糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用专家共识Word文件下载.docx

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吸入肺部的药物沉积在各级支气管而发挥其局部抗炎作用，其中直径<

2μm的药物颗粒可进入终末肺组织，透过气液屏障直接吸收进入血循环。

故ICS潜在的全身不良反应取决于由消化道及肺组织吸收入血的药物总量。

不同的ICS具有不同的分子结构及药代动力学（pharmacokinetics，PK）和药效动力学（pharmacodynamics，PD）特点。

影响ICS的PK和PD因素主要包括受体亲和力、生物利用度、肺部滞留时间、半衰期、清除率、颗粒大小等ICS本身的特性，吸入装置以及在肺内的沉积等因素。

由于不同年龄患儿的生理解剖特点和吸药方式不同，其吸入体内的ICS的PK和PD也有所不同。

一般而言，儿童年龄越小潮气量和吸气流速越低，肺部沉积的绝对药量也越少；

同时，儿童对ICS的清除率也高于成人。

研究表明，儿童和成人吸入相同剂量的ICS后，两者的药时曲线下面积相似，因此一般无需按公斤体质量计算用量。

不同ICS的肝脏首过代谢率不同，丙酸氟替卡松、布地奈德和二丙酸倍氯M松的首过代谢率分别为99%、90%和60%~70%。

对于肝脏首过代谢率较低的ICS如二丙酸倍氯M松，药物口咽部沉积量是其潜在全身性不良反应的决定因素；

而对于肝脏首过代谢率高的ICS如丙酸氟替卡松和布地奈德，其全身性不良反应取决于经过终末肺组织进入血循环的ICS量。

糖皮质激素受体广泛地分布于肺组织，在气道上皮细胞和支气管血管细胞均有丰富的激素受体。

ICS与肺部受体结合产生有益效应，而与肺外受体结合则产生有害效应。

通常采用引起等效反应的相对剂量（或浓度）评价受体亲和力不同的ICS。

气道缩血管实验显示，在健康受试者中，引起等效缩血管作用的强度为：

丙酸氟替卡松>

布地奈德>

二丙酸倍氯M松；

而在哮喘患者中，则为布地奈德>

二丙酸倍氯M松，表明布地奈德有更强的抗炎作用和肺组织靶向性。

药物的亲脂性和脂质结合能力是影响ICS通过肺组织及肺内滞留时间的两个特殊的PK参数。

高亲脂性的ICS能够有效地穿过靶细胞膜，与胞浆内受体结合。

但是，亲脂性过大，不利于ICS在水/脂相间的组织转运，使得药物平均吸收时间延长。

因此要求ICS既有适度脂溶性又有适当水溶性。

布地奈德在保留较高亲脂性的同时，具有高亲水性，更易透过气道黏液层，发挥快速抗炎作用。

部分ICS的C21位羟基，如布地奈德可与肺组织中的脂肪酸发生可逆性的酯化反应。

具有酯化作用的ICS肺内滞留时间延长，不但产生持久的肺部抗炎作用，而且还增强了ICS的肺部/系统作用比值，使抗炎效果更具肺部特异性。

ICS主要在肝脏清除，清除率高的ICS其系统性风险发生率相对亦低。

布地奈德和丙酸氟替卡松的清除率分别是84L/h和66L/h。

二丙酸倍氯M松及其活性代谢物17-单丙酸倍氯M松（17-BMP）的清除率分别是150L/h和120L/h，高于肝脏的血流量，表明存在肝外活化与代谢。

药物的半衰期依赖于药物的清除率，也与分布容积和机体器官（肝、肾）的消除功能有关。

就安全性而言，半衰期长的药物在体循环中的滞留时间也长，潜在的风险也大。

高分布容积的ICS，肺内的清除减慢，有利于ICS在肺内发挥其药理作用。

但从安全性方面看，高容积分布的ICS从体内清除的速度也慢，有可能产生更强的全身性作用。

丙酸氟替卡松是高亲脂性ICS，其表观分布容积大、半衰期长，在相同剂量和相同吸入装置条件下其全身性不良反应的潜在危险较布地奈德和二丙酸倍氯M松大。

2、安全性

