培养基模拟灌装验证方案参考Word文档下载推荐.docx
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2
相关文件的确认
3
人员培训及资质确认
4
关键区域员工更衣确认检查
5
操作间悬浮粒子的确认
6
洁净区浮游菌、沉降菌检测
7
人员手菌、设备表面微生物检测
8
操作间压差的检测
9
操作间清场、清洁的检查
10
注射用水的检查
11
过滤器的测试
12
模拟灌装操作过程及评价
13
培养基性能测试
14
培养基灌装
15
模拟灌装结果分析及评价
16
紧急处理
培养基模拟灌装验证方案
1.验证目的
2.适用范围
3.职责
4.有关背景资料
5.验证项目、评价方法及结果
6．漏项与偏差
7．审阅本验证方案，并确认验证结果
8．验证总结
9.SOP的修订
10.再验证时间
11证明
1.验证目的
培养基模拟灌装试验是用与实际生产工艺相同的条件与操作方法，包括生产环境，向安瓿内灌装经除菌过滤的液体培养基，然后将此模拟制品在适当条件下培养，以确认无菌工艺过程的可靠性。
证明在本公司小容量注射剂车间生产线中灌装过程中所采用的各种方法和各种规程，防止微生物污染的水平达到可接受的合格标准的能力，或提供保证所生产产品的无菌性的可信限度达到可接受的合格标准的证据。
充分验证无菌生产工艺的可靠性。
同时评价生产操作人员的行为规范性。
我公司小容量注射剂车间于2011年3月5-6日进行过三批培养基无菌灌装验证，验证结果符合要求。
由于小容量注射剂车间的纯化水系统、注射用水系统、空调净化系统于2011年8-10进行了改造和验证，关键生产设备如超声波洗瓶机、隧道干燥杀菌机、安瓿拉丝灌封机也于2011年9月进行了改造和验证，为充分验证无菌生产工艺的可靠性，故拟再次进行三批培养基模拟灌装验证。
2.验证范围
本验证方案适用于本公司小容量注射剂车间培养基模拟灌装生产验证，当上述条件改变时，应重新验证。
3.1验证领导小组
3.1.1负责验证方案会审
3.1.2负责验证方案的批准
3.1.3负责对验证方案修改稿的批准
3.1.4负责验证报告审核、批准
3.2验证小组
3.2.1负责验证方案的起草和审核。
3.2.2负责按验证方案对有关人员进行培训。
3.2.3负责组织、协调本验证方案的实施。
3.2.4负责收集、整理和审核验证数据，起草验证报告（如方案执行有偏差，要完成OOS调查报告）。
3.3小容量注射剂车间
3.3.1负责验证方案的实施。
3.3.2负责组织培训岗位操作人员。
3.4生产部
3.4.1协助验证方案的实施，提供必要的技术支持。
3.4.2负责验证用仪器、仪表的校验。
3.5质保部
3.5.1QA负责确保按批准的方案执行。
3.5.2QC负责验证中的取样和化学、微生物的检验。
3.5.3负责取样及对样品的检验。
3.6实施验证人员的确认
所有被授权在生产时进入无菌灌装间的人员均应每年参加一次培养基模拟灌装验证。
应参加人员有：
部门
人员
小容量注射剂车间
无菌灌装人员、维修人员、车间主任、工艺员
生产部
质保部
质保部经理、QA
结论：
检查人
复核人
4.有关背景材料
4.1概况
我公司小容量注射剂车间培养基无菌模拟灌装试验是在其他各个系统如：
工艺用水系统、空调系统、灭菌系统、公用系统、设备验证等验证工作完成的基础上进行的。
采用液体培养基无菌模拟灌装试验方法进行。
本方案实施中所用灌装机设备为上海远东制药机械总厂生产的灌封联动线。
4.2验证项目和标准
本次培养基模拟灌装试验连续进行三批次作为验证。
均采用最差条件叠加，进行最差工艺条件培养基灌装实验，用于证明在最多允许人数时，最差的生产环境、工艺和操作下，仍然能够有效地防止微生物污染，所生产的无菌产品仍然可以达到可接受的合格标准。
首次无菌灌装工艺验证通过以后应每5-7个月进行再验证，如常规监控的结果表明，无菌工艺处在良好的受控状态，每次可以只灌装一批作为再验证。
否则，应作三次模拟灌装试验，直至成功。
