年生产1亿支注射用甲硫氨酸维生素B1工艺设计方案文档格式.docx

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1.3理化性质

为白色或类白疏松块状物。

1.3.1鉴别

取本品，加水溶解制成每1ml约含20mg甲硫氨酸的溶液，进行下列试验：

（1）取溶液，加二氯化汞试液，即发生白色沉淀；

加碘试液，即发生棕红色沉淀。

（2）取上述溶液1ml，加0.5N氢氧化钠液5ml、铁氰化钾试液0.5ml与正丁醇5ml，强力振摇2分钟，放置使成两液层，上面的醇层显强烈的蓝色荧光，加酸使成酸性，荧光即消失，再加碱使成碱性，荧光又显出。

（3）取上述溶液1ml，加氢氧化钠试液1ml，摇匀，加1%甘氨酸溶液1ml与新制的亚硝基铁氰化钠试液0.6ml，摇匀，在约40℃放置10分钟，再在冰浴中冷却2分钟后，加稀盐酸2ml，摇匀，溶液显红紫色。

1.3.2含量测定

按照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录ⅤD）测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；

0.1mol/L磷酸二氢钾（加2%三乙胺后用磷酸调pH至3.2）-甲醇-庚烷磺酸钠（95：

5：

0.1）为流动相；

维生素B1峰与甲硫氨酸峰时间比应大于1.6，甲硫氨酸峰的检测波长为205nm，维生素B1峰的检测波长为246nm。

理论板数按维生素B1算应不低于2000。

测定法　精密称取本品装量差异项下的内容物适量，用水溶解并制成每1ml中含甲硫氨酸1mg的溶液，依法试验；

开始采用205nm检测甲硫氨酸，至其峰出完后，改用246nm检测维生素B1。

再精密称取甲硫氨酸与维生素B1的对照品适量，按处方比例配制10：

1的对照品溶液，同法试验。

按外标法以峰面积分别计算甲硫氨酸与维生素B1的含量，即得。

1.4药理作用

1.4.1药代动力学

肌肉注射甲硫氨酸维B10.5mg/kg后生物利用度为93%，静脉注射0.5mg/kg后表观分布容积为0.220L/kg，血浆蛋白结合率低于5%，消除半衰期为80分钟。

