，分子轨道HF方法一直占主导地位。

90年代中期，DFT和HF方法论文数已并驾齐驱。

以后DFT工作按指数级数增加，目前已超过HF方法研究工作。

1998年，Kohn因DFT开创性工作和Pople共同获诺贝尔化学奖，这一事件非常准确地表明了DFT在量子化学计算领域地位。

DFT提供了第一性原理或从头算计算框架，它可以解决原子、分子中许多问题，如电离势计算、振动光谱研究、催化活性位选择、生物分子电子结构等。

DFT是当前理论化学研究化学反应动态过程有力工具，成为当前国际研究主流方向。

DFT建立标志是：

1964年Hobenberg-Kohn定理。

具体形式如下：

第一定理：

体系基态电子密度和体系感受到外势场之间存在一一对应关系（即：

一个外势场决定一个基态电子密度，也就是说，一个基态密度对应一个外势场），从而对于给定一个体系基态电子密度存在唯一Hamliton算符和之对应。

体系能量可以看作电子密度ρ泛函形式，具体形式如式1.3所表示：

（1.5）

第二定理：

对于任意一个试探单粒子密度，

，只要

，

，则有

。

（更像是DFT中变分原理）

这个定理严格证明了多粒子体系基态单粒子密度完全决定体系性质。

体系总能量作为电子密度分布泛函，其最小值就是体系基态总能量。

尽管Hohenberg-Kohn指出用电子密度可以描述体系所有性质，但是我们并不知道体系总能量作为电子密度泛函具体形式，动能泛函T（ρ）具体形式更是无法得到。

Kohn和Sham提出，将通过计算无相互作用体系动能来计算有相互作用体系动能绝大部分，残余动能归入未知交换相关能中。

1965年，Kohn和Sham重新引入轨道用来计算体系大部分动能。

从而使DFT真正用于理论化学计算。

DFT方法原来只用于计算固体，近年来逐步在过渡金属计算中得到应用，但DFT目前只能计算基态分子，因为没有精确Exc解析表达式，所以严格说，DFT不是从头算方法，但又没有经验参数，因此DFT是介于从头算和半经验量子化学计算之间，而更接近从头算量子化学计算方法。

2.6势能面

寻找平衡构型只是一种静态研究。

对化学家来说，更感兴趣是化学反应过程：

反应物、中间体、过渡态和产物，都是关注内容。

而反应途径、反应过程是一步完成还是多步进行，更需要了解。

虽然当前实验手段有了许多提高，各种波谱原位分析测定可得到反应物、产物一些信息，但对于亚稳态反应中间体、过渡态等寿命很短物质，仪器也很难测得它们信息。

若对它们没有一定了解，就很难了解整个反应过程和反应途径，从而无法给出较确切反应机理。

所以预测反应过渡态、中间体和反应途径是理论化学重要任务之一。

这方面工作可通过势能面[13-14]研究来实现。

对于N个原子组成非线性分子体系，分子振动有3N-6个自由度，构成3N-5维势能面，即反应物、中间体、过渡态、生成物均在这3N-5维能量曲面上。

我们若能了解这个曲面，则反应一切细节都了解了。

传统做法是对3N-6个反应坐标，取成千上万个点，逐点计算得到一个势能面，其工作量之大可想而知。

（1.6）

事实上，我们最关心仅是曲线上一些特殊点。

用数学语言来说，我们想了解是驻点，即曲面上能量对核坐标一阶微商为零处。

能量对反应坐标二阶微商组成本征值矩阵，也称Hessian矩阵，若Hessian矩阵有且只有一个负本征值，其他本征值均为正，则该点是势能面中鞍点，它是我们寻找反应中过渡态。

能量极小点对应平衡构型全部振动频率为正，鞍点过渡态构型则有一个虚频，对应即将断开键或将结合键。

2.7碘甲烷简介

MeIS（碘甲烷），化学式为CHI3，是甲烷一碘取代物。

室温下为密度大挥发性液体，偶极矩1.59D，折射率1.5304（20℃、D）、1.5293（21℃、D）。

碘甲烷可和常见有机溶剂混溶，纯品无色，暴露于阳光下会分解出碘单质而带紫色，可通过加入金属铜去除。

碘甲烷少量存在于稻田中。

碘甲烷是有机合成中常用甲基化试剂。

2.8DNA介绍

甲基化（DNAmethylation）DNA甲基化是最早发现修饰途径之一，大量研究表明，DNA甲基化能引起染色质结构、DNA构象、DNA稳定性及DNA和蛋白质相互作用方式改变，从而控制基因表达。

　　在甲基转移酶催化下，DNACG两个核苷酸胞嘧啶被选择性地添加甲基，形成5－甲基胞嘧啶，这常见于基因5'

-CG-3'

