儿科PPT课件噬血细胞综合征.pptx

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噬血细胞综合征定义T细胞介导的组织细胞异常增生，是指在组织病理学上具有组织细胞异常增生和吞噬血细胞特点，临床主要表现为发热，肝脾显著肿大，血细胞减少，肝功能异常，凝血障碍，脂类代谢异常的一类综合征。

组织细胞增生症类LCH类HPS类MH,ANLL（M5）噬血细胞综合征（hemophargocyticsyndrome，HS或HPS）又称噬血细胞淋巴组织细胞增生症（hemophagocyticlymphohistiocytosis，HLH），归属于组织细胞增生症（histiocytosis）这一大类疾病。

目前认为HLH是单核巨噬细胞系统反应性疾病，病理特征为组织细胞良性增生伴吞噬血细胞现象。

HLH临床表现与过去命名的恶性组织细胞病（malignanthistiocytosis，MH）类似。

两种疾病均可表现为:

发热、肝脾肿大、淋巴结肿大、血细胞减少、肝功能异常、出血等，在骨髓、淋巴结、肝、脾组织中可以见到吞噬红细胞或血小板的噬血组织细胞。

以往按照细胞形态将两个“疾病”区别并确诊。

通过细胞免疫表型及染色体分析等方面的研究，发现MH的恶性组织细胞大多数为淋巴系来源的细胞，如变性大细胞淋巴瘤等，从某种意义上讲也包含HLH，从而有必要将两种“疾病”重新“定位”。

现仅对儿童噬血细胞综合征进行简要阐述。

噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）原发：

又称家族性HLH（（familialhemophagocyticlymphohistiocytosisFHL），为常染色体隐性遗传，部分患者与凋亡触发减低有关，基础基因缺陷之一为穿孔蛋白基因突变。

占所有FHL患者2040%，从而导致NK细胞和T细胞细胞毒作用异常。

Hmunc基因（细胞溶解颗粒融合所必需）突变，也可引起FHL。

1.原发性或遗传相关性噬血细胞综合征（primaryorhereditaryhemophagocytlclymphohistiocytosis，pHLHorhHLH）

（1）家族性噬血细胞综合征（FLH）：

已知基因缺陷（穿孔素、Muncl34、Syntaxinl1）；未知基因缺陷

（2）免疫缺陷综合征相关性HPs（immuncxteficiencysyndromerelatedhemophagocyticlymphohistiocytosis，iHLH）：

ChddiakHigashi综合征（CHS）；格里塞利综合征（Griseellisyndrome，GS）；x性联淋巴增生综合征（XLP）遗传性HPS目前，将FHL及其基因异常分为4类，即FHL一14，噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）2继发性或获得性噬血细胞综合征（secondaryoracquiredhemophagocyticlymphohistiocytosissHLHoraHLH）

（1）外源性因素（病原体、毒素）所敛感染相关性iHLH；

（2）内源性囚素组织损伤、代谢产物等相天性HLH结缔组织性疾病如巨噬细胞活化综合征（MAS）；恶性肿痛如恶性淋巴瘤、急性白血病等相关性HLHIAHS的触发因子以EB病毒最多见，EB病毒相关HPS存在明显的免疫学失衡和预后不良；其他病毒包括人疱疹病毒6型、巨细胞病毒、腺病毒、细小病毒、水痘一带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒、Q热病毒和麻疹病发病率和流行病学儿童FHL的发病率约为0.12/10万，大多数发病年龄很小，不予治疗中位生存时间2个月。

继发性HPS的确切发病率尚不得而知。

亚洲发病率较高。

在杀伤T细胞或NK细胞（效应细胞）与靶细胞结合时，穿孔素从效应细胞中分泌出来，进入靶细胞膜，在细胞膜上形成孔，引起细胞渗透性溶解，同时分泌的粒酶进入靶细胞启动凋亡机制。