如出现失败，应查明原因，采取措施后，再进行验证试验，直到获得能证明无菌工艺可靠的充分数据，遇相关工艺的变更，应及时进行再验证。
验证批次：
批次
拟定批号
生产批号
第一批
111101
第二批
111102
第三批
111103
检查人：
复核人：
年月日
本次三批灌装数量均为确定为5000瓶。
培养基为胰酪胨大豆肉汤（TSB）。
模拟灌装的样品先在20～25℃培养7天，然后在30～35℃继续培养7天，共计14天。
4.3可接受标准
4.3.1.有1支污染，需调查，可考虑重复试验；
4.3.2.有2支污染，需调查后，进行再验证。
评价无菌模拟灌封试验结果的主要指标之一是微生物污染水平，如果试验结果证明其污染水平超过规定的合格限度，则应立即停止试验，调查并记录污染产生的原因。
在调查结束并采用相应的措施后应重复进行培养基无菌模拟灌封试验。
如果试验结果证明污染在规定的合格限度内，证明按照操作方法及规程可以保证产品合格。
4.4工艺流程图
图例：
D级控制区
4.5生产设备
培养基模拟灌装所用厂房、公用系统及主要设备均经验证，符合生产工艺的要求。
附表1：
设备系统名称
验证报告号
是否完成
小容量注射剂车间厂房与设施验证报告
SRP-YZ-02401
[是][否]
化验室净化区厂房与设施验证报告
SRP-YZ-01503
纯化水系统验证报告
SRP-YZ-00603
注射用水系统验证报告
SRP-YZ-02502
ACQ18/1～20型安瓿超声波清洗机（设备编号：
2I05）验证报告
SRP-YZ-02601
2I06）验证报告
SRP-YZ-02701
ASMR600/43隧道式灭菌干燥机（设备编号：
2I08）验证报告
SRP-YZ-02801
2I07）验证报告
SRP-YZ-02901
AGF8/1～20型安瓿灌装封口机（设备编号：
2I09）验证报告
SRP-YZ-03001
2I10）验证报告
SRP-YZ-03101
水针车间配料罐验证报告
SRP-YZ-03801
脉动真空灭菌柜（设备编号：
2I11）验证报告
SRP-YZ-03401
2I12）验证报告
SRP-YZ-03501
百级净化双扉干热灭菌柜验证报告
SRP-YZ-03601
ZFC300ZX纯蒸汽发生器验证报告
SRP-YZ-03701
检查是否完成（完成打√,不完成打×
）
检查日期
复核日期
4.6相关文件确认
相关文件的确认表（检查结果“是”用“√”表示）
文件名称
文件编码
存放地点
审批确认
执行确认
无菌检查法标准操作规程
SOP010010
培养基管理规程
SMP010020
检定菌标准管理规程
SMP010021
人员进入微生物室洁净区标准操作规程
SOP010072
ACQ18/1～20型安瓿超声波清洗机标准操作规程
SOP042001
AGF8/1～20型安瓿灌装封口机标准操作规程
SOP042007
理瓶岗位标准操作规程
SOP082001
洗烘瓶岗位标准操作规程
SOP082002
配液岗位（小容量注射剂车间）标准操作规程
SOP082003
灌封岗位标准操作规程
SOP082006
洁净度测试标准操作规程
SOP010007
脉动真空灭菌柜标准操作规程
SOP042013
百级净化双扉干热灭菌柜标准操作规程
SOP042016
人员进出一般生产区更衣标准操作规程
SOP080008
人员进出洁净区更衣标准操作规程
SOP080009
物料进出洁净区标准操作规程
SOP080018
标准：
所有的文件已被批准，为现行版本，可适用。
5.1人员
5.1.1培训
生产操作人员及检验人员，评价其培训及健康检查情况是否符合GMP及操作的要求。
5.1.1.1评价方法：
所有检验人员和操作人员必须经过GMP知识培训、本验证方案的培训、各岗位相关SOP培训以及各岗位相关设备的操作SOP培训。
5.1.1.2标准：
上岗操作人员已经接受了相关的知识及操作技术培训，并经考核合格。
5.1.2健康检查
5.1.2.1评价方法：
