注射用厄他培南说明书怡万之Word文档下载推荐.docx

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复杂性尿道感染，包括肾盂肾炎：

由大肠埃希菌或肺炎克雷白氏杆菌引起者。

急性盆腔感染，包括产后子宫内膜炎、流产感染和妇产科术后感染：

由无乳链球菌、大肠埃希菌、脆弱拟杆菌、不解糖卟啉单胞菌、消化链球菌属或双路普雷沃氏菌属引起者。

菌血症。

为分离和鉴定致病菌并测定其对厄他培南的敏感性，应正确采取供细菌学检查的标本。

在取得这些检查的结果之前，即可开始使用本品进行经验性治疗；

一旦得到检查结果，应对抗菌素治疗方案进行相应调整。

为减少细菌耐药性的形成，并保证本品和其它抗菌药物的疗效，本品只可被用于治疗或预防已经明确或高度怀疑由敏感细菌引起的感染。

当获得细菌培养和药物敏感性检测结果后，应据此选择和调整抗菌素治疗方案。

在未得到上述检测结果之前，可根据当地的细菌流行病学资料和药物敏感性特点，选择经验性治疗方案。

【规格】

1g（以厄他培南计）

【用法用量】

本品在13岁及以上患者中的常用剂量为1g，每日一次。

本品在3个月至12岁患者中的剂量是15mg/kg，每日2次（每天不超过1g）。

本品可以通过静脉输注给药，最长可使用14天；

或通过肌肉注射给药，最长可使用7天。

当采用静脉输注给药时，输注时间应超过30分钟。

对于那些适合使用肌肉注射给药进行治疗的感染，肌肉注射本品可作为静脉输注给药的一种替代疗法。

不得将本品与其它药物混合或与其它药物一同输注。

不得使用含有葡萄糖（α-D-葡萄糖）的稀释液。

表1为本品的用量指南。

表8

肾功能*、体重正常的成人用药剂量指南

感染种类

每日剂量（IV/IM）

推荐的抗菌药物总疗程

继发性腹腔内感染

1g

5－14天

复杂性皮肤及附属器感染

7－14天

社区获得性肺炎

10－14天

复杂性尿路感染，包括肾盂肾炎

急性盆腔感染，包括产后子宫内膜炎、流产感染和妇产科术后感染

3－10天

*肾功能正常是指肌酐清除率>

90mL/min/1.73m2。

是指由指明的细菌引起的感染（参阅适应症）

疗程包括经过至少3天肠外途径给药后、临床症状得到改善时可能改为恰当的口服药物治疗的时间。

肾功能不全的病人：

本品可用于治疗伴有肾功能不全的成年病人的感染。

对于肌酐清除率＞30mL/min/1.73m2的病人无需调整剂量。

对于患有重度肾功能不全（肌酐清除率≤30mL/min/1.73m2）以及终末期肾功能不全（肌酐清除率≤10mL/min/1.73m2）的病人，需将剂量调整为500mg/日。

接受血液透析的病人：

对接受血液透析的患者，若在血液透析前6小时内按推荐剂量500mg/日给予本品时，建议血液透析结束后补充输注本品150mg。

如果给予本品至少6小时后才开始接受血液透析，则无需调整剂量。

尚无有关接受腹膜透析或血液过滤病人使用厄他培南的资料。

当只检测了血清肌酐值时，可采用下列公式来估算肌酐清除率。

血清肌酐值应以肾功能稳定状态时的测得值为准。

男性：

（体重kg）×

（140-的年龄）

---------------------------

72×

血清肌酐值（mg/100mL）

女性:

0.85×

（男性的计算值）

肝功能不全病人:

对于肝脏功能受损的病人无需调整剂量。

（参阅药代动力学/特殊人群/肝功能不全，以及注意事项）

使用推荐的本品剂量时无需考虑年龄或性别差异。

（参阅药代动力学/特殊人群）

溶液的配制

13岁或13岁以上患者

静脉输注液的配制：

必须在给药前溶解并稀释本品。

1.采用下列任何一种溶剂10ml溶解装在小药瓶中的1g本品：

注射用水、0.9%氯化钠注射液或注射用抑菌水。

2.充分震摇至溶解，并立即将小瓶中的溶液移至50mL0.9%氯化钠注射液中。

3.输注应在药物溶解后6小时内完成。

肌肉注射液的配制：

必须在给药前溶解本品。

1.用3.2ml 

1.0%盐酸利多卡因注射液（不得含有肾上腺素）溶解装在小药瓶中的1g本品*。

充分震摇药瓶以便溶解。

*参阅盐酸利多卡因的使用说明书。

2.立即从药瓶中抽出溶液并选择大的肌肉群（例如臀部的肌肉或大腿侧面的肌肉）作深部肌肉注射。

3.肌肉注射液须在药物溶解后1小时内使用。

注意：

此溶液不得用于静脉输注。

3个月到12岁的儿科患者

静脉输注液的配制：

必须在给药前溶解并稀释本品。

注射用水、0.9%氯化钠注射液或注射用抑菌水。

2.充分震摇药瓶至溶解，立即抽取相当于15mg/kg体重的容量（不要超过1g/天的剂量），然后溶解于0.9%氯化钠注射液中，使最终浓度小于或等于20mg/mL。

肌肉注射液的配制：

必须在给药前溶解本品。

aa1.用1.0%或2.0%盐酸利多卡因注射液3.2ml（不含肾上腺素）溶解装在小药瓶中的1g本品。

2.立即抽取相当于15mg/kg体重的容量（不要超过1g/天的剂量）,并选择大的肌肉群（例如臀部的肌肉或大腿侧面的肌肉）作深部肌肉注射。

此溶液不得用于静脉输注。

经肠外途径使用的药物在给药前应肉眼检查是否存在颗粒物质和变色。

本品溶液的颜色为无色至淡黄色。

在此范围内发生的颜色改变不会影响药品的疗效。

【不良反应】

在临床研究中使用厄他培南治疗的患者总数超过1900名，其中超过1850名患者接受了剂量为1g的本品。

在这些临床研究中所报告的不良事件的严重程度大多数为轻度至中度。

据报告，大约20%接受过厄他培南治疗的患者出现与药物有关的不良事件。

1.3%的患者因发生了被认为与药物有关的不良事件而停用厄他培南。

厄他培南经肠外给药对患者进行治疗期间，最常见的与药物有关的不良事件为腹泻（4.3%）、输药静脉的并发症（3.9%）、恶心（2.9%）和头痛（2.1%）。

厄他培南经肠外给药对患者进行治疗期间，报告了下列与药物有关的不良事件：

常见（≥1/100，<

1/10）

神经系统

头痛

血管

输药静脉的并发症，静脉炎/血栓性静脉炎

胃肠道

腹泻、恶心、呕吐

不常见（>

1/1000，<

1/100）

头晕、嗜睡、失眠、癫痫发作、精神错乱

心脏及血管

药物外渗、低血压

呼吸、胸和纵隔

呼吸困难

口腔念珠菌病、便秘、返酸、与难辨梭状芽胞杆菌相关的腹泻、口干、消化不良、食欲不振

皮肤和皮下组织

红斑、瘙痒

全身不适及给药部位的异常

腹痛、味觉倒错、无力/疲劳、念珠菌病、水肿/肿胀、发热、疼痛、胸痛

生殖系统和乳房

阴道瘙痒

在临床研究中，厄他培南经肠外给药治疗的患者中有0.2%出现了癫痫发作，而采用哌拉西林/他唑巴坦治疗者为0.3%，采用头孢曲松治疗者则为0%。

在大多数临床研究中，继肠外给药治疗后改用了适宜的口服抗菌药（参阅临床药理）。