可以认为，杀伤细胞的功能涉及清除恶性细胞、感染原及异物，也涉及免疫系统自身的动态平衡，即穿孔素对稳定机体的免疫系统起重要作用。

噬血细胞综合征的发病机理、噬血细胞综合征的发病机理研究HLH的病理生理更多地从FHL着手，发现FHL患者存在淋巴细胞介导的杀伤功能降低及凋亡触发机制缺陷。

而临床的一系列症状由高细胞因子血症引起，或称为前炎症因子（proinflammatorycytokines）的一类细胞因子明显增高引起。

高细胞因子血症有“细胞因子风暴”之称，增高的因子由Thl细胞产生，包括可溶性IL一2受体（sCD25）、IL一6、-IFN、TNFa、IL一12及IL一1O。

在FHL病人体内存在大量的T细胞和巨噬细胞累积，因而有人提出此种现象是因为细胞凋亡不能启动所致。

研究发现，病人的T细胞和巨噬细胞在体外条件下可以凋亡，提示体内可能存在凋亡触发机制的缺陷。

凋亡触发缺陷可能存在于凋亡的主要途径Fas配体、穿孔素一粒酶（perforingranzyme）系统。

而穿孔素一粒酶系统又与杀伤T细胞和NK细胞的杀伤功能低下有关。

已发现FHL病人存在基冈缺陷，并证实有细胞杀伤功能缺陷的FHL病人存在穿孑L素基因缺陷。

穿孔素（perforin）基因定位于10q2122（FHL2），与细胞杀伤功能缺陷有关，同时也引起凋亡启动缺陷。

最近的研究提示，与10q2122位点有关的穿孔素基因突变可出现于2040的FHL病人，另一个位于9q21322（FHL1）的基因突变出现于10的FHL病人。

还有其他相关基因被发现此外，最新研究还发现hMunc基因突变也是引起FHL的原凶。

hMunc134缺陷使引起细胞溶解作用的颗粒胞外分泌障碍。

Xq25的SAP（SH2一DIA）基因突变，其作用是调节T细胞和NK细胞信号传导有关的一种蛋白质，aHLH的分子生物学基础及其发病机制约半数以上与EB病毒感染相关。

发病主要是巨噬细胞被活化的T淋巴细胞刺激后分泌超量的细胞因子，导致了细胞因子风暴，使T淋巴细胞及巨噬细胞本身都处于失去控制的活化状态，感染导致机体细胞免疫调节系统失控，Thl与Th2细胞比例失衡，Thl细胞过度活化，并分泌了大量IFN一7、IL一6、GMCSF等细胞因子活化细胞毒T细胞（CD8+T细胞）和巨噬细胞，CD8+T细胞大量增殖活化，巨噬细胞吞噬功能增强，导致HLH发生。

NK细胞活性受损可见于FHL及aHLH，后者部分可能因为NK细胞数目减少且为暂时性的。

有报道认为NK细胞的数量及表达穿孔素CD8+T细胞与FHL鉴别，而且与预后相关，NK细胞数量明显降低及CD8+T细胞数量明显升高者均预后不良。

此外，EB核抗原1（EBNA1）mRNA的内核糖体进入位点（IRES）发生单碱基突变T67585C，IRES突变在翻译水平影响lrEBNA1基因的表达，使EB病毒感染的细胞有增殖优势，并导致这些细胞永生化，从而发展为HLH等致死性淋巴组织增生性疾病。

EB病毒感染后EB病毒潜伏膜蛋白-1（EBV-LMP1）可抑制SAP的表达，并上调Thl细胞因子，在转录水平抑制了SAPSH2D1A的表达，并活化下游的ERK分子和INF-。

所以EB病毒感染可引起LMP1介导的SAP表达抑制，并导致T细胞显活化，Thl细胞因子分泌增加而导致HLH。

临床表现发热间断或持续发热热型呈波动性和迁延性，也可自行消退，少数可发生在病程的后期临床表现肝脾肿大肝脾肿大往往显著并呈进行性发展，脾肿大在起病初常不显著，脾肿大更有临床意义临床表现中枢神经系统CNS受累常出现在病程的晚期，在家族性噬血细胞综合征中更常见，有报道73%FHL在确诊时有CNS受累临床表现骨髓早期噬血细胞并不常见，与临床表现的严重程度不相平行，仅表现为反应性组织细胞增生，无恶性细胞侵润，晚期出现阳性率高。