慢性肝脏疾病患者静脉注射400mg本品后，药物的消除半衰期为121分钟，而肝功能正常者为95分钟。

1.4.2药物相互作用

本品不可和碱性液体或含钙离子的液体混合。

1.4.3药理毒理学机制

甲硫氨酸为人体必需的八种氨基酸之一，人体内不能合成，必须依靠外源补充。

甲硫氨酸在人体内与ATP结合生成S-腺苷氨酸。

可以促进肝细胞膜磷脂甲基化，减少肝内胆汁淤积，转硫基作用加强。

有利于肝细胞恢复正常生理功能，促进黄疸消退和肝功能恢复。

通过供给甲基，促进胆碱的合成，促进肝脂肪代谢、保肝及解毒等作用。

维生素B1在体内与焦磷酸结合成辅羧酶，参与糖代谢中丙酮酸和α-酮戊二酸的氧化脱羧反应，是糖代谢所必需。

1.5临床用途

1.5.1适用范围

1、本品用于改善肝脏机能，对多数的肝脏疾病，如急慢性肝炎、肝硬化，尤其是脂肪肝有特别的疗效。

能改善肝内胆汁郁积；

2、可用于酒精、巴比妥类、磺胺类药物中毒时的辅助治疗。

3、清除心脑血管的脂肪；

4、治疗动脉硬化引起的各种疾病，并可作为治疗神经炎和心肌炎的辅助药物；

5、有利于胃肠蠕动和消化腺分泌，促进消化；

6、增强人体免疫力，改善营养，增强体质，防止过度疲劳。

（如全身感染、高热、糖尿病、甲状腺机能亢进和妊娠期等）。

1.5.2用法与用量

本品每次100～200mg,每日一次，以5%葡萄糖或5%氯化钠溶液稀释后静脉滴注。

1.5.3不良反应

静注时偶有恶心、头痛。

1.5.4药用禁忌

1、肝昏迷时忌用。

2、对维B1过敏的患者禁用。

1.5.5注意事项

对有血氨增高的肝硬化前和肝硬化病人使用应注意监测血氨水平。

第二章注射用甲硫氨酸维生素B1的处方设计与工艺流程

2.1注射用甲硫氨酸维B1处方设计与分析

2.1.1注射用甲硫氨酸维B1的处方

表2-1注射用甲硫氨酸维生素B1处方

每1000瓶用量

主要作用

甲硫氨酸

40.0g

促进肝细胞膜磷脂甲基化，减少肝内胆汁淤积，转硫基作用加强

维生素B1

4.0g

维生素B1在体内与焦磷酸结合成辅羧酶

磷酸二氢钠

15.0g

缓冲剂

甘露醇

2.2g

赋形剂

2.1.2处方分析

1、磷酸二氢钠

磷酸二氢钠是一种缓冲剂。

在冷冻干燥过程和贮存过程中，将生物制品的pH值调整到活性物质的最稳定区域。

由于在蛋白质溶液的冻结过程中，溶液的浓度逐渐提高。

在高浓度时可能会改变溶液的pH值，严重情况下会导致蛋白质变性，从而直接使得生物制品失活。

所以，在生物制品的冻干保护剂配方中，往往要添加适量的缓冲剂。

由于甲硫氨酸和维生素B1都呈酸性，所以要添加碱性的磷酸二氢钠维持药品的pH值，使药品对人体无刺激性。

2、甘露醇

甘露醇是一种赋性剂。

能防止有效组分随水蒸气一起升华逸散，并使有效组分成形的物质。

甘露醇具有良好的甜味，又是六元糖醇中唯一不容易吸潮的一个品种，又不与任何药性成分起化学或物理反应，所以可以作为冻干制剂的赋形剂与填充剂。

甘露醇在无菌溶液中较稳定，不易被空气氧化。

在生物制品的冷冻干燥过程中，因为药品在慢速冻结时会结晶，甘露醇的羟基可以取代水中的羟基，形成一个框架，为活性组分提供支撑结构。

甘露醇热量低、无毒副作用。

甘露醇进入人体后，可以自由从肾小球滤过，且肾小管对甘露醇的重吸收极有限，在药理学上无活性，在人体内也很少代谢，也不易通过毛细血管进入组织。

因此可以放心的在药品中添加适量的甘露醇。

3、稳定剂

维生素B1稳定性较差，见光易分解。

但由于甲硫氨酸本身对维生素B1就有一定的稳定作用，经实验表明不添加稳定剂也可以达到效果，所以处方设计中未添加稳定剂。

2.2冷冻干燥原理

药品冷冻干燥是指把药品溶液在低温下冻结，然后在真空条件下升华干燥，除去冰晶，待升华结束后再进行解吸干燥，除去部分结合水的干燥方法。

该过程主要可分为：

药品准备、预冻、一次干燥（升华干燥）和二次干燥（解吸干燥）、密封保存等五个步骤。

药品按上述方法冻干后，可在室温下避光长期贮存，需要使用时，加蒸馏水或生理盐水制成悬浮液，即可恢复到冻干前的状态。

图2-1冷冻干燥流程图

冷冻干燥特点：

1、药液在冻结前分装，剂量准确；

　　2、在低温下干燥，能使被干燥药品中的热敏物质保留下来；

　　3、在低压下干燥，被干燥药品不易氧化变质，同时能因缺氧而灭菌或抑制某些细菌的活力；

4、冻结时被干燥药品可形成"

骨架"

