GZPL28C高速旋转压片机清洗再验证方案Word文档格式.docx

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年月日

验证小组

目录

1．验证机构成员及工作职责

1．1验证领导小组

1．2验证小组

2．引言

2．1概述

2．2验证目的

2．3验证范围

2．4验证前的确认

3.验证内容

3．1相关条件的确认

3.2验证步骤

3．3验证合格标准

4．验证过程异常情况及偏差处理

5.SOP的修订

6．验证总结

7．拟定再验证周期

8．评价与建议

9．验证领导小组审核批准

1.1验证领导小组成员及职责

验证领导小组成员

职务

职责

副组长

组员

1.2验证小组成员及职责

验证小组成员

压片机上残留的药粉、清洁剂等在药品生产中会造成污染及交叉污染,其清洁度即清洗效果直接影响产品质量，设备与药品直接接触的部位依次用饮用水、纯化水清洁后用75℅乙醇溶液进行消毒。

目前使用本设备的品种为盐酸吡格列酮片。

验证GZPL-28C型高速旋转压片机清洁程序的可行性，评价水溶性成分在整个设备内表面（或与物料所接触部位）的潜在残留量和微生物污染情况，以保证药品的生产是在符合GMP要求的情况下生产的。

使用该设备生产产品时没有来自上批产品及清洗过程所带来污染的风险，从而给患者提供安全、纯净、有效的药品。

2．3验证范围：

GZPL-28C型高速旋转压片机清洁程序的再验证。

2.4验证前的确认

2．4．1人员资格审查与方案培训的确认

固体制剂车间、设备部、QA、QC相关人员的职工健康档案、职工培训确认，并对本验证方案进行培训。

2.4．1.1审查项目、审查方法、存放地点

审查项目

审查方法

存放地点

人员培训档案

检查职工培训记录

验证方案的培训记录

检查培训记录

2．4．1.2将审核结果记录下表：

人员资格审查与方案培训审核表（检查结果用“√”表示）

部门

检查人

检查日期

固体制剂车间

[是][否]

中心化验室

质量保证室

审核人：

审核日期：

年月日

2．4．2验证所需文件的确认

2．4．2.1审查项目、审查方法、接受标准

接受标准

文件的审批

检查文件

文件经由有资格的人起草、审核和批准

文件的执行

文件是否是现行文件

2．4．2．2将审核结果记录下表：

相关文件的确认表

文件名称

文件编号

审批确认

执行确认

检查人

高速旋转压片机标准操作及清洁、消毒规程

[是][否]

药品生产验证指南-2003版

审核人

审核日期

3．验证内容

固体制剂车间进行生产后，实施本次验证。

验证实施前对相关的条件进行检查、确认，并根据检查情况填写下表。

类别

项目

生产确认

验证时间

清洁验证前

生产品种

生产批号

清洁是否符合

操作规程

设备完好性

确认

压片机运转情况

结论

检查人/日期

复核人/日期

3．2验证步骤

3．2．1标志药物的选择

压片机主要品种生产情况

产品

主要成分

（1000片计）

活性成分

清洗剂

目前，该设备只生产盐酸吡格列酮片，因此选择盐酸吡格列酮作为此次清洁验证的标志药物。

3．2．2残留量最大限度标准计算

依据：

按照前一品种最小日剂量的1/1000（也是下一品种最大日剂量中允许上一品种残存的量）对人体不产生药理反应为原则，以盐酸吡格列酮片换产盐酸吡格列酮片进行残留量限度计算。

因接触药品的部位表面积是定值，下一品种的批量值应取最小批量，以取得最差情况下的表面残留物限度。

3.2.3产品与设备接触内表面积

SA（cm2）＝加料桶内表面积+料斗内表面积+冲盘内表面积+强迫加料器内表面积+整套冲模内表面积+出片挡板及出片机构内表面积

3.2.4限度计算

（1）擦拭样的残留物限度R

最大浓度Ld=

MTDD

×

1

1000

Uw

Dd

10×

10-6

=

比较Ld﹥10×

10-6此时以10×

10-6计算。

R=Ld×

B/SA

=10mg/Kg×

107.7Kg/17052cm2

=0.063mg/cm2

MTDD—盐酸吡格列酮片最小日剂量（0.015g/日（以盐酸吡格列酮计））

B—盐酸吡格列酮片的最小批量（107.7Kg）

Uw—盐酸吡格列酮片的单位制剂质量（0.107g/片）

Dd—盐酸吡格列酮片最大日剂量（3片）

SA—产品与设备接触内表面积（）

（2）棉签残留量最大限度M：

棉签残留量最大限度M=

R×

D×

F

=

D—棉签取样面积（）；

F—棉签擦拭回收率（%）

备注：

QC进行了棉签擦拭回收率（F）的试验，确定棉签擦拭回收率F=63.0%，因设备均为316L不锈钢材质、擦拭方法均未发生改变，本次验证不再进行棉签擦拭回收率的测试。