序列。

大多数脊椎动物基因组DNA都有少量甲基化胞嘧啶，主要集中在基因5＇端非编码区，并成簇存在。

甲基化位点可随DNA复制而遗传，因为DNA复制后，甲基化酶可将新合成未甲基化位点进行甲基化。

DNA甲基化可引起基因失活。

　　DNA甲基化主要形成5－甲基胞嘧啶（5-mC）和少量N6-甲基嘌呤（N6-mA）及7－甲基鸟嘌呤（7-mG）

2.9DNA甲基化发生位置

含有很多CpG结构,2CpG和2GPC中两个胞嘧啶5位碳原子通常被甲基化，且两个甲基集团在DNA双链大沟中呈特定三维结构。

基因组中60%～90%CpG都被甲基化，未甲基化CpG成簇地组成CpG岛，位于结构基因启动子核心序列和转录起始点。

有实验证明超甲基化阻遏转录进行。

DNA甲基化可引起基因组中相应区域染色质结构变化，使DNA失去核酶ö

限制性内切酶切割位点，以及DNA酶敏感位点，使染色质高度螺旋化，凝缩成团，失去转录活性。

5位C甲基化胞嘧啶脱氨基生成胸腺嘧啶，由此可能导致基因置换突变，发生碱基错配:

T2G，如果在细胞分裂过程中不被纠正,就会诱发遗传病或癌症，而且，生物体甲基化方式是稳定，可遗传。

2.10DNA甲基化形成和意义

在真核生物DNA中，5-甲基胞嘧啶（ｍＣ）是唯一天然存在化学性修饰碱基，哺乳动物中ｍＣ约占Ｃ总量2～7%。

ＣＧ二核苷酸是最重要甲基化位点，在基因组中呈不均匀分布，存在高甲基化区，低甲基化区和非甲基化区。

甲基化通过图式和数量改变，在生物遗传信息调节过程中起重要作用。

一般来说，DNA甲基化和基因表达呈负相关。

不仅启动子区高甲基化和基因表达呈负相关，基因内部甲基化和基因表达也存在着弱负相关，而启动子区低甲基化和转录活性正相关。

在体外，已甲基化序列转入细胞后可抑制表达；

相反，许多内源基因在经甲基化抑制剂——5-叠氮胞嘧啶处理后被激活。

哺乳动物发育、分化是一个复杂过程，涉及多种因素，其中DNA甲基化是正常发育、分化所必需，并可能是真核细胞中发生基因失活重要因子。

在基因印记、X染色体失活、某些疾病发生中发挥重要作用。

其作用直接机制是CpG岛甲基化干扰了一些转录因子（TF）和基因调控区结合，这可能是因为甲基从DNA分子大沟中突出，阻止了转录因子和基因相互作用。

另外，DNA甲基化还可能直接抑制RNA聚合酶活性而抑制基因表达。

间接机制可能是由于甲基化DNA和甲基化DNA结合蛋白结合或DNA甲基化改变染色质结构，两种情况都间接阻碍TF和DNA结合而抑制转录。

近20年来随着研究方法改进，已清楚地揭示了甲基化两种功能，即在发育和分化中调控基因表达；

中和潜在危险DNA序列，如转座子和外源病毒等。

3计算方法

在这篇论文中，所有分子结构，包括反应物、中间体、过渡态和产物，都是用密度泛函理论（DFT）中B3LYP方法，谐振动频率也是在同样水平B3LYP/6-311+G（d,p）下计算，验证驻点性质和零点振动能对相关能贡献。

B3LYP因其在计算上可靠性及计算效率，而被广泛地应用到化学计算。

内禀反应坐标（IRC）计算也是在该水平下，对反应通道进行确认。

我们也对反应各个驻点（反应物、中间体、过渡态和产物），进行了自然键轨道（NBO）计算。

所有这些计算都是在GAUSSIAN03下完成。

4结果和讨论

胸腺嘧啶和MeI反应反应物MeI、K-thymine（酮式）或E-thymine（烯醇式）、生成物O4-Methy1Thymine优化结构及相关参数如图1所示：

MeI

图1胸腺嘧啶酮式、烯醇式、碘甲烷、反应中反应物结构

在水溶剂中，胸腺嘧啶可能有两种初始结构，K-thymine（酮式）和E-thymine（烯醇式）,胸腺嘧啶两种结构相互转化反应过程中反应物、生成物以及中间体优化构型如图2所示，反应中所涉及相对能量（包括零点能校正）如表1所示。

图2胸腺嘧啶两种结构转化反应中反应物、过渡态、中间体及产物结构及参数

Species

ZPE

IMG

E（B3LYP）

E（B3LYP）

E（CCl4）

E（acetone）

K-Thymine

294.4

-454.1942105

0.0

TS

286.2

-1906

-454.0884164

202.1

214.4

E-Thymine

292.8

-454.1776154

43.6

51.3

44.6

表1K-thymine和E-thymine转化反应总能量E（hartrees）、相对能量ΔE（kJ/mol，包括ZPE校正）和零点能（ZPEs）及过渡态虚振动频率（IMG）

