合成原料药DMF起草大纲Word文档下载推荐.docx
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络合形式等）。
同样，并非所有以上条目都是必须的或适用于所有情况，所列条目也是不完全的（工
艺过程更加复杂和新原料药需要时，也许需要作出更多的分析）。
实际数据及其解释的详
细信息应当放在“参考标准”章节（参加II.F.2，和3）。
相关法规要求对原料药的稳定性做全面的描述。
具体要求，参见“关于提交人用药品
和生物制品稳定性文件的指南”。
1Controlproceduresforstartingmaterials
应当列出起始原料。
应当提供其承诺的标准和用来判定其特性、质量和纯度的检验方
法。
应当简要描述分析检验方法，通常无需说明原料的来源，但有时会需要。
对起始材料应该进行鉴别和含量测定分析。
在某些情况下，当杂质（如芳香化合物的
异构体）混入原料药时，应提供纯度档案（如包括杂质的定量和定性色谱图）。
通过不定
期的核查与验证来评估原料供应商提供的产品是稳定的，供应商提供的质量保障声明应包
括相关的质量标准和结果以及用于检测的分析方法。
2、试剂、溶媒和辅料控制Reagents，solvents，andauxiliarymaterialscontrols
应列出所有合成原料、溶媒，并表明以上原料、溶媒的规格和检验方法，并应该提供
相关的质量声明。
递交者应注明具体的检验方法（除非忽略这种检验可被认为是正当的）。
无论是原料供应商还是递交者，进行额外检验时，应该依据该化学成分在合成中的作用进
行。
例如，对于用来中和合成反应混合物中多余的酸用的碱时（如氢氧化钠），通常不需
要纯度检测。
用于关键环节的光学活性的有机酸（如：
某酸的对映体），怎需要这样的额
外检测。
3
递交者应提供完整的合成信息，从起始物料到最终成品原料药。
有关描述应当包括整
个合成过程的流程图以及每一合成步骤的说明。
1）合成流程图Flowchartofthesynthesis
合成的流程图应该包括以下内容：
（1）反应物和产品的化学结构（如：
起始原料、中间体，以及引入到结构中的分子）
（2）立体化学结构，如果有立体化学构型
（3）中间体（未分离的或已分离的）
（4）溶媒、催化剂和试剂
反应所产生的产品与副产品的混合比率（如：
两个或更多异构体）应该显示在流
程图上。
重要的副产品和杂质，尤其是那些干扰分析过程或有毒性的，应当被分别表
示出来（参见：
第II.D.2.c.和II.F.3.）
2）合成描述Descriptionofthesynthesis
每一个合成步骤的书面描述以及更详细的最后加工步骤的描述应该包括以下内容：
（1）用于反应的典型设备
（2）反应物（本步骤所使用的起始原料或中间体，包括化学名称和数量）；
（3）溶媒、催化剂和试剂（注明化学名称和数量）；
（4）反应条件（温度，pH值，时间，压力等）；
（5）反应完成的检测，如果有的话；
（6）分离的程序；
（7）原料药和中间体的纯化过程，如果有；
（8）收率范围（粗品和/或精制品的重量和百分比）。
应该提供原料药最后合成、分离和提纯的详细信息。
（参见第II.D.2.c部分关于原料药提纯的内容）。
除了提供合成的书面描述，还包括经过确认的操作参数范围（参见第II节-E[工艺控制]和第IV节[CGMP]）以及预期收率，递交者同时要提供实际操作的书面实例（BPR），明确指出它是供审阅官参考。
这个例证不应该仅仅是批记录的拷贝，它应该包括更详细的
内容。
应该描述所采取的替代措施（如：
替代起始原料、反应物、溶媒、条件、催化剂、分
析和提纯过程）。
应该提供每一不同合成方法所生产的原料的比较性分析数据。
3）原料药的纯化
应该详细描述原料药粗品的纯化情况和其从最终反应混合物中分离的情况。
其中应包
括以下内容：
（1）原料药粗品的收率范围
（2）任何用于确定粗品纯度的检测（参见下面第6条）
（3）详细的分离和纯化过程的记录/描述（如：
对于重结晶过程：
所使用的溶媒，与
粗品相关的溶媒的数量，溶媒是否经过热过滤，是否使用了脱色剂，冷却速率
和最终温度，母液的使用和再使用，溶媒是否进行了二次回收。