在整个治疗期间和治疗后的14天随访期内，使用本品治疗的患者中发生与药物有关的不良事件包括上述不良事件、发生率为≥1.0%（常见）的皮疹和阴道炎，以及发生率为>

0.1%但<

1.0%（不常见）的变态反应、不适和真菌感染。

儿科患者：

临床研究中接受厄他培南治疗的儿科患者总数是384例。

总体的安全性概况与成年患者相似。

在临床试验中，胃肠外给药过程中报告的最常见药物相关的临床不良事件是腹泻（5.5%），输注部位疼痛（5.5%）和输注部位红斑（2.6%）。

接受厄他培南治疗的儿科患者胃肠外给药过程中报告了下列药物相关的不良事件：

常见（≥1/100，<

1/10）

胃肠道：

腹泻，呕吐；

全身不适和给药部位异常：

输注部位红斑，输注部位疼痛，输注部位静脉炎，输注部位肿胀；

皮肤和皮下组织：

皮疹。

在临床研究中，使用本品治疗的患者，胃肠外治疗过程中报告的发生率>

0.5%但<

1.0%的药物相关不良事件包括：

输注部位硬结、输注部位瘙痒、输注部位发热和静脉炎。

在儿科临床研究中，大多数患者在胃肠外给药后都换用了适当的口服抗菌药物治疗。

在整个治疗期以及为期14天的治疗后随访期，接受本品治疗的患者中发生的药物相关的不良事件与上面所列的没有差异。

上市后经验：

上市后报告的不良事件如下：

免疫系统：

过敏反应，包括过敏性样的反应；

精神紊乱：

精神状态改变（包括激动，攻击性，谵妄，定向障碍，精神状态变化）；

神经系统紊乱：

运动障碍，幻觉，肌阵挛，震颤；

皮肤和皮下组织紊乱：

荨麻疹，伴随嗜红细胞增多和全身症状的药物皮疹（DRESS综合征）。

实验室检查结果：

在临床研究中，接受厄他培南经肠外给药治疗的患者中有≥1.0%出现实验室检查结果异常，见表3。

在临床研究中，接受厄他培南经肠外给药治疗的患者有≥1.0%报告的实验室检查结果异常（CLSA）的发生率

实验室检查（CLSA标准）

厄他培南

1g/日

（n†=1866）

哌拉西林/三唑巴坦

3.375g/6小时

（n‡=775）

头孢曲松§

1g或2g/日

（n†=920）

绝对嗜中性粒细胞计数

（<

1,800细胞/μL）

3.0

1.4

1.9

ALT（>

2.5xULN）

4.8

5.7

AST（>

5.5

4.5

4.2

血清直接胆红素（>

7.6

2.4

红细胞比积（<

24%）

2.7

3.5

血红蛋白

（8g/dL）

3.1

3.8

0.9

血小板计数（<

75,000细胞/μL）

1.2

1.0

1.1

血清碱性磷酸酶（>

2.6

1.7

血清肌酐（>

1.5xULN）

1.3

2.8

1.5

血清总胆红素（>

2.1

0.8

†包括肾剂量调整的患者

‡包括随机被分配到1g剂量组但调整到2g剂量的患者

§

包括也接受甲硝哒唑治疗的患者

N=治疗组中接受治疗的患者总数

ULN=正常值的上限

成年患者：

患者在接受本品肠道外给药治疗期间，最常观察到的与药物有关的实验室检查结果异常为ALT、AST、碱性磷酸酶及血小板计数增高。

在大多数临床研究中，继肠外给予本品治疗之后都换用了适宜的口服抗菌药（参阅临床药理）。

在整个治疗期间以及治疗后的14天随访期内，使用本品治疗的患者中发生与药物有关的实验室检查结果异常与上面列出的没有差异。

其它与药物有关的实验室检查结果异常包括：

血清直接胆红素、血清总胆红素、嗜酸性细胞、血清间接胆红素、PTT、尿中的细菌、BUN、血清肌酐、血清葡萄糖、单核细胞、尿中的上皮细胞和尿中的红细胞升高；