，干燥后能保持原形，形成多孔结构而且颜色基本不变；

　　5、复水性好，冻干药品可迅速吸水还原成冻干前的状态；

6、脱水彻底，适合长途运输和长期保存。

2.3注射用甲硫氨酸维B1工艺

2.3.1原水、注射用水的处理

1、原水处理（纯化水的制备）

目前用单一方法生产制药用水很难达到水质要求，往往将两种或两种以上方法串联起来进行生产。

采用方法为：

预处理＋反渗透＋离子交换法

纯化水的剩余含盐量应控制在0.1mg/L以下，当水温度在25℃时，水的电阻率应在10×

106Ω·

cm以上，一般接近18×

cm。

2、注射用水的制备

注射用水为蒸馏水或去离子水经蒸馏所得的水，又称重蒸馏水。

其质量要求见《中国药典》（2010版）。

用处方量80%的注射用水，通二氧化碳饱和，加依地酸二钠、VitaminC使溶解，分次缓缓加入碳酸氢钠，搅拌使完全溶解，加焦亚硫酸钠溶解，搅拌均匀，调节药液pH5.8-6.2，添加二氧化碳饱和的注射用水至足量。

用G3垂熔漏斗预漏，再用0.65mm的微孔滤膜精滤。

检查滤液澄明度。

除氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物与重金属按蒸馏水检查应符合规定外，还规定氨含量不超过0.00002%，热原检查应符合规定，应于制备后12h内使用

2.3.2除菌与灭菌

1、微孔滤膜过滤器适用于药液的灭菌。

在冻干制剂的生产中，利用细菌不能通过致密小孔滤材的原理，过滤除去工艺过程中使用的气体或液体中的微生物。

过滤过程中最后通过一个孔径为0.22μm的孔径的微孔滤膜过滤器。

药液过滤时，要特别注意确认除菌过滤器的孔径及其在生产过程中的完整性。

2、灭菌隧道烘箱适用于西林瓶的灭菌。

采用在250℃、45min的条件下，可以除去无菌药品生产中直接与药品接触的容器和内包装材料中的热原物质。

不同温度条件下，干热灭菌与除热原的效果可按公式计算：

FH=∑△t10（T1-T0）/Z

FH——温度T0=170℃下的标准干热灭菌时间；

Z——温度，干热灭菌时，Z值取20℃，去热原时，Z值取54℃。

3、高压蒸汽灭菌机适用于胶塞、设备零件、工具、容器及无菌服的灭菌。

采用121℃流通蒸汽40min灭菌。

2.3.3生产流程

1、配液将处方量的甲硫氨酸、维生素B1和磷酸二氢钠、甘露醇置总体积的80%新制的无菌注射用水中（理论装量2ml/瓶），搅拌使完全溶解；

2、活性炭吸附溶液中加0.05%（g/v）活性炭常温吸附30分钟；

3、粗滤过滤，除去活性炭，至溶液澄清。

测定粗滤液pH值，注射用水加至理论量，备用；

4、精滤粗滤液使用0.45μm、0.22μm微孔滤膜二级精滤，除菌过滤后所得半成品原液备用；

5、中间体测定测定精滤溶液的pH值和主药含量，计算理论装量；

6、器具洗涤、灭菌胶塞洗涤后，胶塞由湿热灭菌法灭菌湿热灭菌，灭菌条件为121℃,40min，然后经121℃,2.5h烘干。

，西林瓶理瓶、洗涤后，由隧道灭菌烘箱灭菌350℃，保持5min；

7、灌装、半加塞精滤液灌装，西林瓶半加塞；

8、冷冻干燥低于-40℃预冻4-5小时，调节升温速度，控制冷凝器、制品和搁板的温度，使之各保持在适宜的范围内，使制品保持低于-32℃升华约10小时，冷凝器的温度应始终低于或在-50℃左右，继续升华约8-9小时，自然升温至温度在0℃左右。