（4）替代的提纯步骤（参见II.D.2.b.中的最后一段；
参见II.G）
（5）提纯产品的收率范围（重量和百分比）
（6）证明提纯过程提高产品纯度的有关证据，例如色谱法的前后对比。
当提纯工艺被验证后，只需提供最初产品批次的检验相关信息。
4）合成的变化Changesinthesynthesis
相关合成的变化应该作为以下文件来递交：
已批准NDA的补充，或作为IND、DMF或未定NDA的修正。
为改变新药物递交（NDA）中已经批准的有关原料药的合成方法，
制剂递交者也需要提交一个批准的补充文件，这包括有关溶媒的改变。
当合成路线发生改变时（如：
反应和中间体与新药递交[NDA]所批准的相关内容不同时），应该提供每一合成路线的比较分析数据（如：
完整的纯度档案数据）。
下面我们将讨
论有关变化旨在重新定义起始原料的情况。
当用于原料药最终结晶的溶媒发生改变时，应该检测原料药有关晶形和溶剂化物的变
化；
参见II.G。
原料药必须符合有关晶形和溶剂化物的原定质量标准。
其他反应步骤或提纯的溶媒的改变也需要提交一份补充资料，递交的补充资料中应该
提供该改变可以产生同等质量和纯度的产品（化合物或中间体）的证据，但是无需考虑形
态学问题。
如果递交者想缩短新药递交（NDA）中批准的合成方法或通过重新定义起始原料来改
善合成方法时，则需要递交一个补充文件（21CFR314.70（b）
（1））。
该起始原料是一种可从商业渠道获得的用于合成的化合物，该化合物必须是新药递交中（NDA）批准的中间体，而且，必须满足起始物料“b”和“c”标准要求。
在完成原料药的合成之前，该化合物至少在两个完整的合成阶段前使用（必须在最后
的中间体之前）。
依据所引用的参考文献（应该提供相关拷贝）的充分性，需要提供起始
原料的纯度和特性等额外信息，这包括足够的文献资料（如提供的复印件）。
对于学术期刊所引用的化合物，详尽的出版材料就够了（如：
有关杂质检验的额外信
息）。
在有关专利中所规定的化合物，需要提供其完整的特性和纯度信息。
应该描述用于
检验每一批新起始原料的分析检测程序。
建立一个通用的检验方案通常就可以了。
递交者应该通过直接的比较（如：
通过分析和使用）证明该化合物与用于合成临床试
验用新原料药的原料等效。
同时应该证明该化合物的承诺的测试和质量标准是适当的。
使
用至少是试验性规模（如：
要大于实验室规模）。
应该提供用该原料所生产的前三批产品的完整检验结果。
该检验的广度和深度要和用
于检测一个新的参考标准品的相同。
对于依据联邦法规21CFR314.70（c）（3）所做的改变类型，只要有对合成过程的充
分描述文件，就可以。
对新原料药生产场地的改变不需要FDA的事先批准就可以执行。
4、参照标准品ReferenceStandard
原始递交的申报文件应该包括任何所使用的参照标准品的制备过程的描述，包括对提
纯步骤的描述，参见II.F.3.II.D.4.
1IntermediatesandIn-processcontrols
相关法规要求在合成过程中选择一些中间环节实施控制（检测项目与参数要求），以
保证合成和提纯工序顺利进行，并保证检测后的中间体适合于以后的加工。
申请者可以根
据对整个合成工艺的开发和确认的经验，自行决定对那些中间体和加工环节进行检测及进
行那些检测项目。
在早期的开发阶段，每一个步骤通常都进行了检验（至少是对反应进程），
每一个中间体至少都进行了与纯度有关参数的测定，包括纯度的估计。
随着合成经验的积
累，应选择关键的反应步骤和中间体进行监控。
在递交新药申请（NDA）时，生产过程的控制点应该已经选定，相关控制参数和检验方法也已确立，以满足法规要求。
这里描述的整个操作都是合成工艺验证的一部分。
应当解释选择相关控制点和中间体
的根据。
应当证明控制标准和检测方法对合成过程的控制是充分的。
应当依据相关控制点
（控制标准和检测方法）来选择合成的书面描述中控制参数的范围。
通常，较宽的参数范
围需要更严格的控制（参见：
II.E.b[回收和再加工]）。
在新药申请（NDA）被批准后，随着经验的积累，可能需要修改生产过程的控制程序。
该控制程序的改变需要额外的验证（参
见：
