企业内控质量标准的制定Word文件下载.docx
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警戒限和行动限
警戒限是一种警示限度，超出这个限度意味着系统可能将要发生偏离，需要引起关注甚至处理，以将这种潜在的危害/可能性消灭在萌芽之中。
行动限是一种警告限度，超出这个限度表明系统已经发生了偏离，并可能导致不符合的情况发生，应及时处理，必要时应停止该系统的运行，以避免不符合对产品质量产生不良影响。
1.4
OOS和OOT
OOS是指检验结果超出质量标准的规定。
是一种发生在检验中的偏差，有严谨程序性的调查过程。
并不是所有超出标准都按照OOS的程序进行调查，典型的例如中间控制。
OOT是指检验结果超出正常的趋势。
这种趋势可能通过统计分析得出，可以与警戒限/行动限关联，但并不一定关联。
OOT与警戒限/行动限的区别：
OOT的目的是为了确认检验结果的可靠性和调查发生趋势偏离的原因；
警戒限/行动限是为了避免系统发生偏离和不符合。
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2
检验的目的
为什么说检验目的？
因为检验目的直接决定了是否制定内控标准。
检验目的主要有两种：
确认符合性和指导生产、放行，前者我们没有必要制定内控标准，后者我们就需要考虑制定内控标准了。
2.1
确认符合性
确认产品/物料/中间产品/公用介质等符合要求，重要的是结论，而不是结果。
包括：
a.鉴别
b.限量法的杂质检查，例如入厂API的氯化物、重金属等
c.一些非关键的质量属性，例如入厂API的残留溶剂（对于生产就不同了）、API有关物质中的工艺杂质
d.不影响制剂产品CQA的物料的质量属性，例如用于注射剂的API的粒度分布
2.2
指导生产、放行
确保结果对产品和生产的影响符合预期，或在控制的范围之内。
CQA检验项目，例如降解物
影响产品CQA的物料/中间产品/公用介质的检验项目，例如用于固体制剂的API的粒度分布
3
制剂产品内控标准
3.1
目的
确保产品在生命周期里质量持续符合预期和质量标准的规定，以确保患者用药的安全性和有效性。
3.2
影响产品生命周期内符合性的风险源有哪些？
这里面就包括了：
a.内控标准
b.产品稳定性
c.产品均一性（批内产品个体差异，即生产能力）
d.检验的不确定度（单次检验差异，即检验能力）
下面是两个质量标准的模型：
3.3
解释一下：
a.质量标准（产品符合性标准）应考虑稳定性、产品均一性和检验不确定度的影响。
b.稳定性检测数据中已经蕴含了检验不确定度；
由于取样数量少代表性差，产品均一性可能会、但并不一定会影响稳定性数据。
c.根据检验方法不同，产品均一性可能会影响（例如投片法制备样品）单次检验的不确定度，也可能不影响（例如研磨法制备样品）。
d.当稳定性没有发生变化或变化较小时，影响质量标准的主要因素只有检验不确定度和产品均一性。
3.4
制订内控标准的原则
a.非CQA项可以不需要制定，使用国家标准即可。
b.对于稳定性较差的项目，应综合考虑稳定性（其中已经包括了检验不确定度）和产品均一性的影响。
c.对于稳定性较好的项目，可以综合考虑检验不确定度和产品均一性的影响。
3.5
含量内控标准的建立
3.5.1
三种计算方法
a.标准偏差法：
2RSD（目的是为了折算到100%）
b.相对偏差法：
（最大值-最小值）/平均值
c.95%置信限法：
3.5.2
检验不确定度
同一批产品不同检验员测定的结果
3.5.3
产品均一性
不同批次产品间片重的差别[20片平均片重（mg）]
3.5.4
稳定性
不同批次产品稳定性测定的结果
不同批次产品稳定性测定的结果（修正片重）
