稳心颗粒药物临床试验设计方案Word文档下载推荐.docx

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稳心颗粒药物临床试验设计方案Word文档下载推荐.docx

湖南中医学院第一附属医院

广西中医学院第一附属医院

目的初步明确稳心颗粒在室上性快速型心律失常（气阴两虚，心脉瘀阻证）患者应用的安全性；

初步明确室上性快速型心律失常（气阴两虚，心脉瘀阻证）患者使用稳心颗粒与倍他乐克（酒石酸美托洛尔片）疗效性及单独用药与联合用药的疗效性与安全性，为临床治疗及用药提供依据。

试验设计以倍他乐克为对照，随机、双盲、平行、多中心临床试验

受试人群

（一）纳入病例标准：

1、符合中医心悸（气阴两虚，心脉瘀阻证）诊断标准者。

2、符合室上性快速型心律失常的诊断标准者。

3、年龄18～65岁。

4、签署知情同意书。

（二）排除病例标准

1、缓慢性心律失常、病态窦房结综合征及室性心律失常患者

2、检查证实为冠心病急性心肌梗死以及严重心力衰竭、先天性心脏病、严重心脏瓣膜病、心肌病、重度神经官能症等严重心脏器质性疾病导致室上性快速型心律者。

3、合并重度高血压，重度心肺功能不全，重度心律失常，肝、肾、造血系统等严重原发性疾病，精神病患者。

4、妊娠或哺乳期妇女。

5、过敏体质及对多种药物过敏者。

样本含量试验总样本量为240例，其中单用稳心颗粒组、单用倍他乐克组及联合用药组

各80例，

试验药物单用稳心颗粒组：

稳心颗粒（山东步长制药有限公司）

单用倍他乐克组：

倍他乐克（酒石酸美托洛尔片）（阿斯利康制药有限公司）

联合用药组：

稳心颗粒（山东步长制药有限公司）加倍他乐克（酒石酸美托洛尔

片）（阿斯利康制药有限公司）

治疗方案

（一）试验分组：

1.单用稳心颗粒组：

稳心颗粒9克（1袋），每次100ml口服，一日三次。

2.单用倍他乐克组：

倍他乐克（酒石酸美托洛尔片）25毫克，每次100ml口服，一日三次。

3.联合用药组：

稳心颗粒9克（1袋）合倍他乐克（酒石酸美托洛尔片）25毫克，每次100ml口服，一日三次。

疗程6周

疗效指标

1、主要疗效指标：

（1）心悸：

心悸发作的诱发因素，心悸发作的次数、程度、持续时间，缓解因素等及相关症状。

试验前、试验中每周及试验后各记录2次。

（2）24小时动态心电图检查：

试验前、试验中期第3周、试验后各检查1次。

2、次要疗效指标：

（1）相关体征：

如心率、心律、血压，每周记录1次。

（2）中医气阴两虚，心脉瘀阻证候：

试验前、试验中每周及试验后各记录1次。

（3）血液流变学检测：

试验前、后各检查1次。

安全性指标

1、生命体征：

血压、体温、呼吸、脉搏、心率、心律，每周记录1次。

2、血、尿、便常规化验。

3、心电图、肝功能（ALT、AST等）、肾功能（BUN、Cr等）、电解质（K、Na、Cl、Ca、Mg、P）、心肌酶（AST、LDH、a-HBDH、CK、CKMB）、心肌坏死标志物（Mb、cTnI、cTnT）。

