药品GMP认证现场检查报告模板1Word格式文档下载.docx

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现场查看了工艺用水系统、空气净化系统、质量控制实验室、留样室、和成品及原辅料仓库。

查阅了该品种的认证检查申报工艺、生产及质量管理文件、生产工艺规程、生产厂房布局图、成品和原辅料质量标准、验证文件（工艺验证、设备验证、公用系统验证，增加该品种后的清洁验证等）、辅料、包材来源和购货凭证等相关材料，并询问相关人员。

再次对比了该品种注册申报工艺和实际生产工艺，查阅了生产质量管理文件、三批原液（批号A1001、A1002、A1003）、三批制剂（批号：

20100501、20100502、20100502、20100601）的批生产记录、批检验记录和相关验证等资料，并询问了相关人员。

查看了原液暂存库、车间中转仓库、在原液暂存库对3批原液（批号A1001、A1002、A1003）、车间中转库对4批成品（批号：

20100501、20100502、20100502、20100601）。

同时对涉及的主要生产、检验设备、生产过程以及部分物料，具体检查情况如下：

一、企业的基本情况

该公司建于2002年1月1日，位于上海市浦东新区张江高科技园区李冰路399号，占地面积59838平方米，建筑面积28443.36平方米。

该公司产品注射用重组人白细胞介素-11和注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白于2005年分别通过药品GMP认证并取得证书。

公司现有员工433人，其中博士2人，硕士18人，原液生产车间专业技术人员共50人，制剂生产车间专业技术人员共12人。

检验人员专业技术人员20人。

二、重组抗CD25人源化单克隆抗体注射液产品情况

本次认证范围：

重组抗CD25人源化单克隆抗体注射液，属于单克隆抗体药物，注册分类为治疗用生物制品二类，剂型为注射液（小容量注射剂），规格：

25mg/5ml/瓶。

重组抗CD25人源化单克隆抗体自2001年始立项研制，2004年7月申请临床研究（受理号X0404230），于2005年8月获得临床研究批件（批件号：

2005L2669）。

2008年2月，在完成一系列规范的临床试验后，向国家食品药品监督管理局提出新药生产申请（受理号CXSS0800004），并经过反复审核，公司最终于2010年2月24日获得国家食品药品监督管理局药品审评中心《药品注册现场检查通知》。

公司于2010年3月至6月，连续生产了3批原液和4批制剂，并同时进行了产品工艺验证、清洁验证。

2010年4月26日-29日、2010年6月18日-22日，国家食品药品监督管理局药品认证中心的GMP专家两次对本品进行药品注册生产现场检查，同时进行了3批原液和3批制剂的抽样检验，经中检所的检验，3批原液和3批制剂均符合注册申报的本品质量标准，并于2011年1月11日获得本品的新药证书（证书编号为：

）和药品批准文号（批准文号为：

国药准字S2*******）。

3批原液和3批制剂质量分析见附件：

本次申报注册产品原液生产区域与注射用重组人

型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白共用细胞培养、离心、层析系统和制剂的配料、灌装的生产设备。

