胚胎发育与肿瘤发生-共61页PPT资料.ppt

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发育生物学发育生物学胚胎发育与肿瘤发生胚胎发育与肿瘤发生胚胎发育与肿瘤发生胚胎发育与肿瘤发生发育生物学发育生物学胚胎发育与肿瘤发生胚胎发育与肿瘤发生什么是胚胎发育？

什么是胚胎发育？

什么是肿瘤发生？

什么是肿瘤发生？

胚胎发育：

从受精卵发育成胚胎并且形成成熟的胚胎发育：

从受精卵发育成胚胎并且形成成熟的胎儿的过程。

胎儿的过程。

肿瘤发生：

在致癌因子作用下，由于基因表达的肿瘤发生：

在致癌因子作用下，由于基因表达的某些环节出现问题，导致的细胞增殖和分化异常。

某些环节出现问题，导致的细胞增殖和分化异常。

发育生物学发育生物学胚胎发育与肿瘤发生胚胎发育与肿瘤发生“肿瘤,一个发育生物学问题”PierceGB.Thecancercellanditscontrolbytheembryo.Rous-WhippleAwardlecture.AmJPathol1983;113:

117-124.发育生物学发育生物学胚胎发育与肿瘤发生胚胎发育与肿瘤发生1884年Durante提出了类似的见解。

Busch在关于癌的分子生物学一般概念中指出肿瘤细胞的形成是由于正常胚胎发育过程中被阻遏基因得以激活的结果。

此后,随着分子生物学、分子免疫学、肿瘤免疫学、发育分子生物学及实验胚胎学的发展,越来越多的实验研究证实了早期胚胎发育和肿瘤发生存在密切的相关性。

1892年，法国生物学家Lobstein和Recamier首次提出肿瘤胚胎性起源的概念,他们认为肿瘤细胞和胚胎细胞有许多相似之处,肿瘤的发生是由于持续存在于体内的胚胎细胞的增殖而形成。

发育生物学发育生物学胚胎发育与肿瘤发生胚胎发育与肿瘤发生Williams等将疱疹病毒诱发的豹蛙肾癌（Lucke氏肾癌）细胞核移植到去核的受精卵后，得到发育正常的蝌蚪。

在人类的畸胎瘤中，也可以看到某些瘤细胞分化后发育形成的胚胎样小体，可见癌细胞也可以发育成类似胚胎的组织。

反之,把正常6d小鼠胚胎细胞植入到成年小鼠睾丸内则可形成畸胎瘤。

这些都从发育生物学角度证实了肿瘤细胞和受精卵在一定条件下具有互变性，肿瘤细胞也能像受精卵一样发育成类胚胎组织，二者有明显的相似之处。

发育生物学发育生物学胚胎发育与肿瘤发生胚胎发育与肿瘤发生一、胚胎发育一、胚胎发育发育生物学发育生物学胚胎发育与肿瘤发生胚胎发育与肿瘤发生发育生物学发育生物学胚胎发育与肿瘤发生胚胎发育与肿瘤发生人胚发育的三个阶段人胚发育的三个阶段1）胚前期胚前期:

受精受精-第第2周末周末受精卵形成到二胚层胚盘出现受精卵形成到二胚层胚盘出现发育生物学发育生物学胚胎发育与肿瘤发生胚胎发育与肿瘤发生2）胚期胚期:

第第3周周-第第8周末周末细细胞胞迅迅速速增增殖殖，形形成成各各种种器器官官、系系统统，演演变变为为雏形胎儿雏形胎儿发育生物学发育生物学胚胎发育与肿瘤发生胚胎发育与肿瘤发生3）胎期胎期:

第第9周周-出生出生器官、系统发育，出现功能活动。

胎儿逐器官、系统发育，出现功能活动。

胎儿逐渐长大至成熟娩出渐长大至成熟娩出发育生物学发育生物学胚胎发育与肿瘤发生胚胎发育与肿瘤发生胚胎发育阶段胚胎发育阶段发育生物学发育生物学胚胎发育与肿瘤发生胚胎发育与肿瘤发生二细胞期二细胞期受精后受精后1836h卵裂的各阶段卵裂的各阶段受精卵受精卵四细胞期四细胞期受精后受精后3648h8细胞期细胞期受精后受精后4860h发育生物学发育生物学胚胎发育与肿瘤发生胚胎发育与肿瘤发生桑椹胚桑椹胚1216细胞期细胞期受精后第三天受精后第三天发育生物学发育生物学胚胎发育与肿瘤发生胚胎发育与肿瘤发生胚泡外观与内部结构胚泡外观与内部结构胚泡外观胚泡外观胚泡内部结构胚泡内部结构发育生物学发育生物学胚胎发育与肿瘤发生胚胎发育与肿瘤发生发育生物学发育生物学胚胎发育与肿瘤发生胚胎发育与肿瘤发生ImportantissuesCellproliferationCelldifferentiation发育生物学发育生物学胚胎发育与肿瘤发生胚胎发育与肿瘤发生二、肿瘤发生二、肿瘤发生发育生物学发育生物学胚胎发育与肿瘤发生胚胎发育与肿瘤发生目前提出的有关肿瘤形成的基本理论目前提出的有关肿瘤形成的基本理论：