3.2.5验证项目

3．2．5．1高速旋转压片机清洁、消毒效果的验证；

3．2．5．2高速旋转压片机清洁后最长的保存时限的验证。

3．2.6验证地点

固体制剂车间压片室（三十万级洁净区）。

3.2.7清洁方法按操作规程进行

3.2.8清洁记录

产品批号

压片机运

转是否正常

清洁日期

清洁是否符合操作规程

清洁操作人

QA检查员

是□否□

3.2.9压片机从生产结束至清洁前的最长时限及清洁、消毒效果的验证

生产结束后，拆下下料斗、强迫加料器、上下冲头及中模等，至2小时的时候，依据清洁消毒规程依次用饮用水、纯化水清洁后用75%乙醇溶液进行消毒，然后进行下述各项检查。

3.2.9.1清洗后设备表面洁净度检查

QA检查员首先检查清洗后的强迫加料器、上下冲及中模等不易清洁部位，要求洁净光亮，无可见的析出物等脏污，然后用纯化水浸润的灭菌棉签4个，分别对料斗内壁、强迫加料器、整套冲模、冲盘进行擦拭，每个棉签擦拭面积为100cm2。

QA检查员检查棉球擦拭后的表面，要求棉签表面洁净，无可见的污迹。

如果达不到以上要求，操作人员必须继续进行清洗，直到符合要求。

棉签擦拭取样示意图：

样品编号

设备表面洁净度检查结果汇总：

目测法检查到的情况

附表1设备表面洁净度检查记录

小结：

评价人/日期：

3.2.9.2清洗后设备表面微生物限度检查

QA检查员用灭菌棉签分别擦拭料斗内壁、强迫加料器、整套冲模、冲盘（编号：

A、B、C、D）擦拭面积各为100cm2，然后将棉签头用灭菌后的剪刀剪下放入盛有10ml0.9%无菌氯化钠溶液的具塞试管中，擦拭方法同“清洗后设备表面洁净度检查”，将取样后的样品按《微生物限度检验标准操作规程》中薄膜过滤法过滤，分别将过滤膜贴于营养琼脂平板和玫瑰红钠琼脂平板上，分别置30—35℃和23-28℃恒温培养箱中，细菌培养48h，霉菌（酵母菌）培养72h，观察样品长菌情况。

同时取2个营养琼脂平皿，1个平板贴有过滤10—100cfu/ml的金黄色葡萄球菌1ml的薄膜做为该批实验用培养基的阳性对照，1个平板贴有过滤0.9%无菌氯化钠溶液的薄膜做为空白对照。

注意：

阳性未长菌和阴性长菌整个实验无效。

标准：

空白对照未长菌，阳性对照全部长菌。

设备表面微生物检查结果汇总：

取样日期

微生物限度检查结果

检验员

附表2设备表面微生物限度检验记录

3.2.9.3清洗后设备表面残留量的检测

3.2.9.3.1取样原则：

取样部位均选择在设备不易清洁的部位，如强迫加料器、上下冲及冲模等。

3.2.9.3.2取样方法：

（1）QA检查员戴上乳胶手套，用棉签对每个取样点进行擦拭取样，每个棉签擦拭面积为100cm2，具体取样位置见下表。

样品

编号

棉签擦拭部位

使用棉

签数量

取样面积

残留物限度标准

2

将棉签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面，在向前蹭动的同时将其从一边移到另一边。

擦拭过程应覆盖整个表面。

翻转棉签，让药签的另一面也进行擦拭。

但与前次擦拭移动的方向垂直，如下图。

QA检查员用棉签擦拭过程中，仔细检查棉签表面，不得有肉眼可见的脏物等现象，否则认定清洗不合格，应重新清洗后再进行取样。

（2）样品溶液的制备:

化验室接到样品后，每个样品准备10ml甲醇备用，将每组样品的擦拭后棉签分别放入盛有10ml甲醇溶液的试管中浸泡10分钟，将棉签充分振摇，将棉签上的残留物尽量溶解在甲醇溶液中,过滤，将液体转移至事先已准备好的10ml溶量瓶中。