二、分章节进行汇总评估：

（一）机构及人员

关键人员的资质、经历和责任是否符合要求；

该公司组织机构完整，配备了与该品种相适应的生产及质量管理人员。

各级生产和质量负责人有相应的资历和管理经验，符合GMP要求。

生产负责人负责生产相关文件的批准，负责产品放行前对产品的生产过程合规性的审核；

质量负责人负责对产品质量标准的批准，负责产品放行前对产品的生产全过程包括物料的使用、设施设备的运行、生产过程的质量监督和控制进行审核，合格后签发放行单。

人员培训的情况的小结；

制订了培训计划和管理相关文件，对有关人员进行了药品法律法规、GMP、专业知识、岗位操作技能的培训和考核，建立了培训档案。

公司的生产、检验的人员的健康档案，每年进行1次健康检查，人员身体状况符合要求，灯检人员的每半年进行1次视力检查。

（二）厂房与设施（《药品生产质量管理规范》，第三章）

简要描述下列问题：

该公司生产厂区布局合理，厂区的环境符合生产要求，生产厂房与行政、锅炉等区域分开，符合生产工艺流程和洁净级别要求。

按生产洁净级别的要求制定了厂房、设备和容器等相应的清洁规程，并严格执行。

洁净区定期消毒。

人员和物料按净化规程进入洁净厂房。

洁净区内温湿度、通风、尘埃粒子、微生物等按级别进行控制，有防止昆虫、鸟类等生物进入的措施。

无菌操作区与有菌操作区及不同工序区域有各自独立的空气净化系统。

现有生产环境、设备、设施符合本品的生产要求，纯化水、注射用水的储罐、输送管道均由无毒、耐腐蚀的符合GMP要求的316L不锈钢材质。

注射用水24小时70℃以上保温循环。

纯化水、注射用水系统定期清洁、消毒，经过验证符合《中国药典标准》，能保证生产过程用水的质量。

检查了气体的供给：

共有氧气、压缩空气和二氧化气体，氧气为自制，氧气、压缩空气和二氧化碳均有多级过滤和除油装置。

对有污染和交叉污染潜在危险的重点区域应详细描述；

细胞培养车间的生物活体，均采用灭活处理后废弃或进入公司三废处理站。

预防维修程序及计划；

检查了公司设备维修保养计划，该计划均经过质量受权人批准。

设施和系统的确认情况。

制水系统和空气净化系统均经过了IO、OQ、PO。

（三）设备（《药品生产质量管理规范》，第四章）

该公司已取得生产批件的注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白与本品原液生产区域及细胞培养、离心、层析系统等生产设备共用，制剂生产过程的配料、灌装的设备与本品共用，在同一生产环境进行生产，采用同一条生产线。

采用共同的工艺用水系统、空调净化系统及洁净车间。

现场检查原液生产车间主要的生产设备有：

精密培养摇床（2台）、10L发酵罐（3套）、50L发酵罐（3套）、500L发酵罐（3套）、碟式离心机（1台）、完整性测试仪（2台）、深层过滤系统（1套）、BIOprocess层析系统（2套）、MANUALprocess层析系统（1套）等。

制剂生产车间主要的生产设备有：

胶塞清洗机（1台）、洗瓶机+灌装+压塞机+轧盖机联动机（1套，BSUSCH+STROEBEL）、除菌过滤系统（1套）等。

设备运行正常，生产和检验用仪器经法定计量部门定期检查或校验有明显的合格标志，生产设备和检验仪器有明显的状态标志。

详见附件：

主要生产和检验设备一览表

设备的预防维修程序、计划和记录；

每年制定了设备维修的管理程序和维修计划，对主要生产设备每年进行维护保养。

检查了计量校验情况，计量校验符合要求。

（四）物料（《药品生产质量管理规范》，第五章）

原辅料和直接接触药品的包装材料，具有合法来源并与注册申报一致，无变更。

所用物料供应商均完成审计,使用的原辅料和直接接触药品的包装材料与动态检查所用物料一致。

每年制定供应商审计计划，对药用辅料等关键物料进行现场审计，一般情况下每2年审计1次，特殊情况立即审核，物料的采购根据物料清单进行采购，药用辅料、原料和包装材料均制定了检验标准和操作规程，并进行每批取样、检验，检验合格后由QA经理进行审核，放行。

物料存放根据物料的储存要求进行储存，仓库的管理符合要求。

（五）卫生（《药品生产质量管理规范》，第六章）

生产、质量、设备、维修等人员均接受过微生物基础知识的培训，各个卫生管理制度和卫生操作规程的培训，公司对每个人员建立了健康档案，直接接触药品的生产人员每年进行一次全面的体检，澄明度检查岗位每半年进行一次视力检查，建立了员工主动报告身体不适应生产情况的制度，避免传染病或体表有伤口的人员从事直接接触药品或对药品质量有不利影响的生产。