1.肿瘤是一种基因病；肿瘤是一种基因病；2.肿瘤是瘤细胞单克隆性扩增的结果；肿瘤是瘤细胞单克隆性扩增的结果；3.原癌基因的激活和原癌基因的激活和（或或）肿瘤抑制基因的失活；肿瘤抑制基因的失活；4.肿瘤是一个长期的、分阶段的、多种基因突变积肿瘤是一个长期的、分阶段的、多种基因突变积累的过程；累的过程；5.肿瘤的发生是免疫监视功能丧失的结果。

肿瘤的发生是免疫监视功能丧失的结果。

发育生物学发育生物学胚胎发育与肿瘤发生胚胎发育与肿瘤发生GENEDAMAGE发育生物学发育生物学胚胎发育与肿瘤发生胚胎发育与肿瘤发生肿瘤：

多步骤发生、多基因突变的演进性机制肿瘤：

多步骤发生、多基因突变的演进性机制发育生物学发育生物学胚胎发育与肿瘤发生胚胎发育与肿瘤发生在细胞生长、复制的过程中，可能随机地存在着破坏细胞生长分裂调控机制的基因突变。

如果这种突变发生，所产生的是“基基因受损因受损（genedamage）”的子细胞，当“基因受损”不断累积，细胞将失控性增长与分裂，显示其异质性的生物学行为。

发育生物学发育生物学胚胎发育与肿瘤发生胚胎发育与肿瘤发生1970年Bishop，Varmus及同事们在研究鸡肉瘤病毒（Roussarcomavirus，RSV）时，发现RSV所携带的src基因能够使正常细胞转化为肿瘤细胞；随后发现src基因亦存在于人类的正常细胞。

进一步研究表明，生物界有一类在长期的进化过程中被保留下来的高度保守基因，调控着正常细胞的生命活动，包括细胞增生、生长因子信号传递、细胞周期进展、细胞存活以及DNA转录等。

一旦这类基因发生某些错误（如突变、缺失、扩增或重排等）或功能丧失时，极易导致本来就存在于正常细胞中的以非激活形式存在的原癌本来就存在于正常细胞中的以非激活形式存在的原癌基因基因（proto-oncogene）转变为可使正常细胞转化为肿瘤的转转变为可使正常细胞转化为肿瘤的转化基因化基因（transforminggene）或癌基因或癌基因（oncogene）。

1989年的诺贝尔奖原癌基因原癌基因发育生物学发育生物学胚胎发育与肿瘤发生胚胎发育与肿瘤发生proto-oncogenes:

qThenormalprecursorsoftheseabovegenesaretermedproto-oncogenesandareessentialfornormalcellgrowthanddifferentiation.J.MichaelBishopHaroldE.VarmusTheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1989wasawardedjointlytoJ.MichaelBishopandHaroldE.Varmusfortheirdiscoveryofthecellularoriginofretroviraloncogenes发育生物学发育生物学胚胎发育与肿瘤发生胚胎发育与肿瘤发生主要的癌基因，其活化方式和相关的人类肿瘤主要的癌基因，其活化方式和相关的人类肿瘤分类原癌基因活化机制相关人类肿瘤生长因子生长因子PDGF链sis过度表达星形细胞瘤，骨肉瘤纤维母细胞生长因子hst-1过度表达胃癌int-2扩增膀胱癌，乳腺癌，黑色素瘤生长因子受体生长因子受体EGF受体家族erb-B1过度表达肺鳞癌erb-B2扩增乳腺癌，卵巢癌，肺癌和胃癌erb-B3过度表达乳腺癌集落刺激因子-1受体fms点突变白血病ret点突变多发性内分泌肿瘤2A和B，家族性甲重排状腺髓样癌，自发性甲状腺乳头状癌发育生物学发育生物学胚胎发育与肿瘤发生胚胎发育与肿瘤发生信号转导蛋白信号转导蛋白GTP结合蛋白ras点突变肺癌、结肠癌，胰腺癌，多种白血病非受体型酪氨酸激酶abl易位慢性粒细胞白血病，急性淋巴细胞白血病核调节蛋白核调节蛋白转录活化因子myc易位伯基特淋巴瘤N-myc扩增神经母细胞瘤，小细胞肺癌L-myc扩增小细胞肺癌细胞周期调节蛋白细胞周期调节蛋白cyclinD易位套细胞淋巴瘤周期素扩增乳腺癌，肝癌，食道癌周期素依赖激酶CDK4扩增或点突变胶质母细胞瘤，黑色素瘤，肉瘤发育生物学发育生物学胚胎发育与肿瘤发生胚胎发育与肿瘤发生抑癌基因抑癌基因20世纪80年代后期，又发现与原癌基因编码的蛋白质促进细胞生长相反，在正常情况下细胞内的另一类基因的产物能抑制细胞的生长。