用甲醇稀释至刻度，做为样品溶液;

（3）对照溶液的制备：

精密称取棉签残留最大限度7.938g盐酸吡格列酮对照品，置10ml容量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，做为对照溶液。

3.2.9.3.3残留量限度检查：

3.2.9.3.3.1仪器与试药：

仪器：

SPD-10Avp高效液相色谱仪（采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱）、

BP211D型十万分之一天平。

试药：

3.2.9.3.3.2将样品与对照品用高效液相色谱法归一化法进行测试，同时做甲醇的空白溶液。

3.2.9.3.3.3结果判定:

样品峰面积小于对照峰面积则所测残留物小于残留限，判定为合格。

样品峰面积大于对照峰面积则所测残留物大于残留限，判定为不合格。

残留量限度检查结果汇总：

化学残留限度检查结果

附表3残留量限度检测记录（后附图谱）

3.2.10已清洁的压片机最长保存时限的验证

在压片机清洁、消毒结束之后48小时、72小时、84小时的时侯，QA检查员分别进行以下取样:

用灭菌棉签分别平稳而缓慢地擦拭料斗内壁、强迫加料器、整套冲模、冲盘，擦拭面积各为100cm2，擦拭完毕后将棉签放入盛有10ml无菌生理盐水的已灭菌的具塞玻璃瓶，用于微生物限度检查。

设备表面微生物限度检查结果汇总：

48小时

72小时

84小时

附表4清洗后设备表面微生物限度检查记录

3.3验证合格标准

3.3.1设备清洗后表面光洁，无可见残留物。

3.3.2微生物应≤1CFU/25cm2。

3.3.3残留物限度检查不得超过。

4．验证过程异常情况处理及偏差调查

在清洁验证过程中，严格按照批准的验证方案中的SOP、检验方法、可接受标准进行操作和判定。

验证名称

偏差编号

偏差描述：

偏差分类：

　严重　　；

微小

验证组长/日期：

　　　　　　　　　部门主管/日期：

原因调查及处理措施：

　　　　　　　　　　部门主管/日期：

QA经理/日期：

　　　　　　　　　批准人/日期：

5.SOP的修订

根据本方案实施过程中所发现的问题，对相应的SOP进行补充和完善，需补充及完善的内容列入下表中。

修订内容

检查人：

日期：

根据每一阶段的验证项目及其验证结果，总结本次验证，结论。

评价人/日期：

7．1在发生下列情况之一时，须进行再验证

7．1．1清洁的方法发生了重大变化（如改变消毒剂、清洁方法等）；

7．1．2生产工艺发生了重大变化，会导致引入新的杂质；

7．1．3设备发生了变化。

7．2正常情况下，再验证周期为三年。

评价人/日期：

质量受权人：

日期

附表1

设备表面洁净度检查记录

批号

检查结果

设备表面是否有可见污迹是□否□

擦拭后棉签上是否有课可见污迹是□否□

附表2

设备表面微生物限度检验记录

产品批号：

检验依据

《微生物限度检验标准操作规程》QO-C4-002

室温

相对湿度

仪器型号

/编号

手提式压力蒸汽消毒器_________________________；

天平_________________________

超净工作台_________________________

电热恒温鼓风干燥箱_________________________

生化培养箱______________________

霉菌培养箱_____________________

传递窗____________________

试药与培养基批号

磷酸二氢钾______________磷酸氢二钠______________

氯化钠_________________营养琼脂培养基______________

玫瑰红钠培琼脂养基______________蛋白胨_____________

方法：

采用薄膜过滤法,每张膜过滤样品_______ml（2ml），细菌于30～35℃培养______h（48h），霉菌（酵母菌）于23～28℃培养______h（72h），计数。

细菌数

霉菌、酵母菌总数

细菌、霉菌、酵母菌总数（cfu/25cm2）

标准

规定

结论

细菌、霉菌和酵母菌总数不得过1cfu/25cm2。

检验人/检验日期：

复核人/复核日期：

结论：

审核人/审核日期：

产品批号：

附表3

残留量限度检测记录（后附图谱）

主峰面积

结果（与对照峰相比）

对照品（盐酸吡格列酮）

空白对照（甲醇）

测试人/测试日期：

附表4

存放时间：

手提式压力蒸汽消毒器_________________________

天平_________________________

超净工作台_________________________

电热恒温鼓风干燥箱_____________