缓慢升温，制品温度保持30℃左右，5小时；

9、加塞、轧盖干燥过程结束后，通入无菌的氮气，破坏干燥箱体内的真空状态，使之接近大气压力。

然后，通过安装在干燥箱体内的螺杆升降装置，在箱体内部的无菌状态下全压胶塞；

10、灯检西林瓶通过灯检箱进行灯检，剔除不合格产品，若不合格产品比例达到规定限度，则本批产品直接判为不合格产品，作废处理；

11、包装在西林瓶上粘贴标签，按批包装指令领取包装材料。

包装规格：

10瓶/盒，50小盒/箱。

标签、纸盒、纸箱按批包装指令打印产品批号、生产日期、有效期至、箱号。

在外包装过程中，应检查包装数量是否正确，待包装品及包装材料质量是否符合规定。

喷印是否清晰、正确，不合格的应剔除；

12、入库检验合格后填写放行单，取得产品合格证后，办理成品入库手续。

2.4制备工艺流程图

图2-2注射用甲硫氨酸维生素B1制备流程图

第三章物料衡算

3.1生产规模

设计生产可行性生产规模为：

年产1亿支甲硫氨酸维生素B1注射液

年工作总时间为：

250天

生产班制：

3班生产，每班8小时

每日产量为：

1亿支/250天=40万支/天

10瓶/盒，50小盒/箱

3.2原料配比

3.2.1甲硫氨酸维生素B1处方

规格：

2ml/瓶

原辅料名称

维生素B1

4.0g

2.2g

3.2.2物料衡算

通过物料衡算可以计算原料与产品间的定量转变关系，以及计算各种原料的消耗量。

物料衡算的基础是物质的质量守衡定律，即输入一个系统的全部物料量必等于输出系统的全部物料量，再加上过程中的损失量和在系统中的积累量。

由此，根据每支甲硫氨酸维生素B1注射液的各成分含量计算总的各物质的需求量（理论需要量），因每步操作都不可避免的要有物料损失，所以，具体的物料衡算由末步骤逐步推导出实际的物料需要量。