雾化吸入ICS的不良反应发生率低，安全性好。

不良反应的发生与药物的PK/PD、吸入装置及患儿的依从性等因素有关。

个别患儿使用不当可出现口腔真菌感染，通过吸药后漱口或暂时停药（1~2d）和局部抗真菌治疗即可缓解。

其他还有声音嘶哑等，但停药后可自行消失。

吸药后清水漱口也可减少局部不良反应的发生。

ICS的剂量因病情需要可以增加（尤其是急性期的治疗），但即使增加数倍，相对于全身糖皮质激素的应用量而言也是小而安全的，在病情缓解后，推荐以中、小剂量维持治疗。

长期雾化吸入ICS时，应及时调整药物至最小有效维持剂量以进一步提高安全性，减少全身不良反应。

2017GINA指出，长期低剂量ICS对儿童生长发育和骨骼代谢无显著影响。

研究表明，与安慰剂相比，ICS长期维持治疗所致全身不良反应（生长迟缓、肾上腺抑制、白内障、骨密度下降和骨折）的风险未见升高，即使采用ICS治疗7~11年后，哮喘儿童仍可达到正常的成人身高。

3、注意事项

雾化吸入过程中要防止药物进入眼睛，使用面罩吸药时，在吸药前不能涂抹油性面膏，吸药后立即清洗脸部，以减少经皮肤吸收的药量。

此外，在采用射流雾化时，应尽可能使用口器吸入（年幼者应使用面罩吸入器），如使用面罩则以密闭式面罩优于开放式面罩，远离面部的开放式面罩会减少吸入肺内的药雾微粒量。

呼吸节律对吸入药雾微粒量亦有影响，儿童哭吵时吸气短促，药雾微粒主要以惯性运动方式留存在口咽部，而且烦躁不安也使面罩不易固定，因此最好在安静状态下吸入。

二、糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科呼吸系统疾病中的应用

1　支气管哮喘

支气管哮喘（以下简称哮喘）是以慢性气道炎症和气道高反应性为特征的异质性疾病。

临床表现为反复发作的喘息、咳嗽、气促、胸闷等症状，常在夜间及凌晨发作或加重，多数患者可自行缓解或经治疗后缓解，同时伴有可逆性呼气气流受限。

支气管哮喘的治疗分为急性发作期的快速缓解治疗和非急性发作期的长期控制治疗。

1.1　急性发作期的快速缓解治疗

哮喘急性发作可危及生命。

哮喘急性发作的治疗取决于患儿病情的严重程度以及对治疗的反应。

哮喘急性发作时，必须尽快缓解气流受限，首选吸入速效β2受体激动剂（β2RA），同时可使用ICS缓解气道炎症。

早期应用大剂量ICS不仅有助于哮喘急性发作的缓解，同时有助于防止进行性加重。

在非危及生命的哮喘急性发作时，速效支气管舒张剂与高剂量ICS雾化吸入联用可作为急性发作起始治疗选择，能替代或部分替代全身糖皮质激素以减少不良反应。

如起始治疗后症状未得到明显缓解或病情加重危及生命，应尽早应用全身糖皮质激素治疗。

哮喘急性发作时，气道炎症加剧的同时肺功能明显恶化，需至少10天左右才能初步恢复；

少数患儿经急诊治疗7天后症状仍有反复，建议急性期治疗的总疗程需至少维持7~10天。

急性发作期治疗中，应密切观察并连续评估治疗反应，及时根据患儿的病情变化调整用药，必要时及时加用全身激素和其他缓解类治疗用药（包括硫酸镁以及茶碱类药物）或辅助通气。

1.1.1　雾化吸入布地奈德混悬液治疗哮喘急性发作的剂量和疗程

有明显呼吸困难和血氧饱和度<

92%的急性发作期患儿，首先应及时吸氧或以氧气作为驱动力做雾化吸入治疗。

轻中度哮喘急性发作时，在吸入速效β2RA的基础上联用雾化吸入高剂量布地奈德混悬液（1mg/次）作为起始治疗，2次/d，或必要时可4~6h重复给药1次，根据病情恢复情况酌情延长给药间隔时间，维持7~10天。

对于部分中度急性发作患儿起始治疗后反应不佳者和重度哮喘急性发作，在第1~2小时起始治疗中，在吸入速效支气管舒张剂同时联用高剂量雾化吸入布地奈德（1mg/次，每30分钟雾化吸入1次，连用3次）能显著减少住院治疗率和口服激素的使用，并有效改善肺功能。