公司具有工艺卫生相关操作SOP，先后对进入灌装区人员的更衣、手消毒的流程做了改进并进行了相关验证，确保了环境符合要求。

厂区的环境符合生产要求，按生产洁净级别的要求制定了厂房、设备和容器等相应的清洁规程，并严格执行，洁净区定期消毒。

物料按净化规程进入洁净厂房。

（六）验证（《药品生产质量管理规范》，第七章）

验证总计划；

验证和确认方案，验证与确认报告（如设施、系统、设备、工艺、计算机、清洁、分析方法等）。

公司有《验证总计划标准操作规程》（文件编号：

SOP-QA-023.02）。

另外，每年均有年度验证实施计划，如《2011年度验证实施计划》（文件编号：

STP-VMP-2011.01），主要内容包括年度验证的目的、验证范围、验证依据及验证计划实施内容等。

对纯化水系统、注射用水系统、压缩空气系统、空调净化系统以及生产中使用的关键设备如湿热设备、干热设备、隧道烘箱、灌装线、洗瓶机等进行了周期验证。

分别进行了原液细胞培养工艺验证、原液纯化工艺验证、本品注射液制剂工艺验证以及与申报范围中规定的生产规格相一致的无菌培养基工艺验证。

对50L发酵罐、500L发酵罐发酵离心机、纯化10L压滤罐、分子筛层析系统、疏水层析系统、亲和层析系统以及制剂生产的20L压滤罐、灌装压塞机等进行了清洁验证。

质量检测中使用的仪器如紫外分光光度计、酶标仪等进行了性能确认，对重组抗CD25人源化单克隆抗体原液使用的检测方法如蛋白含量测定、SEC-HPLC纯度测定、肽图谱分析、SDS-PAGE纯度及分子量测定、等电点测定、外源性DNA残留量测定、生物活性测定等进行了分析方法验证，并对重组抗CD25人源化单克隆抗体注射液使用的检测方法如蛋白含量测定、SEC-HPLC纯度测定、聚山梨酯80含量测定、免疫印迹鉴别试验、薄膜过滤法无菌检查方法、TOC法残留量分析等方法以及无菌、微生物限度检查用培养基灭菌效果等进行了验证。