3.5.5
含量内控标准下限
a.存在稳定性下降趋势的产品
内控下限=标准下限+折片重稳定性下降值+均一性
例：
以95%置信限计算上述最差结果
内控下限=90.0%+3.8%+1.9%=95.7%
b.不存在稳定性下降趋势的产品
内控下限=标准下限+不确定度+均一性
内控下限=90.0%+0.8%+1.9%=92.7%
3.5.6
含量内控标准上限
内控标准上限=2T-LRT
式中LRT为内控标准下限
T为目标含量，按照药典要求理论为100%
中国的要求：
含量在贮存期有下降趋势的，可以适当增加投料量，即T>
100%。
3.5.7
含量内控标准的注意事项
a.内控标准与趋势限度：
趋势限度体现的是生产控制能力，应在内控标准范围内。
b.内控标准与OOS：
超标时放行、拒绝？
c.内控标准与警戒限/行动限：
IPC片重检查可以设定行动限，超限重新调片重。
d.不折算片重/装量的检验方法，检验不确定度中已经包含了产品均一性。
3.6
有关物质内控标准的注意事项
a.自身对照法时，产品均一性影响几乎可以忽略不计；
而外标法则必须要考虑。
b.检验不确定度重点考虑仪器间的差异，而不是进样差异和人员差异，尤其是对于低限度标准的杂质。
c.关注降解物，对于API工艺杂质不需要考虑。
d.只有标准上限，杂质95%置信限曲线应采用上侧线。
4
制剂原辅料内控标准
4.1
确保使用受到控制的物料能够持续生产出符合预期质量的制剂产品。
所需控制的是，那些可能直接影响制剂CQA的CMA。
影响制剂CQA的因素：
CMA、CPP、环境、包装、贮存。
4.2
物料API的内控
4.2.1
有关物质：
降解物：
应确保生产出的制剂放行标准，需要考虑API的贮存，有一个客户标准，必要时再有一个厂内的复验标准。
工艺杂质：
除非制剂有相应要求，已知的、未知的或总杂质，没有必要设置内控标准。
未知杂质：
应不是降解物，确保制剂的未知杂质和总杂质。
4.2.2
外观
应考虑API本身的颜色对制剂的影响，尤其是液体制剂。
必要时可以用UV-Vis控制。
4.2.3
晶型
一般药典/国家标准不控制，固体制剂可能影响BE和体外溶出度。
控制方法：
粉末X射线衍射、熔点、红外等。
必要时应使用专属性强的方法。
4.2.4
粒度分布
激光粒度、筛分法。
4.2.5
含量测定
较窄的范围没有必要内控，例如98.0%～102.0%。
4.3
辅料的内控
重点在于功能性控制，例如填充剂的粒度分布、粘合剂的黏度、缓冲剂pH值等。
特殊——十二烷基硫酸钠：
十二烷基比例差别大（含辛烷基、癸烷基、十二烷基、十四烷基等），可能影响溶出曲线。
5
制剂/API中间产品质量标准
5.1
1）确保使用受到控制的中间产品能够持续生产出符合预期质量的API/制剂产品。
2）能够反映工序的重现性。
所需控制的是，那些可能直接影响API/制剂CQA的质量属性。
5.2
API中间产品的控制
5.2.1
有关物质
关键是特定杂质的控制
a.本工序和后续工序中难以去除的杂质；
b.在传递后生成的杂质不易除去的杂质；
c.影响后续工序收益的杂质；
5.2.2
含量
外标法含量测定与否取决于工艺和成本的需求，并不是必须的。
5.2.3
残留溶剂
确保所关注的残留溶剂是否除去，并不需要批批测，可以采用验证加抽检的方式。
5.3
制剂中间产品的控制
5.3.1
应不超过制剂成品的标准范围，含量测定的目的是哪种？
指导生产？
工序确认？
用于指导生产往往结果可能是灾难性的，尤其是成品标准范围较窄的产品。
这是由于取样的代表性和检验的不确定度造成的。
5.3.2
只有那些在生产过程中CPP可能影响到有关物质的中间产品需要关注，例如工艺中有局浓或者高温降解的情况发生。