对于危及生命的重度哮喘急性发作，在使用速效支气管舒张剂和全身用糖皮质激素的初始治疗基础上，联合高剂量雾化吸入布地奈德（1mg/次，2次/d），可缩短患儿的住院时间，若患儿喘息状态持续，可适当缩短雾化给药的间隔时间并增加频次（表2）。

1.2非急性发作期的长期控制治疗

哮喘管理是一个长期、持续、规范、个体化的过程。

哮喘长期管理不仅包括哮喘症状的控制、维持正常活动能力，同时需要尽可能减少或避免未来风险的发生，包括预防哮喘急性发作、不可逆肺功能损害及药物相关不良反应。

《儿童支气管哮喘诊断与防治指南（2016年版）》指出：

哮喘控制治疗应尽早开始，这对于取得最佳疗效至关重要。

国外研究显示，哮喘急性发作缓解出院时常规处方ICS长期控制治疗较传统方案（门诊复诊时再开始长期ICS治疗）可降低出院30天内急诊及再入院率，降低治疗花费。

1.2.1　雾化吸入布地奈德混悬液作为哮喘长期控制治疗的用法

哮喘长期控制治疗应根据患儿目前哮喘控制水平评估情况选择相应级别的控制治疗方案。

ICS是目前首选的哮喘长期控制药物。

雾化吸入要求患儿主动配合程度最低，尤其适合年幼儿及无法良好掌握其他吸入装置的患儿。

可选用雾化吸入布地奈德混悬液作为长期控制治疗，可用0.5~1.0mg/次，2次/d作为起始治疗。

1~3个月后进行评估，如控制不良应考虑升级治疗，如起始剂量为0.5mg/次，2次/d的患儿可将剂量上调至1mg/次，2次/d；

而起始剂量为1mg/次，2次/d的患儿建议加用其他控制药物进行联合治疗，必要时可根据患儿的年龄增长以及吸入装置的配合度的改善选用其他适宜的吸入装置和剂型。

调整剂量后每4~6周应再次评估以指导方案的调整直至达到哮喘控制，并维持每3个月1次评估。

哮喘达到控制并维持至少3个月可考虑降级治疗，每次下调ICS剂量25%~50%至最低维持剂量（雾化吸入布地奈德的最低维持剂量为0.25mg/d）。

有相当比例的<

6岁哮喘患儿的症状会自然缓解，因此对此年龄儿童的控制治疗方案，每年至少要进行2次评估以决定是否需要继续治疗，ICS下调至最低维持剂量哮喘症状仍能维持良好控制，并且6个月~1年内无症状反复，可考虑停药。

但是要重视停药后的管理和随访。

1.2.2　儿童哮喘长期控制的治疗和管理方案

2017年，中国首版儿童哮喘行动计划（ChinaChildrenAsthmaActionPlan）正式发表。

医生与患儿家长一起制定个性化的、行之有效的哮喘行动计划对预防哮喘急性发作恶化、实现哮喘良好控制、提升预后十分关键。

哮喘行动计划以交通信号灯“红黄绿区”形象、清晰地描述症状严重程度，绿区表示哮喘控制良好，黄区表示患儿出现哮喘加重的先兆，红区表示患儿出现严重的哮喘发作。

“红黄绿区”均列出了缓解用药的剂型和剂量（包括雾化给药方式），具体剂量需要医生结合患儿病情，与家长一起共同制定，便于患儿及其家长早期识别哮喘急性发作的先兆并及时给药处理，提高哮喘患儿的哮喘控制水平和自我管理水平。

1.2.3　支气管哮喘急性发作先兆的预先干预治疗

呼吸道病毒感染是儿童支气管哮喘急性发作的主要诱发因素之一。

急性喘息发作前常先有喷嚏、流涕等鼻部症状和明显咳嗽等先兆征象，尽早给予吸入高剂量ICS进行预先干预，可有效预防后续可能发生的哮喘急性发作。

研究显示，高剂量布地奈德雾化吸入作为预先干预治疗可明显改善哮喘急性期症状，尤其是哮喘预测指数（asthmapredictionindex，API）阳性患儿。

可选用MIST（Maintenance对IntermittentInhaledSteroidsinWheezingToddlers）研究中所采用的布地奈德混悬液1mg/次，2次/d，连用7天的治疗方案。