多形核中性粒细胞、白细胞、红细胞比积、血红蛋白以及血小板数下降。

接受本品治疗的患者在胃肠外治疗期间，观察到的最常见药物相关的实验室异常是嗜中性粒细胞计数下降。

整个治疗期以及14天的随访期内，其他药物相关的实验室异常包括：

谷丙转氨酶升高、谷草转氨酶升高、白细胞降低和嗜酸粒细胞升高。

【禁忌】

禁止将厄他培南用于对本药品中任何成份或对同类的其它药物过敏者。

由于使用盐酸利多卡因作为稀释剂，所以对酰胺类局麻药过敏的患者、伴有严重休克或心脏传导阻滞的患者禁止肌肉注射本品（参照盐酸利多卡因的使用说明书）。

【注意事项】

在接受β-内酰胺类抗生素治疗的患者中，已有严重的和偶发的致死性过敏反应的报道。

有对多种过敏原过敏的既往史的患者发生这些反应的可能性比较大。

曾有报道指出，有青霉素过敏史的患者使用另一种β-内酰胺类抗生素治疗时发生了严重的过敏反应。

开始本品治疗以前，必须向患者仔细询问有关对青霉素、头孢菌素、其它β-内酰胺类抗生素以及其它过敏原过敏的情况。

如果发生对本品的过敏反应，须立即停药。

严重的过敏反应需要立即进行急救处理。

与其它抗生素一样，延长本品的使用时间可能会导致非敏感细菌的过量生长。

有必要反复评估患者的状况。

如在治疗期间发生了二重感染，应采取适当的措施。

包括厄他培南在内的几乎所有抗菌药都有引发伪膜性结肠炎的报道，其严重程度可以从轻度至危及生命不等。

因此，对于给予抗菌药物后出现腹泻的患者考虑这一诊断是重要的。

研究表明，难辨梭状芽胞杆菌产生的毒素是引发“抗生素相关的结肠炎”的主要原因。

肌肉注射本品时应谨慎，以避免误将药物注射到血管中（参阅用法用量）。

盐酸利多卡因是肌肉注射本品的稀释液。

参照盐酸利多卡因的使用说明书。

不考虑与药物相关性的前提下，临床研究中接受厄他培南治疗（1g,每日一次）的成人患者中有0.2%出现了癫痫发作。

这种现象在患有神经系统疾患（如脑部病变或有癫痫发作史）和/或肾功能受到损害的病人中最常发生。

应严格遵循推荐的给药方案，这对于那些具备已知的惊厥诱发因素的病人尤为重要。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

尚未在孕妇中进行过充分的有良好对照的研究。

只有当潜在的益处超过对母亲和胎儿的潜在危险时，才能在妊娠期间使用本品。

厄他培南能分泌到人的乳汁中（参阅药代动力学，分布）。

当给哺乳期妇女使用本品时，应慎重。

【儿童用药】

【老年患者用药】

在临床研究中，本品在老年人（≥65岁）中的疗效和安全性与年龄较轻的患者（＜65岁）相当。

【药物相互作用】

当厄他培南与丙磺舒同时给药时，丙磺舒与厄他培南竞争肾小管主动分泌，从而抑制后者的肾脏排泄。

这会导致小的但有统计学意义的清除半衰期延长（19%）及增加全身性药物暴露的程度（25%）。

当与丙磺舒同时给药时，无需调整厄他培南的剂量。

由于对半衰期的影响小，建议不要采用同时给予丙磺舒的方法来延长厄他培南的半衰期。

体外研究表明，厄他培南对P-糖蛋白介导的地高辛或长春碱的转运没有抑制作用，并且厄他培南也不是P-糖蛋白介导转运的底物。

在人肝微粒体中进行的体外研究表明厄他培南对细胞色素6种主要P450（CYP）同工酶（1A2、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4）介导的代谢没有抑制作用。