统计分析

试验方案和病例报告表完成后制定统计分析计划书。

数据分析完成后提供统计分析报告。

所有统计计算用SAS或SPSS统计分析系统进行，有关检验给出检验统计量及其对应的P值，Fisher精确概率法时直接给出P值。

疗效与安全性评价

疗效评价

（一）心悸的疗效判定标准

1、显效：

症状消失或基本消失。

2、有效：

心悸发作次数、程度及持续时间有明显减轻。

3、无效：

症状基本与治疗前相。

4、加重：

心悸发作次数、程度及持续时间有所加重（或达到“中度”、“重度”的标准）。

（二）气阴两虚，心脉瘀阻证疗效判定标准

1、临床痊愈：

临床症状、体征消失，疗效指数≥90%

2、显效：

临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%。

3、有效：

临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30%。

4、无效：

临床症状、体征无明显改善，甚或加重，证候积分减少<

30%。

（三）24小时动态心电图检查的疗效判定标准

24小时动态心电图检查恢复至“大致正常”（即“正常范围”）或达到“正常心电图”。

房性或交界性期前收缩的发生次数较前减少，房性心动过速、心房颤动、心房扑动、阵发性室上性心动过速的发生次数减少或发作持续时间较前缩短较。

心电图基本与治疗前相同。

房性或交界性期前收缩的发生次数较前增多，房性心动过速、心房颤动、心房扑动、阵发性室上性心动过速的发生次数较前增多或发作持续时间较前增长。

主要疗效指标及次要疗效指标判定

对主要指标详细分析动态变化情况；

对次要指标分析治疗不同阶段改善情况。

安全性评价标准

1级：

安全，无任何不良反应。

2级：

比较安全，如有不良反应，不需做任何处理可继续给药。

3级：

有安全性问题，有中等程度的不良反应，做处理后可继续给药。

4级：

因不良反应中止试验。

预期试验进度

1．试验开始时间：

本方案经伦理委员会批准后正式实施。

拟于试验药品、研究资料及研究经费到位之日起开始临床试验。

2．临床中期协调会：

根据试验进度及完成情况确定是否召开及召开的时间。

3．临床试验完成时间：

试验开始后8个月内完成。

4．临床试验资料收集、统计及总结时间：

试验完成，且临床试验数据锁定后2个月内完成试验总结。

步长稳心颗粒是一种纯中药制剂,其组方用药精炼、配方合理,主要由党参、黄精、三七、甘松、琥珀等五味中药组成。

具有益气养阴，定悸复脉，活血化瘀之功效。

主治气阴两虚兼心脉瘀阻所致的心悸不宁、气短乏力、头晕心悸、胸闷胸痛，适用于心律失常，室性早搏，房性早搏等属上述症候者。

国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）注册司于XXXX年批准进行临床试验，SFDA临床研究批件号：

200xL00xx1。

一、试验背景

（一）临床前研究情况：

1.室上性快速型心律失常属于心内科常见的心律失常性疾病，主要类型有阵发性室上性心动过速（简称室上速）包括房室折返性心动过速（AVRT）和房室结折返性心动过速（AVNRT）、房性心动过速（简称房速）和心房扑动（简称房扑）。

这些心律失常虽然大多为非致命的，但发生率高，容易反复发作和药物治疗困难，使患者生活质量、工作能力下降或使心功能恶化、基础心脏病加重。

因此正确诊断和给予患者最佳治疗选择非常重要。

现临床运用的各类抗室上性快速型心律失常如钙拮抗剂、钠离子通道阻滞剂、腺苷、洋地黄等药物往往不良反应多，在治疗快速性心律失常的同时又往往及易诱发其他类型的心律失常，寻求更安全、有效的治疗药物与方法已成为当下科研与研究的重点。