2　喘息相关性呼吸道疾病

儿童呼吸道喘息相关性疾病是一组以“喘息”为特征的呼吸道综合征。

儿童喘息原因诸多，主要包括支气管哮喘、哮喘性支气管炎、毛细支气管炎、哮喘性肺炎等。

广义的概念包含了引起喘息的所有疾病。

三分之一的婴幼儿在3岁前会经历喘息发作的情况，其中一半将会持续到5~6岁。

本文章节所指主要是毛细支气管炎和以哮喘性支气管炎为代表的反复喘息。

具有哮喘家族史，过敏原、烟雾、PM2.5高暴露等危险因素的喘息患儿，其喘息可能会持续反复发作，发展为哮喘的风险更高。

2.1　毛细支气管炎

毛细支气管炎即急性感染性细支气管炎，主要发生于2岁以下的婴幼儿，峰值发病年龄为2~6月龄。

1岁以内第1次主要由病毒感染引起的喘息最易被诊断为毛细支气管炎。

感染累及直径75~300µ

m的毛细支气管，病理改变包括上皮细胞坏死、黏膜水肿、黏液分泌增多、细支气管狭窄与阻塞。

发作以流涕、咳嗽、阵发性喘息、气促、胸壁吸气性凹陷（三凹征）、听诊呼气相延长、可闻及哮鸣音及细湿啰音为主要临床表现。

最常见的病因是病毒感染，尤其是呼吸道合胞病毒（respiratorysyncytialvirus，RSV）感染。

<

6月龄以及有先天性心脏病、免疫缺陷、营养不良等因素的高危婴儿有较高的病死率。

气道上皮细胞、炎症细胞及其相关炎症因子分泌是引起气道炎症反应和气道高反应的主要机制。

治疗原则以支持、维护内环境稳定，改善通气，抗气道炎症反应，防治并发症及合并症为主。

因此，在使用β2RA及抗胆碱能药物解除痉挛、舒张支气管的同时，吸入布地奈德混悬液以消除非特异性气道炎症、改善通气、恢复肺功能是重要的治疗措施。

布地奈德混悬液雾化吸入遵循足剂量、足疗程和规范用药的原则。

2.1.1　毛细支气管炎急性期雾化吸入治疗

布地奈德混悬液（1mg/次）和支气管舒张剂[短效β2受体激动剂（SABA）或/和短效抗胆碱能药物（SAMA）]联合雾化吸入，雾化吸入对于特应性体质患儿效果可能更好。