5.3.3
其他
外观（颜色）
水分
pH
……
6
包装材料内控标准
6.1
与产品稳定性相关
粘合性能
密封性能
厚度/厚度均匀性
透光性能
注射剂相容性相关的溶出、脱落物
6.2
与包装工序相关
规格
上机性能
6.3
与销售相关
6.3.1
印刷性包材
色差
印刷质量
规格、样式和内容
建议加编号和版本号控制
6.3.2
药品电子监管码
规格（尺寸）
可读性（使用抄码枪可以读出）
读数准确性（读出的数据是正确的）
产品一致性（前七位与申请药监码的一致）
6.3.3
运输牢固性能——产品与包材结合的牢固性
7
制药用水限度
7.1
1）确保持续生产出符合生产能力的制药用水。
2）及时发现不良趋势。
对注射剂来说，那些可能影响制剂的CQA。
7.2
微生物限度
7.2.1
培养基筛选
需要根据水质情况确定选择使用哪类培养基：
富营养培养基，还是低营养培养基。
7.2.2
样品量筛选
使用多少量用于检验合适？
典型的细菌检测要求是30～300CFU/皿，我们应选择合适的水的数量，使检测结果有统计学意义。
7.2.3
计数
各国药典限度标准的单位都是CFU/ml，如果我们要按照这个标准报告，有很多结果将是“<
1CFU/ml”，尤其是使用富营养培养基。
我们要根据样品筛选的量，考虑使用CFU/10ml、CFU/100ml这样的单位。
7.2.4
警戒限
要注意非洁净区取样所带来的干扰
要注意个别使用点的干扰，不常使用点应考虑定期排水
不能所有检测都低于警戒限，说明制定的警戒限基本没有什么意义
一般的制定原则可以是平均值加2或3倍SD，采用CFU/ml制定可能就没法计算了。
7.2.5
行动限
与警戒限有明显差别，否则没有意义了
与标准有一定差距，否则很危险
不应经常达到，警戒限要起到关键作用
例如限度的50%～80%
7.3
TOC
建议根据水质情况设定警戒限/趋势限。
注意环境干扰：
检测环境、取样环境
7.4
电导率
建议设定制水的中间控制标准（行动限）
7.5
细菌内毒素
注射用水一般是注射剂细菌内毒素的主要来源，可以考虑定量法动态检测，并制定合理的行动限。
7.6
其他理化项目：
确认符合性检测，没有必要制定内控标准。
7.7
饮用水
7.7.1
检验项目选择：
对制水系统性能有影响的项目（负荷）：
碱土金属、氯离子、微生物限度等。
7.7.2
标准：
一是符合性、二是设备需求
8
环境监测和压缩空气内控标准
8.1
环境监测
可以考虑设定警戒限：
静态检测超限时，检查/更换过滤器、消毒；
动态检测超限时，生产结束后，确认空调还是生产的问题。
8.2
压缩空气
可以考虑设定警戒限，超限时，检查/更换过滤器
9
回收溶剂质量标准
回收溶剂标准并不一定要求符合新溶剂的标准，一般也很难达到其标准；
新溶剂的检验项目也不需要都考虑进去，很多项目是为了控制溶剂生产用的，并不是工艺需求，而回收溶剂的标准更重要的是满足工艺需求。
9.1
外观颜色、黏度、馏程
至少要考虑外观颜色，这几项可以从侧面反应出回收溶剂中含有杂质量的多少。
9.2
紫外吸收
可以检测特定杂质或者总杂质，前者例如在某特定波长的吸收可能意味着有某种特定杂质没有除去；
后者例如以新溶剂为空白扫描，考查溶剂的纯度。
9.3
一般为必检项目，根据需要确定范围，尤其要注意有共沸溶剂的含水量。
9.4
GC
必须要考虑的检测项目，以确认溶剂的纯度，考查特定溶剂的残留情况，以及是否有异常溶剂出现，如果出现可能意味着有交叉污染的可能性。
9.5
HPLC
检测特定杂质用。
9.6
不挥发物
一般为必检项目，考查残留物，尤其是无机盐的残留。
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