IV）。
设计控制目的是：
a）证明已获得了想要生产的产品。
b）确定关键的物理特征（如：
熔点、旋光度等）
c）确定中间体的纯度和杂质
d）确定收率是限定在通常的操作范围之内
在某些情况下，对中间体的控制是不可行的（如：
它们处于溶液状态或直接加工成下
一个化合物）。
如有可能，检测也可仅限于对合成过程的监控（如反应是否完成）。
上面所列的部分或全部生产过程中的控制在每一盒控制点都应该符合控制检测的要
求。
关键、核心和最后的中间体（参见：
术语表）通常至少应当符合以上所列过程控制的
要求。
为减少最终的大规模清除，从第一个中间体到原料药本身，中间体的纯度应该逐渐提高。
2、关键中间体（见术语表）Pivotalintermediate
应该用充分详细的描述任何关键的中间体（如详细描述其特征），并作为控制标准和
检验的一部分，对其进行严格的检查，其中还包括完全的色谱分析，以避免忽略由替代合
成方法产生的杂质。
这些严格的检测无需经常进行，但是当供应商和合成发生改变时，要
做以上检测。
当关键中间体接近最终中间体时，对其进行的检测程度和纯度要求也应该增
加。
3、核心中间体（见术语表）Keyintermediate
对核心中间体，应制定适当的质量标准，以保证能生产出所需的分子结构和纯度的最
终产品。
检测程序应该能够表明所需要的转换（如：
手性的引入或立体定向反应）已经按
照预想的方式发生，并在预期的收率范围内，同时通过定量分析表明，不需要的物质已经
限制在既定限度之内。
4、最终中间体（见术语表）Finalintermediate
关于最终中间体的质量标准和检验应接近于原料药质量标准和检测的广度和严格性。
因为这是最终反应前的最后监控纯度和杂质的机会。
5、返工Reprocessing
对不符合中控质量标准的中间体，可以按照新药申请（NDA）中所描述的提纯方法进
行进一步提纯。
当采用替代的提纯方法时，获得的产品应像第一次一样，接受最后加工操
作与检验。
FDA认识到，有时操作条件（如时间和温度）会偏离新药申请（NDA）中的描述。
应
当制定一个方案，规定当反应条件和操作控制参数超出通常的范围时（如偏离或较小的背
离），应当采取什么样的程序，以使该批中间体或原料药符合既定的质量标准。
该方案应
描述确保该批产品合格所使用的额外分析检测方法。
这样的检验应该比日常要求的质量标
准和检验范围更广，如需要，可以使用非常规分析方法。
例如，对超出正常条件的新原料
药批产品（如：
反应条件超出正常范围），应该按使用分析标准参照品是否合格的程序来
进行检验。
对于母液的处理和二次回收应当制定控制程序并进行描述，参见II.D.3.d.。
虽然使用
母液和二次回收是常见的并由CGMP所接受的，当杂质含量积累时，它并不完全被接受。
同时，并不鼓励广泛的回收母液或反复回收，参见：
CGMP第IV节和“关于大宗药用化
学物制造的现场检查指南”。
母液的回收程序应该包括在批生产记录中。
新药申请（NDA）中应规定对不符合质量
标准的原料药的再加工程序，这已过程是通过从最终溶媒中进行一次或多次重结晶来完
成。
不需要额外的分析检验。
不符合既定标准的单一批原料药可以通过适当的程序来纯化，然后按照新药申请
（NDA）中描述最终提纯过程来处理，前提是，最终纯化的物料纯度与通常加工情况下的
物料纯度相同。
一些可再利用的散装原料药（如，累积的未使用的分析样品，未使用的批产品，由客
户退回的产品）可以用同样的方法加工。
这些再加工的原料药应该接受如上面所描述的（如：
对稍微背离正常加工条件下所生
产出的原料药）额外分析检验。
应该记录再加工操作及其原因。
依照目前的法规，在没有
额外提纯（经过新药申请（NDA）所描述的最终提纯步骤的处理）情况下，为使不合格批可再利用而进行的混批是不能接受的。
如果在新药申请（NDA）中没有提到，要经常使用某一标准的（经过验证的）再加工
程序来处理不合格原料药，那么，应该提供这方面的补充资料。
参见“化学原料药生产现
场检查指南”。
当原料药要从制剂中回收时，应当参见“关于提交制剂产品生产和控制文件的指南”。
这样的操作需要提供补充资料。
相关法规要求制定治疗标准和分析方法（如：