年产1亿支甲硫氨酸维生素B1注射液，除去法定节假日，一年可有250天作为生产时间，设计每天40万支。

因此物料衡算采用一周的批次计算。

在注射剂的生产过程中可知配料、灌装、轧盖等过程中会不可避免的存在物料损失。

物流损失见表3-1。

表3-1冻干制剂各生产过程的收率和损耗率

工序

收率/%

损耗/%

配料

99

1

洗瓶烘干

99

灌装加塞

99.5

0.5

冻干，压塞

轧盖

灯检

99.8

0.2

贴签包装

胶塞洗涤

铝盖洗涤

98

2

小计

97.6

2.4

1、物料计算（以日产量为准）

计算举例：

每支注射液量为2ml，每日生产40万支。

贴签包装过程中损失0.2%，因此贴签包装前的量不小于：

400000÷

（1-0.2%）=400800瓶；

灯检过程中损失0.2%，因此灯检前的量不小于：

400800÷

（1-0.2%）=401605瓶；

以此类推：

轧盖前的量不小于403623瓶；

灌装、加塞前的量不小于405651瓶；

洗瓶烘干前的量不小于409749瓶；

灌装加塞需药品：

405651×

（40+4+15+2.2）/1000=23933g。

配料过程中损失1%，因此配料前的量不小于：

23933÷

（1-1%）=24174.75g；

所以实际生产中每天需配料24174.75g。

具体计算见下图：

图3-1注射用甲硫氨酸维生素B1物料计算

第四章热量衡算

热量衡算的基础是能量守恒定律，在无轴功的条件下，进入系统的热量与离开系统的热量相互平衡。

4.1重要符号

Cp——定压比热容KJ/（Kg,℃）

Cs——固体的比热容KJ/（Kg,℃）

Q——热量KJ

4.2主要公式

Q1+Q2+Q3=Q4+Q5+Q6（4-1）

式中

Q1——物料带入到设备的热量KJ

Q2——加热剂或冷却剂传给设备和所处理物料的热量KJ

Q3——过程热效应KJ

Q4——物料离开设备所带走的热量KJ

Q5——加热和冷却设备所消耗的热量KJ

Q6——设备向环境散失的热量KJ

（2）间接蒸气加热的蒸气消耗量

D=Q2/[H-C（T-273）]η（4-2）

式中：

D——加热蒸气消耗量

Q2——有加热蒸气传给所处理物料及设备的热量

H——水蒸气的热焓

C——冷凝水的比热容，4.18KJ/（Kg·

K）

T——冷凝水的温度

η——热利用率，保温设备取0.97-0.98，不保温设备取0.93-0.95

4.3热量计算

以冷冻干燥过程为例进行热量计算。

冷冻干燥的操作压力、温度有以下条件确定：

①冻结温度：

物质的低共熔点以下10-20℃；

②加热温度：

被干燥物的允许温度；

③操作压力：

冻结物质的饱和蒸汽压以下；

④水分捕集温度：

操作压力的饱和温度以下。

热量计算如下（以每天生产405651瓶计算，每瓶约61.2/1000g）：

预冻阶段：

恒压降温过程，假设药液从室温25℃降到-50℃（标准大气压下）

水的平均比定压热容Cp=4.184J/g，冰的平均比定压热容Cp=2.000J/g

冰的比熔化焓热△fusH＝333.3J·

g-1K-1

Q=mCp（水）△T+mCp（冰）△T＋m△fusH

=4.184*61.2/1000*405651*（0-25）+61.2/1000*405651*2.00*（-50-0）-61.2/1000*405651*333.3

=-11016.715KJ

即此过程放出热量11016.715KJ，由真空冷冻机的制冷系统完成。

升华干燥：

恒压升温过程，假设药液从-50℃升到室温25℃（真空下，1.33KPa），

冰的升华热为2822J/g。

Q=mCp（水蒸汽）△T+mCp（冰）△T+Q升华

=4.184*61.2/1000*405651*25+61.2/1000*405651*2.00*50+2.822*61.2/1000*405651

＝2716.493KJ

即吸收热量2716.493KJ,由真空冷冻机的加热器完成。

第五章质量控制和工艺技术

5.1注射剂生产过程的质量控制点

5.1.1注射用水的制备

用蒸馏法制备蒸馏水作为注射用水，是国内外最常用的注射用水的制备方法。

蒸馏法能有效的出去水中细菌，热源和其他绝大部分有机物质。

流程：

纯化水→蒸馏水机→微孔滤膜→注射用水储存

我国药典规定注射用水指蒸馏水或去离子水再经蒸馏而制得的水。

再蒸馏的目的是为了去除细菌内毒素，以确保配制成的注射剂产品无热原存在。

原水经过机械过滤、活性碳过滤、一级反渗透、二级反渗透（混床）、紫外线灭菌、纯化水、多效蒸馏水机制备得注射用水。

注射用水的现场监控：

每两小时检测氯化物、硫酸盐、pH值、电导率日常检验；

每周进行一次全检，蒸馏水机的注射用水其热原每天进行检测。

5.1.2原辅料的准备

1、供注射用的原辅料，必须符合《中国药典》2010年版所规定的各项杂质检查与含量限度。

在大生产前，应做小样试制，检验合格后方可使用。

生产前应严格控制质量，加强检验，特别是水溶性钡、砷、汞等有毒物质应进行安全试验，证明无害并经有关部门批准。

2、配置前，应正确计算原料用量，称量时应两人核对。

3、生产用的物料（小瓶、铝盖、胶塞、成品包装纸箱、产品标签等），首先送至各使用岗位所属洁净区的拆外包装室内，拆除物料的外包装后再送入各岗使用。

要注意核对原辅料、内包装材料等的批号。

拆除外包装后的内包装的外表面用洗涤液或消毒剂进行处理，需要进入无菌室内使用的物料应灭菌处理。

5.1.3注射剂配制及滤过过程的控制

1、注射液的配液用具在使用前要用硫酸清洁液或其他洗涤剂洗净，并用新鲜注射用水荡洗或灭菌后使用

2、配制注射液时应在洁净的环境中进行，所用原料及器具尽可能无菌，以减少污染。

3、微孔滤膜用于注射剂的精滤，滤速快，效果好。

5.1.4洗瓶

采用注射用水洗涤，最终淋洗必用0.22μm滤膜过滤的注射用水至少冲洗一次。

洗净的瓶子在传送时要有必要的防止污染的措施。

洗净的瓶子必须在4h内灭菌。

5.1.5胶塞处理

清洗处理后的胶塞必须放在有盖的不锈钢容器中，表明批次、日期，按顺序在8h内灭菌，灭菌通常采用湿热灭菌，灭菌条件为121℃,40min，然后经121℃,2.5h烘干。