图3K-thymine和E-thymine转化反应势能面

4.1胸腺嘧啶和MeI反应

胸腺嘧啶和碘甲烷反应分为两种：

一种是MeI和K-thymine（酮式）反应，另一种是MeI和E-thymine（烯醇式）反应，反应反应物、过渡态、中间体及产物优化结构及参数如图4所示

图4MFS和K-thymine（酮式）和MFS和E-thymine（烯醇式）反应中反应物、过渡态、中间体及产物优化结构及参数

4.2MeI和K-thymine甲基化反应

碘甲烷和K-thymine反应是一个单步反应，反应机理为K-thymine+MeI→IM1K-MeI→TS1K-MeI→IM2K-MeI→TS2K-MeI→IM3K-MeI→P+H。

反应过程中反应物、生成物以及中间体优化构型如图4所示，反应中所涉及相对能量（包括零点能校正）如表2所示，碘甲烷和K-thymine反应势能面如图五。

表2列出了反应途径1相对能量ΔE（kJ/mol，包括ZPE校正）和E（water）及过渡态虚振动频率（IMG）

Gasphase

solution

E（water）

T（K）+MeI

395.8

IM1K-MeI

398.4

-11.8

12.2

-0.5

11.9

TS1K-MeI

393.7

-413

230.1

216.6

227.6

219.0

IM2K-MeI

400.1

65.6

52.8

76.6

56.5

TS2K-MeI

387.5

-835

86.2

84.7

86.4

85.6

IM3K-MeI

401.2

74.7

74.4

76.5

73.3

P+HI

386.0

85.4

87.8

88.0

88.3

图5MeI和K-thymine反应势能面

IM1E-MeI通过一个四元环过渡态TS1E-MeI形成IM1EMeI，计算得反应活化能为230.1KJ/mol，这表明该反应为强吸热反应。

当T（K）和MeI中原子相碰撞时，生产碰撞中间体IM1，其结合能为11.8kJ/mol。

在中间体IM2中，其解离能为65.6kJ/mol。

在IM3中，解离能是74.7kJ/mol.计算结果表明T（K）和MeI反应是吸热反应，其反应热为85.4kJ/mol。

4.3MeI和E-thymine甲基化反应

和K-thymine反应过程类似，MeI和E-thymine反应机理为：

E-thymine+MeI→IM1E-MeI→TS1E-MeI→IM2E-MeI→P+HI,E-thymine+MeI→IM1E-MeI过程中反应活化能为47.1kJ/mol，IM1E-MeI通过一个四元环过渡态TS1E-MeI形成IM1EMeI，计算得反应活化能为287.0KJ/mol，这表明该反应为强吸热反应。

反应过程中反应物、生成物以及中间体优化构型如图4所示，反应中所涉及相对能量（包括零点能校正）如表3所示，反应势能面如图6.

表3列出了反应途径1相对能量ΔE（kJ/mol，包括ZPE校正）和E（water）及过渡态虚振动频率（IMG）

T（E）+MeI

395.0

54.8

46.2

51.9

47.2

IM1E-MeI

391.0

47.1

44.7

50.9

50.1

TS1E-MeI

390.6

-403

287.0

287.3

288.6

288.4

IM2E-MeI

389.6

84.3

100.6

93.2

102.4

41.1

图6MeI和E-thymine反应势能面

T（e）和MeI反应只是一步反应，该反应机理为T（e）+MeI→IM1→TS1→IM2→P+HI。

当T（e）和MeI相碰撞时，生产碰撞中间体IM1，其解离能为47.1kJ/mol。

从中间体IM1出发,经过渡态TS1到达中间体IM2，IM2最终变为产物P+HI。

T（e）和MeI反应活化能和T（K）和MeI反应反应热一样为85.4KJ/mol。

4.4结论

对于胸腺嘧啶和MeI反应，在B3LYP/DZVP方法下研究了两种主要反应路径：

K-thymine+MeI→P+HI；

E-thymine+MeI→P+HI得出以下结论：

（1）胸腺嘧啶和MeI反应，有两种反应途径，并且两种反应通道都是一步反应。

（2）通过计算我们发现，MeI和烯醇式胸腺嘧啶反应活化能高于MeI和酮式胸腺嘧啶反应活化能。

原因可能是烯醇式胸腺嘧啶C4上—OH阻碍了反应进行。

（3）MeI和胸腺嘧啶反应，反应路径以K-thymine+MeI→P+HI为主。

（4）MeI和胸腺嘧啶反应，途径不一样，最后反应热一样85.4KJ/mol。

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