（七）文件（《药品生产质量管理规范》，第八章）

文件体系如质量标准、标准操作规程、记录等的管理控制；

公司建立了文件制定、符合、审核、批准、发放、收回有管理制度，文件由专人管理，文件起草和修订均有文件会审程序，最后经生产或质量负责人批准，

公司建立了文件的起草、修订、审核、批准、替换或撤销、复制、保管和销毁等标准管理规程，并有相应的文件修订会审、分发、撤销、复制、销毁的记录。

确保文件在管理状态，分发、使用的文件都是经过批准的现行文件

（八）生产管理（《药品生产质量管理规范》，第九章）

产品是否按照注册批准的工艺组织生产；

生产操作及重要工艺步骤的描述（如取样、待检、称重、过程操作及条件、接受限度）；

变更控制及偏差处理，生产过程的偏差和变更均得到处理和批准，本次检查为发生偏差与变更。

生产过程中，企业通过多种措施保证产品无菌水平。

按生产洁净级别的要求制定了厂房、设备和容器等相应的清洁规程，洁净区定期消毒；

级别不同的洁净区的静压差一直保持大于5Pa，洁净区与非洁净区静压差大于10Pa，并有压差指示。

洁净区内按管理制度和操作规范穿戴无菌工作服，无菌工作服与空气洁净度等级要求相适应，其清洗、消毒按相应管理制度进行。

设备按规定进行清洁、消毒或灭菌，所有的工艺管道、配料罐、生产罐等均采用在线清洗和灭菌。

纯化水、注射用水系统定期清洁、消毒，使用时保证70℃循环、80℃保温。

无菌制剂灌装过程中实行动态监测沉降菌和浮游菌双指标，同时对动态生产时的设备和人员表面的微生物进行监测，监测涵盖整个生产过程。

注射剂灌装前进行除菌过滤，直接接触药品的包装材料最终处理后的立即进入100级控制区。

。

该公司2010年3次连续进行了共9批培养基模拟灌装试验，批号201001-201009、批量分别为：

，采用了肉汤培养基按无菌生产工艺模拟生产，对无菌生产工艺中影响产品无菌状况的各个环节作出评价，监测结果均合格。

上述措施可以满足该产品的无菌生产需求。

（九）质量管理（《药品生产质量管理规范》，第十章）

质量管理部履行了药品生产全过程的质量监督、质量控制的职责。

对原辅料供应商进行了质量审计，制定了原辅料、成品和中间体质量标准，并制定了高于法定标准的内控标准、工艺制定标准管理规程和标准操作规程，

变更控制、偏差处理的情况；

制订了《偏差处理标准管理规程》，所有偏差都有记录，重大偏差有调查报告。

会同物流部等部门对主要物料供应商进行评估，建立了《合格供应商清单》。

建立了《质量回顾分析标准管理规程》，对产品进行年度回顾，

委托加工和委托检验的情况；

委托检验项目

委托单位

合同名称

合同有效期

合同编号

热源检查，异常毒性动物试验

上海新亚药业有限公司

热源检查和异常毒性等动物试验检测技术服务

2011.12.31

ZXGJ2010-400

N端氨基酸序列测定

上海中科新生命生物科技有限公司

服务合同

2012.10.08

ZXGJ2009-232

电镜检查

上海第二军医大学基础部电镜中心

电镜检查技术服务

2012.03.31

ZXGJ2010-013

病毒相关检测

上海张江生物技术有限公司

工程细胞检定委托合同

2011.10.31

ZXGJ2006-197

日常对环境、水等公用设施的监测情况；

对无菌制剂生产过程我们参照了欧盟的GMP标准，对微生物进行动态全程监测。

沉降菌监测涵盖整个生产过程，沉降菌监测从生产开始到生产结束，并同时进行动态浮游菌监测、设备及人员表面菌进行监测，空气中的悬浮粒子也采用每批监测的方式，灌装层流区域静态监测尘埃粒子、微生物（沉降菌、浮游菌、设备表面菌），无菌操作衣为单次使用，确保进入无菌区域的物品均为已经过消毒或灭菌

洁净区环境监测设备有1台温度验证仪、3台28.3L/min的激光尘埃粒子检测仪、2台浮游菌采样器、风量罩、风速仪和压差仪等环境监测设备。

产品的放行；

QA人对整个生产过程进行监督和控制，质量受权人对成品批生产记录和批检验记录，决定物料和中间产品的使用与成品的放行。

审核不合格品的处理。

质量控制实验室综合评价。

质量控制实验室的人员均具备相应的专业背景，经过培训考核合格后上岗。

公司的质量控制部门根据产品特征，建立了理化检测、生化检测、生物检定、微生物检查等各类检验室。

主要检验仪器包括：

生物安全柜

（2）、IEF电泳仪

（2）、无菌检测系统

（1）、微生物检测仪

（1）、CO2培养箱

（2）、总有机碳（TOC）分析仪

（1）、高效液相色谱仪（3）、流式细胞仪

（1）、毛细管电泳仪

（1）、酶标仪

（1）、紫外分光分度计

（1）、水分滴定仪

（1）、微粒检测仪

（1）、澄明度检测仪

（1）、pH计

（1）等。

现有设备能完成该品种的原辅料、中间品、原液、半成品及成品检测，检验设备与检验能力满足该品种生产检验要求。

本品《规程》中的检验项目均进行了方法学验证，原液的N-端氨基酸序列测定委托上海中科新生命生物科技有限公司测定；

成品的异常毒性试验委托上海新亚药业有限公司测试。

生产成品所用的物料一水合磷酸二氢钠、七水合磷酸氢二钠，均按照USP标准采购和检验，并委托上海市食品药品检验所按USP标准进行了复检。

（十）产品的销售与收回（《药品生产质量管理规范》，第十一章）

公司制订了产品销售与收回的相关管理制度，批产品均有销售记录，必要时能及时从市场收回有缺陷的产品。

制订了药品退货、药品召回管理规程，有详细的退货处理记录。

（十一）投诉与不良反应报告制度（《药品生产质量管理规范》，第十二章）

公司建立并完善了产品不良反应监督报告制度及质量信息反馈制度，建立了用户意见调查记录及台帐。

公司从上次认证以来没有因重大质量问题的投诉，没有严重不良反应的报告。

（十二）自检和质量审计（《药品生产质量管理规范》，第十三章）

公司制定了《GMP自检标准管理规程》，对公司GMP的实施情况进行定期检查，自查的依据为GMP、GMP检查评定标准、公司GMP文件规定。

每次自查都对检查中发现的问题提出纠正与预防措施，同时落实到责任人和完成日期。

以此来提高和完善GMP的管理水平。

公司最近一次的GMP自检现场检查已于2010年12月进行。

详细情况见《2010年度自检报告》。

三、结论

检查组将发现的问题及建议作一简单总结，最后明确给出是否符合药品GMP要求的检查结论。

严重缺陷：

1、

2、

一般缺陷：

3、

需要说明的其他问题：

组员签字

观察员签字

中心人员签字

组长签字

年月日

说明:

1.表中空间不足,可附页。

2.此表签字复印件无效。