其中党参为君，黄精为臣,三七、琥珀为佐,甘松为使,主要针对气阴两虚、心胸瘀阻型心悸而制。

具有益气养阴、宁心、活血化瘀、定悸安神之功效。

2.临床药理学研究：

稳心颗粒的主要组成药物中党参对ADP介导的血小板聚集具有明显的抑制作用和解聚作用,有助于防止血栓形成；

黄精具有降脂、降压、抗动脉硬化、增加冠脉血流的作用；

三七可增加冠脉血流、减轻心肌耗氧、改善微循环、改善心肌缺血,对中枢神经具有兴奋和抑制的双重调节作用,另外还有抗心律失常作用。

甘松含有甘松酮和缬草酮，具有抗心律失常作用，主要是后者具有膜稳定作用,可延长动作电位,阻断折返激动。

据现有临床实验文献报道,稳心颗粒治疗快速心律失常的效果相当于心律平,且能改善患者血流动力学指标，能改善冠心病患者的心肌缺血，降低QT间期离散度。

3.现代研究证实：

（1）稳心颗粒可延长内外膜心肌细胞的动作电位时程，并能显著缩短心室跨壁复极离

散度。

（2）稳心颗粒增加内层心室肌细胞的电流强度，使心室的跨壁复极离散度减小，这可能是其抗心律失常的重要机制之一。

（3）稳心颗粒可同时拮抗血管紧张素Ⅱ对心房肌细胞膜钾电流及钙电流的作用，使其电流密度下降程度明显减轻。

（4）稳心颗粒可能通过缩短跨室壁复极离散度（TDR）和提高心室颤动阈值（VFT）起到抗心衰时室性心律失常作用。

（5）稳心颗粒呈浓度依赖性增强超极化激活环核苷酸门控阳离子通道（HCN2）瞬时电流，减缓通道激活和去激活过程。

二、试验目的

初步明确稳心颗粒在室上性快速型心律失常（气阴两虚，心脉瘀阻证）患者应用的安全

性；

初步明确室上性快速型心律失常（气阴两虚，心脉瘀阻证）患者使用稳心颗粒与倍他乐

克（酒石酸美托洛尔片）疗效性及单独用药与联合用药的疗效性与安全性，为临床治疗及

用药提供依据。

三、试验设计依据

1．《药品注册管理办法》（试行）（SFDA，2002年）

2．《药物临床试验质量管理规范》（SFDA，2003年）

3．《中药新药临床研究的技术要求》（SDA，1999年）

4．临床研究批件及稳心颗粒的处方组成，功能主治。

四、试验设计原则

1．多中心：

试验将由国内4个临床研究基地按本方案协作完成。

2．随机：

采用分层区组随机化方法。

为确保各中心单用稳心颗粒组、单用倍他乐克组及联合用药组的病例数相等，按中心进行分层。

借助SAS统计分析系统PROCPLAN过程语句，给定种子数，产生240例受试者所接受处理（单用稳心颗粒组、单用倍他乐克组及联合用药组）的随机安排，即列出流水号为001-240所对应的治疗分配（随机化方案及编码表在药物分装后按机密文件保存，其开盲必须符合开盲条件，并按开盲规定进行开盲）。

每一中心分配60例相互衔接的连续编号药品。

根据随机化方案，01中心为广西中医学院第一附属医院，药物编号为001-060；

02中心为成都中医药大学附属医院，药物编号为061-120；

03中心为湖南中医学院第一附属医院，药物编号为121-180，04中心为贵阳中医学院第一附属医院，药物编号为181-240。

3．对照：

根据试验药品与对照药品在功能主治要求一致性，同时符合双盲要求，保证试验药物外观上的一致（两药物溶于100ml水，装入统一包装瓶），从而保证试验结果的可比性和客观性，本次试验选择地倍他乐克（酒石酸美托洛尔片）为对照药品。

4．样本量（例数估算）：

根据《药品注册管理办法》，对剂量进行研究，本次试验分3个组，按1:

1的比例安排例数。

最低例数：

根据SFDA关于最低例数的政策性规定，临床试验组最低例数不少于100例。

本次试验例数的确定及其依据：

在保证试验组例数不少于100例的前提下，考虑退出因素，和设计技术要求，故增加不超过20％病例，最终确定各组病例80例，这样试验总样本量为240例。

5．双盲：

采用双盲法。

用统计软件包按分层方法产生随机数，两药物溶于100ml水，装入统一包装瓶，根据随机数对药品进行编号（随机数顺序号）包装。

受试者根据进入试验的先后，按序号依次用药。

（1）药品包装与分配：

按照双盲临床试验规范化操作步骤，将试验药进行重新包装和分配，包括应急信件（详见药品包装分配文件）。

申办者按盲法要求，根据试验病例随机分配表，对试验药进行编号、分装，包装袋上标明试验编号、药品名称、用法用量、疗程、使用注意事项及“临床研究用药”字样，同时保证从外观上分不出各组用药。