故需多次，多部位骨穿。

75%患者确诊时噬血细胞阳性，主吞噬RBC,偶见PLT和WBC。

BM内未发现噬血细胞应不排除HPS，因为25%的病例BM内未发现噬血细胞，故诊断应结合临床。

血常规：

以血小板减少和贫血最多见，白细胞减少较轻微。

肝功能：

可表现为血清转氨酶不同程度增高或胆红素增高，与肝脏受累程度一致，低白蛋白血症。

脂类代谢：

高三酸甘油脂血症，常见于早期，低密度脂蛋白增高，高密度脂蛋白减低。

实验室检查凝血象：

在疾病活动期，常有凝血异常，低纤维蛋血症，部分凝血活酶时间（APTT）延长,凝血酶原时间（PT）可延长免疫：

Nk细胞和T细胞活性降低其它：

LDH明显增高实验室检查诊断标准发热脾肿大血细胞减少（外周血2系或3系减少）Hb90g/L（新生儿100g/L）PLT100x109/LANC2.0mmol/L）或/和低纤维蛋白血症（=500mg/L.可溶性白介2受体水平=2400U/ml满足以上中5条标准或分子生物学诊断、鉴别诊断最容易混淆的是家族性与继发性HPS，特别足与病毒相关性HPS的鉴别，因病毒感染不但与病毒相关性HPS有关，家族性HPS患者也常有病毒感染，而目家族性HPs也常由病毒感染而诱发。

家族性HPs为常染色体隐性遗传病。

常问不到家族史，更增加诊断的难度。

一般认为，2岁前发病者多提示为家族性HPS，而8岁后发病者则多考虑为继发性HPS28岁发病者则要根据临床表现束判断，如果还难肯定，则应按家旅性HPS处理。

其次要与恶性组织细胞病（恶组）鉴别两者在骨髓片上很难鉴别，但HPS较恶组常见。

如临床上呈暴发经过、严重肝功能损害、骨髓组织细胞恶件程度高，特别是肝、脾或其他器官发现异常组织细胞浸润，则先考虑为恶组，否则应诊断为HPS。

预后不治疗的FHL存活期2月，化疗后有存活9年以上的。

继发性HLH相对预后好于FHL，主死于全血细胞减少、器官衰竭、DIC。

其中发病年龄大，预后相对好，由细菌感染引起的预后好。

治疗根据HLH的发病机制可确定治疗中应解决的基本问题，从几个重要环节上控制病情，遏制病情继续进展。

这些环节主要为：

1控制严重的高细胞因子血症引起器官功能损害、伞血细胞减少等严重症状的原因。

器官功能损害严重威胁患儿生命，因此必须积极控制。

2。

抑制T细胞激活，免疫功能失衡引起的T细胞激活是“无效激活”，是产生高细胞因子血症的原因之一。

3，根除已经存在的免疫缺陷，异基因骨髓移植是彻底根除存在缺陷的方法，特别对于遗传性HLH来讲，是唯一的根治方法。

TablelChoiceofTreatmentofHLH轻型患者单纯抗感染治疗皮质激素1V1GCSA皮质激素HLH94/04方案不同病情HLH治疗选择感染相关的HLH根据具体情况适当选药1非遗传性HLH2年龄1岁3症状不严重（具备以上3项）继发风湿免疫疚病的HLH1遗传性HLH2年龄1岁3非遗传性HLH皮质激素和IVIG疗效不好4症状严重04方案适应对象FHL疾病严重并持续存在或反复，无论是否原发，建议化疗8周。

首要原因为免役激活的继发HLH无法区分FHL和HLH时，通过全面检查无基础肿瘤、细菌寄生虫感染、无其它免役激活因素，无论是否有病毒感染都应接受前期治疗，如疾病完全缓解，8周后可停止治疗。

机理FHL发病与编程性细胞死亡触发缺陷有关足叶乙甙是较好的细胞凋亡始动因子DEX具有抗炎、促凋亡作用及很强的脑膜穿透作用CSA可降低HLH中增加的T细胞活性HLH-04方案诱导治疗（1-8w）DEX（mg/m2）10mg/m25mg/m22.5mg/m21.25mg/m2VP16（mg/m2）150mg/m22w2w2w1w，1w内减停2次/w（d1,4）1-2w1次/w（d1）3-8wIT（MTX）如果有CNS症状或有CSF改变的需鞘注HLH-04方案维持治疗（9-40w）VP16150mg/m21次/2w9-40wDEX10mg/m2x3d1次/2w10-40wCSA6mg/kg/dQ12hQd1-40w根据血药浓度调整剂量200ng/LHLH-94方案总结94/7/98/7FHL3年存活率为51%，（n=113），预计存活率55%。

20名未予SCT患者停药12月后仍存活。

65位准