灭菌干燥后的胶塞必须放在有盖的不朽钢容器中，表明批次、日期、数量。

5.1.6配液过滤

1、配液用水必须采用注射用水。

2、凡接触药液的设备、管道、器具等必须根据SOP进行清洁，必要时进行灭菌处理。

3、所有过滤器在使用前需用注射用水淋洗，并在灭菌后做好完整性检查。

4、药液过滤后，除菌过滤器必须检查其完好性。

5、除菌过滤器不得隔天使用。

5.1.7灌装

1、灌装管道、针头、灌装用具等使用前必须用注射用水洗净并灭菌。

2、直接与药液接触的惰性气体或压缩气体，使用前需经过净化处理，其所含微粒，微生物、无油项目应符合要求。

所用惰性气体的纯度应达到标准。

3、已灌装的半成品在放入冻干室之前，需在百级层流下保护存放，以防止被污染。

5.1.8冻干

1、冻干室应使用除菌空气过滤器，冻干结束后，需在真空条件下压塞，以保证封口完好。

2、冻干腔室需定期清洗、灭菌（常用注射用水清洗，3%双氧水）。

3、制品含水量偏高原因：

装入容器内的药液量过厚，干燥热量不足，速度慢，出箱时吸潮等。

措施：

装量不超过12mm，空气经硅胶脱水，出箱时制品温度比室温高，真空保存。

4、喷瓶原因：

升华干燥时升温过快，大量升华时使温度超过共熔点，部分制品融化成液体，在高真空下少量液体从已干燥的固体界面下喷出形成喷瓶。

措施：

冷冻干燥操作中严格控制预冻与升华干燥时的温度。

5.1.9轧盖

轧盖必须在十万级环境并有层流保护下进行。

第六章生产设备

6.1生产设备

采用具有适度规模、科技含量高、经济效益好、资源消耗低、安全卫生、环境污染少、资源利用效率高设备，选择具有国家标准、行业标准和企业标准设备，设备设计、制造、安装、检验等技术条件，最好能受到现有基础标准、方法标准和安全标准约束，以利于设备使用性能和产品质量有效发挥。

6.1.1主要设备

主要生产设备简介及选择：

1.蒸馏水生产设备

LD-1000列管多效蒸馏水机

主要特征：

按照标准设计制造，水流部分零部件采用不锈钢制成。

生产的蒸馏水纯度高、无热愿，水质稳定，符合药典中注射用水的治疗标准。

技术参数：

效数：

4～6效

加热蒸汽压力：

0.3～0.6MPa

生产能力：

500～770kg/h

进料水用量：

550～870kg/h

2.LGJ-1A普通型冷冻干燥机

采用德国原装制冷机组，降温速度快，补水能力强，高效可靠，噪声低。

冷凝室采用高度耐腐蚀的进口不锈钢材料，适合于水及溶剂的样品。

冷阱口大，便于水蒸气的快速运送，冷阱温度及样品真空度均采用LED数字显示，直观简单。

特殊设计的放水阀和充气阀，安全方便。

冷凝温度：

﹤-54℃

真空度：

﹤12Pa

冻干面积：

0.12mm2

盘装物料：

1.2L

捕水能力：

3.5kg/24h

样品盘:

ø

200mm×

4层

电源要求:

220V50Hz800W

外形尺寸：

400mm×

600mm×

340mm

3.HQL3360干热灭菌隧道

基于层流原理的干燥过程，热循环风，同步传动的水平循环网与竖直网带，由容器堆积情况控制的传送系统，无衬圈安装的高效过滤器