对于轻度喘息患儿，一般每日2~3次，可以有效缓解喘息症状。

对于中-重度喘息患儿，如病情需要，联合雾化吸入可每30分钟1次，连续3次，以有效减轻喘息症状，同时可给予全身使用糖皮质激素。

随病情缓解，雾化吸入药物与剂量不变，但雾化吸入的间隔时间可逐渐延长，可按需4~8小时再重复。

喘息进一步缓解可2次/d，建议门诊治疗继续维持3~5天，住院治疗可以继续维持5~7天。

2.1.2　毛细支气管炎缓解期雾化吸入治疗

毛细支气管炎临床症状明显缓解，则可进一步减量治疗，尤其是对于过敏体质及具有家族过敏性疾病的患儿。

布地奈德混悬液0.5mg/次，2次/d。

以后视病情逐渐减量，整个雾化吸入治疗时间建议不少于3周。

2.2　哮喘性肺炎

哮喘性肺炎或支气管肺炎（喘息型）在病因、病原、病理生理、临床表现等方面与毛细支气管炎非常相似，临床也难以鉴别。

有可能不同的是毛细支气管炎更多以间质性炎症为主，而哮喘性肺炎伴有更严重的肺泡性渗出。

雾化吸入治疗方法在急性期与缓解期基本与毛细支气管炎治疗方法相同。

2.3　哮喘性支气管炎

哮喘性支气管炎指急性气管-支气管炎伴有喘息发作，具有与毛细支气管炎相似的炎症性病理改变，主要累及气管、支气管及细支气管。

临床以咳嗽、喘息、气促、两肺哮鸣音为主要表现，常可反复发作。

临床出现3次及以上喘息症状则可称为反复喘息。

非哮喘儿童也可能会发生反复喘息。

早期起病的持续性喘息（指3岁前起病），主要表现为与急性呼吸道病毒感染相关的反复喘息；

患儿无明显特应质表现，也无家族过敏性疾病史；

喘息症状一般持续至学龄期，部分患儿在12岁时仍有症状。

此类与病毒感染相关的急性喘息有可能发展为哮喘。

以哮喘性支气管炎为代表的反复喘息患儿存在程度不同的气道炎症反应和气道高反应性，因此，糖皮质激素雾化吸入是最为重要的治疗方法之一。

2.3.1　毛细支气管炎急性期雾化吸入治疗

其治疗方法与哮喘急性发作期雾化吸入治疗相似。

2.3.2　毛细支气管炎急性期雾化吸入治疗

不考虑年龄因素，儿童API阴性患儿，雾化吸入布地奈德混悬液剂量从0.5~1.0mg/d开始，逐渐减量，直至最小有效维持量（布地奈德剂量0.25mg/d），建议疗程为4~8周。

对于API阳性的高危儿，需较长时间的布地奈德混悬液雾化吸入，剂量从1mg/d开始，逐渐减量，每1~3个月调整一次治疗方案，直至最小有效维持量（布地奈德剂量0.25mg/d）。

疗程个体化，酌情给予3、6、9或12个月吸入。

如怀疑哮喘诊断，可尽早参照哮喘治疗方案开始诊断性治疗，并定期评估治疗的反应。

2.4　闭塞性细支气管炎（BO）

BO是指小气道损伤后炎症及纤维化引起的慢性气流阻塞的临床综合征，可由多种原因所致，儿童多发生在重症呼吸道感染后，表现为反复持续咳嗽、气促、喘息、呼吸困难及活动不耐受。

目前尚没有公认的BO治疗准则。

多数采取持续使用糖皮质激素，同时联合其他支持治疗，强调多学科协同治疗。

早期阶段是临床治疗的关键时期。

早期治疗可阻断疾病的进程。

糖皮质激素治疗可抑制气道炎症和纤维化形成，阻止BO的发展，同时能减少继发病毒感染和过敏原触发的气道高反应性。

目前糖皮质激素在BO中的应用包括口服和静脉用药以及吸入治疗。

病情较重及病程早期常使用全身型糖皮质激素，有研究显示采用静脉激素冲击治疗，后期病情稳定时予ICS，可以减少长期口服激素的不良反应。

少数文献指出对于临床症状轻微、病情稳定的患儿可直接采用ICS疗法。

严重BO患儿呼吸道阻塞明显，气溶胶吸入困难，则需要加大ICS的吸入剂量，同时加用全身型糖皮质激素。

ICS的参考用法：

布地奈德混悬液（0.5~1.0mg/次，2次/d）雾化吸入，或采用其他吸入剂型，如定量压力气雾剂、干粉吸入剂等。

可与全身型糖皮质激素联合使用，或同时结合其他治疗手段。

具体疗程需依据病情变化、定期评估结果而定。

3　咳嗽相关性呼吸系统疾病

咳嗽是儿童就诊的最常见症状之一，根据咳嗽持续的时间，可以分为急性咳嗽（<

2周）、迁延性咳嗽（持续2~4周），慢性咳嗽（持续>

4周）。

急性咳嗽主要为感染因素引起，迁延性咳嗽的病因也多为感染或异物吸入等，慢性咳嗽病因复杂。

慢性咳嗽根据原因可分为特异性咳嗽（咳嗽为特定疾病的症状，如百日咳、肺结核、呼吸道感染等）和非特异性咳嗽（通常所指的慢性咳嗽）。

引起儿童慢性咳嗽的原因复杂多样，不同年龄儿童慢性咳嗽的原因也有差异。

儿童非特异性慢性咳嗽的病因主要包括：

咳嗽变异性哮喘（CVA）、上气道咳嗽综合征（UACS）、感染后咳嗽（PIC）、嗜酸粒细胞性支气管炎（EB）及变应性咳嗽（AC）等。

不同病因慢性咳嗽的病理机制不同，其中气道炎症是CVA，EB和AC共同的病理机制，三种疾病均对糖皮质激素治疗有效，被统称为激素敏感性咳嗽（CSC）。

咳嗽高敏感性和气道高反应性是儿童感染后咳嗽的病理生理机制。

ICS治疗慢性咳嗽主要机制是抑制气道炎症，降低气道高反应性，减少气道上皮受体中TRPV1（transientreceptorpotentialcationchannelsubfamilyVmember1）过度表达，以及咳嗽中枢的易化有关。