谓之抗癌基因（antioncogenes）或肿瘤抑制基因（tumour-suppressorgenes）；当它们发生遗传上的错误改变而失活或功能丢失时，细胞将失去这种重要的负性调控物质，正常细胞即可能转变为肿瘤细胞。

自1986年首次分离Rb后，已发现10余个抑癌基因，它们以缺失、突变等方式在人类肿瘤的形成中发挥作用。

发育生物学发育生物学胚胎发育与肿瘤发生胚胎发育与肿瘤发生常见的常见的抑癌基因抑癌基因发育生物学发育生物学胚胎发育与肿瘤发生胚胎发育与肿瘤发生原癌基因：

本来就存在于正常细胞中，以非激原癌基因：

本来就存在于正常细胞中，以非激活形式存在的一类基因，它的异常表达或表达活形式存在的一类基因，它的异常表达或表达产物的异常直接决定细胞恶性表型的产生。

产物的异常直接决定细胞恶性表型的产生。

抑癌基因：

指某种基因当其受阻抑、失活、丢抑癌基因：

指某种基因当其受阻抑、失活、丢失、或其表达产物丧失功能可导致细胞恶性转失、或其表达产物丧失功能可导致细胞恶性转化；反之，在实验条件下，若导入或激活它则化；反之，在实验条件下，若导入或激活它则可抑制细胞的恶性表型。

可抑制细胞的恶性表型。

发育生物学发育生物学胚胎发育与肿瘤发生胚胎发育与肿瘤发生发育生物学发育生物学胚胎发育与肿瘤发生胚胎发育与肿瘤发生肿瘤发生的原因肿瘤发生的原因发育生物学发育生物学胚胎发育与肿瘤发生胚胎发育与肿瘤发生肿瘤发生的调控机制肿瘤发生的调控机制

（一）细胞周期调控异常

（一）细胞周期调控异常Cyclin/cdk/CKIvRB途径途径vP53介导的校正点紊乱介导的校正点紊乱v信号转导分子信号转导分子发育生物学发育生物学胚胎发育与肿瘤发生胚胎发育与肿瘤发生肿瘤发生的调控机制肿瘤发生的调控机制

（二）肿瘤细胞凋亡机制受阻

（二）肿瘤细胞凋亡机制受阻肿瘤细胞凋亡的调控异常：

肿瘤细胞凋亡的调控异常：

caspase肿瘤细胞端粒酶异常肿瘤细胞端粒酶异常发育生物学发育生物学胚胎发育与肿瘤发生胚胎发育与肿瘤发生ElizabethH.CarolW.GreiderJackW.SzostakBlackburnTheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine2009wasawardedjointlytoElizabethH.Blackburn,CarolW.GreiderandJackW.Szostakforthediscoveryofhowchromosomesareprotectedbytelomeresandtheenzymetelomerase.发育生物学发育生物学胚胎发育与肿瘤发生胚胎发育与肿瘤发生肿瘤发生的调控机制肿瘤发生的调控机制（三）肿瘤细胞分化调控异常（三）肿瘤细胞分化调控异常Wnt信号传导通路信号传导通路钙依赖黏附素钙依赖黏附素/连环蛋白途径连环蛋白途径Heagehog/Patched/Smoothened通路通路Notch通路通路TNF（肿瘤坏死因子）家族（肿瘤坏死因子）家族发育生物学发育生物学胚胎发育与肿瘤发生胚胎发育与肿瘤发生肿瘤发生的调控机制肿瘤发生的调控机制（四）肿瘤细胞的侵袭及转移分子机制（四