查阅生产操作人员健康档案，考察参加生产操作的所有人员是否进行了健康检查，身体健康。
5.1.2.2标准：
参加生产操作的人员均进行了规定项目的健康检查，各项指标正常，身体健康，健康检查结果在有效期内。
参加生产操作的人员验证期间应无伤风、感冒、咳嗽、体表无创伤、无皮肤病；
5.1.3人员行为评估
5.1.3.1评价方法：
由QA人员在验证期间观察每个参加生产操作人员的个人行为及着装、无菌操作的规范性。
所有参加生产的操作人员的个人行为及着装、无菌操作均符合要求。
人员行为评估表见人员培训档案
附表2：
人员培训及资质确认表
人员资格审查与方案培训审核表（检查结果“是”用“√”表示）
编号
姓名
培训档案
验证培训记录
健康情况
通过无菌更衣确认
40001
时贞平
[是][否]
41001
汪红兵
41003
王霞
41006
王庆刚
41018
周宜波
41004
龚显鹤
41008
刘菲
41022
张翠珍
41027
潘建平
41013
朱兰青
41029
朱成霞
41012
李方琴
41015
何春玲
41014
张艳
41011
朱红梅
41016
王克群
41010
陈德梅
41020
昌宝珍
41002
杜兆春
41007
赵新成
41032
刘梅
水处理
61001
王建丽
61002
丁小双
61004
沈雪娇
62004
唐晓东
62002
王成
62005
汤锡芸
检查人/日期
审核人/日期
5.1.3关键区域员工更衣确认检查
查阅人员无菌更衣验证，确认每位进入关键区域的员工、QA、管理人员、维修人员都能严格按SOP穿无菌服，已通过，并在有效期内。
5.1.3.2标准：
每位参加培养基无菌灌装验证的员工都已通过无菌更衣确认，证明其穿衣过程带来的污染在可接受范围内。
5.1.3.3结果评价：
评价人：
日期：
人员更衣确认参见《人员更衣确认验证报告》SRP-YZ-07301
5.2生产环境
5.2.1操作间温度和相对湿度
评价方法：
在每批产品的生产准备开始前，检查并记录各操作间的温度及相对湿度，在操作过程中每两小时记录一次温度和相对湿度。
B级区、C级区温度：
18℃～26℃；
相对湿度45%～65%
D级区温度：
18℃～28℃；
相对湿度45%～70%
附表3：
小容量注射剂车间温湿度记录
（一）
生产批号：
洁净房间
时间
温度
（℃）
相对湿度
（%）
检查结果
B级区灌封间
C级区精配间
C级区初配间
C级区称量间
C级区物料暂存间
D级区洗烘瓶间
记录人
日期
附表4：
小容量注射剂车间温湿度记录
（二）
附表5：
小容量注射剂车间温湿度记录（三）
5.2.2操作间悬浮粒子数
按《洁净度测试标准操作规程》SOP010007检测操作间的悬浮粒子数。
洁净级别
A级
B级
C级
D级
动态
≥0.5μm
≤3520/m3
≤352000/m3
≤3520000/m3
不作规定
≥5μm
≤20/m3
≤2900/m3
≤29000/m3
静态
≤29/m3
监测频次：
状态
A级区
B级区
C级区
D级区
1次/月
1次/季
生产全过程
关键操作间1次/天其他1次/周（抽测）
1次/月（抽测）
结果评价：
对各级别悬浮粒子的监测数据进行统计分析，找出动态生产时由于产品本身产生粒子，导致灌装点≥5μm粒子不能符合标准的超标范围和频率。
并找出操作动作与悬浮粒子超标的相关性。
5.2.2.1第一批悬浮粒子检测情况：
附表6：
洁净区悬浮粒子检测记录
（一）生产批号：
洁净度级别
测试状态
□动态□静态
采样量，L/次
□28.3L□8.5L
检测时间
洁净区域名称
房间编号
粒径
次数（N）
采样点数
Amax
（粒/m3）
UCL
结论
灌封间
1#层流罩
0657
0.5μm
平均
5μm
2#层流罩
1#灌封机层流罩
2#灌封机层流罩
工器具
接收间
层流罩
0656
附表7：
洁净区悬浮粒子检测记录
（二）生产批号：
灌封
缓冲间
0659
检验间
0658
B-03自净
传递窗
升级会员 