新原料药的放行控制），以帮助确保原
料药的特性、浓度、质量和纯度达到要求并且每批均一致。
应该提交以下信息来定义这些
质量标准和检验方法。
1、抽样Sampling
CGMP条例中有关于抽样的描述（参见：
应该描述取样计划并说明该计划的依
据；
抽样应该满足相关统计学的考虑。
2、放行控制ReleaseControls
对放行中可能使用的质量标准和检验标准，举例如下：
（1）外观/描述
（2）物理特性（如熔化范围、旋光度、折射率、晶形、粒度）
对于含有手性中心或其他结构要求的原料药，相关的质量标准和检测应能够保证
已生产出具有相关特性或治疗活性的原料药（是否单一对映体或异构体，外消旋体，
或已知比率的异构体）。
参见第III部分。
同样，当新原料药的固态特性（见II.G）如：
多态性或粒度，会影响其生理学或
药理学活性（如药物的生物利用度），则相关的质量标准和检验应该提供对这些特性的
适当的限度（无论是单独形式或混合物形式）。
（3）鉴别检查（如，红外测试（IR）、核磁共振测试（NMR）、和质谱分析法（MS））
鉴别检查应该能够辨别新原料药和相关化合物。
如果只进行一个鉴别检测，应该
首推红外光谱（KBr压片）。
认为其他鉴别检测（如UV光谱，或光谱方法的香闺保留时间[Rf或TR值]）是确认性的而不是专属性的。
鼓励进行额外的（确认）检测，但多
个确认性鉴别可以取代一个特定性鉴别。
（4）杂质概况和限度（如：
对原料药中存在的起始物料、中间体、副产物、降解物、
溶剂、和其他杂质的检测、鉴别和定量，以及其他关于这些杂质的限度）
如果通过适当的努力可达到的话，不仅应该检测杂质的含量，还应当确认其是什
么化合物。
在分析方法开发和验证中，应当解决下述问题
（1）该方法能够检测并溶解杂质
（2）定量和线性
（3）杂质特性（如：
起始物料、中间体、降解产物）
（4）分类（如：
主要的或次要的，毒性的或较小毒性的，已知的或未知的[如；
还未被从化学上确定的]）
（5）杂质的分离纯化与结构证明（如：
鉴别和特征），需要时与权威样品进行比
较。
在申请文件中，杂质部分应该说明：
上述各项都已考虑（新原料药中俄杂质检验
是充分的，并通过合理的努力来充分鉴别和描述他们的特征）
应该提供：
1、已知杂质的结构；
2、杂质的质量标准和检测方法；
3、杂质分析方法的验证，参见II.F.3.节
所有的主要杂质必须分别限定，应提供每个杂质的单位最大含量，如果有杂质的
毒性信息或已设定了杂质的毒性限度，应当提供这些信息。
在动物和临床试验中使用的每批原料药，应当提供杂质的分析结果列表，列出所
有杂质（单个与总杂质，并包括哪些未知杂质）。
（5）含量测定
如有可能，对原料药的含量测定应该有专属性，因为它也用于稳定性研究。
可以
用同样的方法测量原料药和杂质（如：
HPLC方法）。
由于需要一个专属的鉴别试验，
所以用合适的方法（如：
色谱法）能控制杂质的可能干扰时，检测的专属性并不是最
重要的。
在这种情况下，可以采用非专属的化验方法，如点位滴定。
应该根据实际的生产结果（如，通过对单批产品的分析），在NDA中制定一个原
料药的含量限度和杂质的杂质限度。
应根据实际储存条件下的稳定性来制定复测期。
对于微分化的化合物，应检测其力度与溶出度，这些通常在日常化验中不包括在
内，通常的检测项目如下：
（1）水分含量或干燥失重
（2）炽灼残渣
（3）残留溶剂
（4）重金属
应该提供一个合理的物料平衡控制标准。
1、固态原料药与生物利用度的关系
有关法律要求，如果适用，应当用适当的质量标准来描述原料药的特征，以确保原料
药的生物利用度（参见：
21CFR314.50（3）（ii），和320.52（e）[4-1-85版]）。
一些原料药的固态特性（如：
多晶形或无定形，溶剂化作用或水合作用，各种包合物、粒度或比表面积）
可能极大地影响着固态或悬浮型制剂药品的溶出度和生物利用度。
这些性质对溶液制剂和
水溶性高的原料药不是很重要。
对难溶性原料药（如：
灰黄霉素，呋喃妥因），粒度的大小对药物的作用影响很大，
粒度的大小不同也可能会影响原料药的毒性。
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