包装箱内装应急信件，标明真实药名、组别、剂量，信封外标明信件保存方法及拆封标准。

分装过程应写出书面记录，记载分装的数量、过程、清点的结果、在场人员等。

各医院分发相应编号的药物。

各中心筛选病人，合格者入选，按患者入选时间顺序确定入选序号，使用相应的药品编号。

（2）盲底保存规定：

采用两级盲法设计，第一级为编号所对应的处理（盲底），第二级为各处理所对应的代号（随机指定为治疗组或对照组，二级盲底）。

两级盲底分别单独密封，各一式两份，分别存放于牵头单位药品临床研究基地办公室和申办单位。

（3）揭盲规定：

病例收集结束，建立数据库并锁定数据后进行两级揭盲，先明确各编号对应的处理代号进行统计分析，统计分析完成后再明确各代号对应的处理。

（4）紧急情况个别病例揭盲规定：

本次试验出现严重不良事件、或死亡、或需紧急抢救时，由分中心的负责研究者决定是否需拆开应急信件，并同时报告监查员及主要研究者。

（5）盲法试验失效的规定：

盲底泄露或应急信件拆阅率超过20%。

五、受试者选择

（一）诊断标准及依据：

1．西医诊断标准：

（1）阵发性室上性心动过速

心电图示：

①心率150-250次/分，节律规则；

②QRS波群形态与时限均正常，但发生室内差异性传导或原有束支传导阻滞时，QRS波群形态异常；

④P波为逆行性（Ⅱ、Ⅲ、aVF导联倒置），常埋藏于QRS波群内或位于其终末部分，P波与QRS波群保持固定关系；

⑤起始突然，通常由一个房性期前收缩触发，其下传的PR间期显著延长，随之引起心动过速发作。

（2）房性心动过速

①心房率通常为150-200次/分；

②P波形态与窦性者不同，在Ⅱ、Ⅲ、aVF导联通常直立；

③常出现二度Ⅰ型或Ⅱ型房室传导阻滞，呈现2：

1房室传导者亦属常见，但心动过速不受影响；

④P波之间的等电位线仍存在（与心房扑动时等电位线消失不同）；

⑤刺激迷走神经不能终止心动过速，仅加重房室传导阻滞；

⑥发作开始时心律逐渐加速。

（3）频发房性早搏

房性期前收缩的P波提前发生，与窦性P波形态不同，也可由于阻止或未下传而无QRS波或PR间期延长；

还可出现不完全代偿间歇、完全代偿间歇、室内差异性传导；

房性期前收缩每分钟多于6次。

（4）心房扑动

①心房活动呈现规律的F波，扑动波之间的等电位线消失。

典型房扑的心房率通常为250-300次/分。

②心室率规则或不规则，取决于房室传导比率是否恒定。

③QRS波群形态正常，当出现室内差异性传导、原有束支传导阻滞或经房室旁路下传时，QRS波群增宽、形态异常。

（5）心房颤动

①P波消失，代之以小而不规则的f波；

频率约350-600次/分；

②心室率极不规则；

③QRS波群形态通常正常，当发生室内差异性传导，QRS波群形态增宽变形。

2．中医证候诊断标准

气阴两虚，心脉瘀阻证：

1心悸不宁。

2心烦不舒，胸闷胸痛，气短懒言，神疲乏力，口燥咽干，目涩无泪，五心烦热。

3舌脉：

舌质淡红或偏红，少津，少有瘀斑，少苔或无苔，脉细数而涩，或兼见促脉、

动脉。

以上具备第一组症状，同时具备第二组症状之二，结合舌脉，气阴两虚，心脉瘀阻证的诊断即成立。

3．症状分级量化标准

（1）心悸不宁

无（0分）：

无心悸

轻度（2分）：

偶感轻微心悸发作，每次持续时间数十秒

中度（4分）：

时有明显心悸发作，每次持续时间数分钟

重度（6分）：

心悸经常发作，难以忍受，持续数分钟以上，甚至出现昏厥、休克

（2）心烦不舒

无心烦不舒

轻度（1分）：

轻微感心烦不舒

中度（2分）：

明显感心烦不舒

重度（3分）：

心烦不舒难忍

（3）胸闷胸痛

无胸闷胸痛

轻微胸闷胸痛

胸闷胸痛明显

胸闷胸痛剧烈

（4）气短懒言

无气短懒言

一般活动后气短懒言

稍活动后气短，懒于言语

平素不活动亦感气短喘促，不欲言语