厄他培南不太可能通过抑制P-糖蛋白或CYP介导的药物清除引起药物间相互作用（参阅药代动力学）。

除了丙磺舒以外，尚未研究过与特定的临床药物间的相互作用。

有文献表明，合并碳青霉烯类用药，包括厄他培南，患者接受丙戊酸或双丙戊酸钠会导致丙戊酸浓度降低。

因为药物相互作用，丙戊酸浓度会低于治疗范围，因此颠痫发作的风险增加。

尽管药物相互作用的机制尚不明确，体外和动物研究数据表明，碳青霉烯类药物会抑制丙戊酸葡糖苷酸代谢（VPA-g）成丙戊酸的水解，降低丙戊酸血清浓度。

（参阅注意事项）

【药物过量】

对本品药物过量的处理尚无特定的资料。

一般不太可能出现故意的本品过量。

在健康成人志愿者中，静脉输注本品3g/日共8天没有导致明显的毒性。

在成人临床研究中，不慎在一天内给予高达3g的本品没有导致具有临床重要性的不良事件。

在儿童临床研究中，单剂量静脉输注本品40mg/kg（体重），达最大剂量2g，没有导致毒性。

当发生药物过量时，应停止使用本品并给予一般的支持性治疗，直到肾脏的清除发挥作用。

本品可通过血液透析清除。

但尚无使用血液透析治疗药物过量的资料。

【药理毒理】

药理作用:

微生物学：

体外实验表明，厄他培南对需氧革兰阳性细菌和革兰阴性细菌以及厌氧菌都有效。

厄他培南的杀菌活性是由于能抑制细菌细胞壁的合成，此作用是通过厄他培南与青霉素结合蛋白（PBPs）结合而介导。

在大肠...

微生物学：

在大肠埃希菌中，厄他培南对PBPs1a、1b、2、3、4及5均有强的亲和力，其中尤以PBPs2和PBPs3为著。

厄他培南对一系列β-内酰胺酶引起的水解均有较好的稳定性，包括青霉素酶、头孢菌素酶以及超广谱β-内酰胺酶，但可被金葡属β-内酰胺酶水解。

体外和临床试验证明厄他培南对下列大多数病原菌有抗菌活性（见适应症）：

需氧革兰阳性菌-金黄色葡萄球菌（仅指对甲氧西林敏感菌株）/无乳链球菌/肺炎链球菌（仅指对青霉素敏感菌株）/化脓性链球菌。

注：

对甲氧西林耐药的葡萄球菌和肠球菌菌属对本品也有耐药性。

需氧革兰阴性菌-大肠埃希菌/流感嗜血杆菌（仅指β-内酰胺酶阴性菌株）/肺炎克雷白氏杆菌/卡他莫拉球菌/奇异变形杆菌。

厌氧菌-脆弱拟杆菌、吉氏拟杆菌、卵形拟杆菌、多形拟杆菌、单形拟杆菌、梭状芽孢杆菌属、迟缓真杆菌、消化链球菌属、不解糖卟啉单胞菌、双路普雷沃氏菌。

以下是体外研究得到的数据，但尚不知临床意义：

厄他培南对下列各致病菌至少90%的菌株的体外最小抑菌浓度（MIC）小于或等于本品的敏感性临界点；

但是，尚未设立良好对照的适当临床研究来评价本品在治疗由这些细菌引起的临床感染方面的有效性和安全性。

需氧革兰阳性菌-表皮葡萄球菌（仅指甲氧西林敏感株）；

肺炎链球菌（仅指对青霉素中度敏感的菌株）。

需氧革兰阴性菌-弗氏柠檬酸杆菌、克氏柠檬酸杆菌、产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、流感嗜血杆菌（仅指β-内酰胺酶阴性菌株）、副流感嗜血杆菌、产酸克雷白氏杆菌（产ESBL菌株除外）、摩氏摩根氏菌、普通变形杆菌、雷氏普罗威登斯菌、斯氏普罗威登斯菌、粘质沙雷氏菌。