儿童慢性咳嗽的处理原则是明确病因，针对病因进行治疗。

病因不明或没有条件做检查或不愿接受检查者，可进行诊断性治疗；

按CVA、UACS、PIC进行诊断性治疗。

干性咳嗽初始可给予ICS（雾化布地奈德1mg/次，2次/d），治疗2~3周后再次评估，如果反应良好考虑为CSC，可继续予ICS治疗（如雾化布地奈德，0.5~1.0mg/次，2次/d，4~8周）。

对抗生素及止咳治疗无效的湿性咳嗽，如果对SABA有反应或支气管舒张实验阳性，可考虑ICS诊断性治疗（如雾化布地奈德，1mg/次，2次/d，2周）。

3.1　咳嗽变异性哮喘（CVA）

CVA是引起我国儿童慢性咳嗽的最常见病因，是哮喘的一种不典型类型。

其以咳嗽为唯一或主要表现，不伴喘息和气促等典型哮喘的症状和体征，具有气道高反应性，抗哮喘药物治疗有效。

其治疗原则和典型哮喘相同。

咳嗽时间越长，进展为典型哮喘的可能性就越大，且若不及时干预，54%的患儿会进展为典型哮喘。

未接受ICS治疗的CVA患儿即使咳嗽缓解，其支气管高反应性并未得到根本改变。

因此，CVA患儿及早规范治疗尤为重要。

CVA的患儿治疗以吸入糖皮质激素或口服白三烯受体调节剂或两者联合治疗为主，疗程至少8周。

临床针对不同年龄组患儿可以选择不同剂型，如≤5岁CVA患儿可采用布地奈德混悬液雾化吸入治疗。

一项纳入了914例≤5岁CVA患儿的开放性、多中心、非干预性的国内临床研究结果显示，雾化吸入布地奈德混悬液7周，能显著改善CVA患儿的症状评分，减少支气管舒张剂的应用，患儿依从性和安全性良好，值得临床借鉴。

布地奈德混悬液按其咳嗽的严重程度，分别给予0.5~1.0mg/次，2次/d，不少于8周。

3.2　感染后咳嗽（PIC）

PIC是儿童慢性咳嗽的常见原因之一，尤其多见于≤5岁的学龄前儿童。

急性呼吸道感染、咳嗽持续时间>

4周，排除其他慢性咳嗽疾病可考虑PIC。

PIC的发生可能与气道炎症和气道上皮完整性受到破坏有关，导致气道黏液分泌过多、气道和（或）咳嗽受体高反应性。

PIC通常有自限性，如果咳嗽>

8周需考虑其他病因。

有近3/4的PIC患者初期出现气道高反应，因此临床上咳嗽症状严重或顽固性咳嗽建议采取糖皮质激素吸入治疗。

长期ICS治疗有助于气道上皮细胞功能恢复。

雾化吸入布地奈德混悬液治疗PIC的推荐剂量为0.5~1.0mg/次，使用频次依病情而定，疗程2~3周。

可显著改善咳嗽症状，减少急性复发，改善肺功能和气道高反应性。

3.3　嗜酸性粒细胞性支气管炎（EB）

EB主要表现为慢性刺激性咳嗽，干咳或咳少许白色黏液痰，多为白天咳嗽，少数伴有夜间咳嗽。

EB以慢性气道嗜酸粒细胞性炎症为特征，痰嗜酸性粒细胞>

3%，无气道高反应，炎症范围较局限，炎症程度、氧化应激水平均不同程度低于CVA患儿。

EB对口服或吸入糖皮质激素治疗有效，而对支气管舒张剂治疗无效。

EB患儿吸入布地奈德1mg/次，2次/d，治疗4