（5）神疲乏力

无（0分）：

无神疲乏力

轻度（1分）：

精神不振，气力较差，可坚持日常工作及活动

中度（2分）：

精神疲乏，全身无力，勉强坚持工作

重度（3分）：

精神气力严重疲乏，难以坚持日常活动

（6）口燥咽干，目涩无泪

无口燥咽干，目涩无泪

微感口燥咽干，目涩无泪

明显感口燥咽干，目涩无泪

口燥咽干欲时时饮水，目涩无泪欲时时滴眼药水

（7）五心烦热

无五心烦热

微感五心烦热

明显感五心烦热

五心烦热难以忍受

（8）舌象

0分：

舌质淡红或其它舌象

1分：

舌质淡红或偏红，少津，少有瘀斑，少苔或无苔

（9）脉象

脉和缓有力或其它脉象

脉细数而涩，或兼见促脉、动脉

（二）纳入病例标准：

1.符合中医心悸（气阴两虚，心脉瘀阻证）诊断标准者。

2.符合室上性快速型心律失常的诊断标准者。

3.年龄18～65岁。

4.签署知情同意书。

（三）排除病例标准

1.缓慢性心律失常、病态窦房结综合征及室性心律失常患者

2.检查证实为冠心病急性心肌梗死以及严重心力衰竭、先天性心脏病、严重心脏瓣膜病、心肌病、重度神经官能症等严重心脏器质性疾病导致室上性快速型心律者。

3.合并重度高血压，重度心肺功能不全，重度心律失常，肝、肾、造血系统等严重原发性疾病，精神病患者。

4.妊娠或哺乳期妇女。

5.过敏体质及对多种药物过敏者。

（四）病例的剔除

1.不符合纳入标准者。

2.符合排除标准者。

3.资料不全以致无法判断疗效或安全性者。

4.未用一次药及无任何记录者。

（五）病例的脱落（退出试验标准）

1.疗程未结束而出现严重不良反应，医生判断患者不适宜继续观察治疗，该病例可退出临床试验，但已有1次用药者应统计安全性。

2.试验期间病人病情持续恶化有可能发生危险事件，根据医生判断应该停止临床试验者，该病例可退出临床试验。

3.中途破盲的病例。

4.根据知情同意书约定，受试者在任何时候均可提出退出试验，已用过1次药者应统计疗效。

研究者要认真记录退出试验的原因，并分析与试验的关系：

①自动退出。

②出现不良反应。

③试验过程中出现严重的其它并发疾病者。

④症状恶化，必须采取紧急措施者。

此外，研究者还应详细记录终止试验时的治疗评价。

（六）终止试验标准

1.试验中发生严重不良反应，应及时终止试验，以保护受试者。

2.试验中发现药物治疗效果太差，甚至无效，不具有临床价值，应终止试验。

3.申办单位要求终止试验。

4.因试验涉嫌违规操作等原因SFDA要求中止试验。

六、治疗方案

（一）药品来源

1．试验药物：

稳心颗粒，由山东步长制药有限公司生产、包装、提供。

规格：

9g/袋×

9袋/盒。

批号：

Z10950026。

溶于100ml饮用水，瓶装，储存：

室温保存。

2．阳性对照药1：

倍他乐克（酒石酸美托洛尔片），由阿斯利康制药有限公司生产。

25mg×

20片/板/盒。

瓶装批号：

H32025390。

室

温保存。

3．阳性对照药2：

9g/

袋×

瓶装，批号：

Z10950026，加上倍他乐克（酒石酸美托洛尔片），由阿斯利康

制药有限公司生产。

共同溶于100ml饮用水，

瓶装。

储存：

（二）试验分组：

（三）疗程：

6周

（四）给药方式：

口服

七、观测指标

1、安全性检测：

1）生命体征：

血压、体温、呼吸、脉搏、心率、心律。

2）血、尿、便常规化验。

3）心电图、肝功能（ALT、AST等）、肾功能（BUN、Cr等）、电解质（K、Na、Cl、Ca、Mg、P）、心肌酶（AST、LDH、a-HBDH、CK、CKMB）、心肌坏死标志物（Mb、cTnI、cTnT）。

2、疗效性观测：

1）主要疗效性指标：

①心悸：

心悸发作的诱发因素，心悸发作的次数、程度、持续时间，缓解因素等及