厌氧菌-普通类杆菌、产气荚膜梭状芽孢杆菌、梭形杆菌属。

敏感性试验

肠杆菌科和葡萄球菌属的体外敏感性试验诠释标准：

MIC（μg/mL） 

诠释

≤2.0 

敏感（S）

4.0 

中度敏感（I）

≥8.0 

耐药（R）

嗜血杆菌属的体外敏感性试验诠释标准a：

诠释b

≤0.5 

a该诠释标准仅适用于针对嗜血杆菌属所做的微量肉汤稀释敏感性试验，该试验将直接细菌克隆悬液接种于嗜血杆菌试验培养基（HTM）1中，在自由流通的空气中于35℃培养20～24小时。

b由于目前缺乏耐药菌株的数据，因而不能对除“敏感”以外的结果进行定义。

如果某菌株的MIC结果提示“不敏感”，则应请参照实验室对该菌株进行进一步试验。

肺炎链球菌的体外敏感性试验诠释标准c，d：

≤1.0 

c该诠释标准仅适用于用Muller-Hinton肉汤培养基（阳离子校正，含2％～5％溶解马血）所做的微量肉汤稀释敏感性试验，该试验将直接细菌克隆悬液接种于培养基中，在自由流通的空气中于35℃培养20～24小时。

d如果肺炎链球菌对青霉素敏感（MIC≤0.06μg/mL），则可认为肺炎链球菌对厄他培南敏感。

由于缺乏可信的诠释标准，因而对青霉素中度敏感或青霉素耐药菌株不推荐进行厄他培南敏感性试验。

除肺炎链球菌以外的链球菌spp.的体外敏感性试验诠释标准c，e：

e如果链球菌属对青霉素敏感（MIC≤0.12μg/mL），则可认为链球菌对厄他培南敏感。

由于缺乏可信的诠释标准，因而对青霉素中度敏感或青霉素耐药菌株不推荐用厄他培南进行敏感性试验。

毒理研究

遗传毒性：

在下列体外试验中，包括碱性洗脱/大鼠肝细胞试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验、TK6人淋巴母细胞样细胞致突变试验，以及在小鼠体内微核试验中，均未发现厄他培南有致突变活性，也未发现有基因毒性。

生殖毒性：

当给小鼠和大鼠静脉注射厄他培南的剂量高达700mg/kg/日时，对交配行为、生殖力、生育力或胚胎存活均无影响。

按体表面积计算，给予小鼠的这一剂量大约相当于给予人推荐剂量1g的3倍；

按血浆AUCs计算，给予大鼠这一剂量所产生的暴露值大约相当于给予人推荐剂量1g的1.2倍。

当给小鼠和大鼠静脉注射厄他培南的剂量高达700mg/kg/日时，通过对胎儿外表、内脏和骨骼进行检查，未发现发育毒性。

就血浆AUCs而言，给予大鼠这一剂量所产生的暴露值大约相当于给予人推荐剂量1g的1.2倍。

然而，当给予小鼠的剂量达700mg/kg/日时，观察到胎儿的平均体重轻微减少以及骶尾椎骨化数目相应减少。

在大鼠中，厄他培南能通过胎盘屏障。

致癌性：

尚未在动物中进行评估厄他培南潜在致癌性的长期研究。

毒理研究:

遗传毒性：

在下列体外试验中，包括碱性洗脱/大鼠肝细胞试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验、TK6人淋巴母细胞样细胞致突变试验，以及在小鼠体内微核试验中，均未发现厄他培南有致突变活性，也未发现有基因毒性...

【药代动力学】