4取代氨基吡啶的合成研究设计开题综述Word文档格式.docx
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2.1.1实验试剂、药品6
2.1.2实验仪器7
2.2实验部分8
2.2.12-溴吡啶氮氧化物的合成8
2.2.22-溴-4-硝基吡啶氮氧化物的合成8
2.2.32-溴-4-氨基吡啶的合成9
3.1预期达到的目的10
3.2核磁共振波谱分析10
4总结与展望11
4.1总结11
4.2展望11
致谢12
1绪论
1.1前言
氨基吡啶类化合物是一类具有杂环结构的环氨物质，在有机化工的许多领域有着广泛的虑用。
例如：
4-二甲基氨基吡啶作为一种高效的催化剂可以催化酰化反应、酯化反应、DarkinWest反应、O烷基化反应等，国内化学制药行业已成功地将其应用于乙（丙）酰螺旋霉素、青蒿素琥珀酸酯等原料药的生产中，改善了工艺条件并取得良好的经济和社会效益。
2-氯-3-氨基吡啶可作为粘度调剂，可以合成抗消化性溃疡药哌仑西平、二氨杂卓类抗艾滋病药,自细胞三烯生物合成抑制剂，也可以与苯胺重氮化反应后，再与酰胺耦台，合成得到偶氮染料。
2，6-二氨基吡啶在多酚氧化酶的作用下作为多酚氧化酶反应的底物之一，作用于角蛋白纤维，有利于毛发的再生和保护：
它也可咀作为偶合剂制备染发剂；
或是制备分子传感器模型用于核苷酸碱的检测；
它可直接用于真菌感染的治疗，也可以制备用于生产止痛药和治疗泌尿系统疾病的有效药物的重要中间体。
3,4-二氨基吡啶可用于治疗Lambgrt-Eaton肌无力综合症的治疗，效果明显，副作用小；
它也可以用于台成杀虫剂。
2-氯-4-氨基吡啶可以合成制各卤代吡啶基酮肟类化合物作为药物和农用化学品的重要中间体,由它合成所得的1-（2-氯-4-吡啶基）-3-苯基脲，是一种活性很高的细胞分裂素，具有诱导愈伤组织生长，促进芽的发育，延缓植物衰老等生物活性。
1.24-氨基吡啶
4-氨基吡啶属氮杂环类化合物，它是一种用于制备药物、染料等产品的重要化工原料，目前广泛应用于制药工业[1-3]。
例如，通过乙酰化、还原、成盐反应，可以制成抗生素4-乙酰胺基哌啶盐，通过烷基化、季铵化反应制成抗金球菌的抗生素：
用于合成新型降压药吡那地尔[4]，用于治疗神经方面的疾病如重症肌无力[5]；
大剂量时还可用作有效的发厥药[6];
4-氨基吡啶能提高运动神经控制和感觉能力，降低慢性疼痛和痉挛状态脊髓疼痛[7]；
另外，在最近国际会议上曾有学者报道4-氨基吡啶作为新药可用于治疗脊髓损伤[8]。
此外,4-氨基吡啶还是制各众多药物的中间体。
4-氨基吡啶衍生物可抑制脑乙酰胆碱酯酶，并可用于治疗阿耳茨海默氏病[9]；
也是制备强心剂、抗病毒剂、灭菌剂、抗心律不齐药、治溃疡药等药物的中间体。
除了用作药物外，4-氨基吡啶还有许多其他方面的应用。
4-氨基吡啶经重氮化、偶联、成盐反应可制成阴离子染料碘化-1-甲基-4-（4-二乙基胺基苯偶氮）-吡啶盐。
还可以用于制备食物添加剂（如增甜剂）等。
1.3国内外生产现状
氨基吡啶类化合物在国内市场前景较为看好，然而我国4一氨基吡啶生产能力有限，年产量在200t左右且大部分产品销往欧洲。
除河北亚诺化工有限公司和南京金陵化工厂外，国内其余厂家生产规模不大或已停产，且现有工艺存在污染严重的难题，所以寻找新的生产工艺是必要的。
为此，多所科研单位于最近几年都曾对该课题产生过浓厚的兴趣。
有的对铁粉还原工艺进行了改进，有的对催化加氢工艺进行了探讨。
虽然催化加氢较之以前的铁还原有了较大的改进，但贵金属的使用增加了生产成本，在竞争日益激烈的今天寻求成本更低，生产过程更加清洁的新工艺是必要的。
国外4-氨基吡啶的生产工艺大多采用铁粉还原的路线。
20世纪90年代初波兰曾报道了采用低价钛浆状物还原氮氧化硝基吡啶的工艺，但近期未有4一氨基吡啶合成工艺的报道。
国外的精力主要集中在了对氨基吡啶类化合物的应用开发研究方面。
就现在的国际市场来看，日本对4一氨基吡啶的需求量较大，目前正进行氨基吡啶类化合物整体的应用研究，生产厂家有广荣化学工业公司（KoeiC}lelIlicalCo．，Ltd．）和有机合成药品工业公司（YukiGoseiKog）roCo．，Ltd．）。
欧美的生产厂家主要有雷利塔公司（Clari妇L￡d．）。
4-氨基吡啶作为有重要用途的精细化工产品，有着良好的应用前景。
从上述分析来看，如何降低生产成本，提高反应收率，减少环境污染，是4一氨基吡啶合成过程的主要问题。
期望能从催化加氢还原或电化学还原过程中找到一条合乎国情的工艺路线，以推动我国吡啶系列产品的研发工作，增强我国精细化工产品的国际竞争力。
1.44-氨基吡啶的合成研究进展
最典型的制备方法为硝基氮氧化吡啶法，合成路线如下：
该法以吡啶为起始原料，经氧化制得氮氧化吡啶，再经混酸硝化制成4-硝基氮氧化吡啶，最后还原得4-氨基吡啶。
步骤一：
氮氧化吡啶的制备
根据反应机理不同，氮氧化吡啶的制备可分为直接氧化法和催化氧化法。
直接氧化法常用的氧化剂有过氧化氢[10-15]和过氧乙酸[16]。
过氧化氢氧化法具有过程简单、条件温和、收率高的优点。
缺点是作为介质的冰醋酸需求量大，操作麻烦，在反应结束时须加入大量的氢氧化钠中和，且耗时长，造成间歇性操作的生产效率低下。
过氧乙酸氧化法具有反应时间短，冰醋酸使用量小的优点；
但过氧乙酸稳定性差，高温易分解，影响氧化产率，且过氧酸易爆炸，也是合成中存在的问题。
催化氧化法的关键是选用合适的催化剂。
文献[17-23]报道的催化剂有阳离子交换树脂、过氧酣酐、过钨酸盐、杂多酸、硫酚硫酸氢钠以及钛硅分子筛TS-1等。
阳离子交换树脂法的双氧水消耗量小，但反应速度慢，反应很难进行彻底。
过氧酣酐法具有成本高、工艺过程复杂、环境污染严重的缺点。
过钨酸盐法产率较高，但催化剂价格太高，同时要求过氧化氢有较高的浓度。
杂多酸具有非常高的活性，反应时间较短；
同时由于具有酸的性质，避免了反应中加入大量的醋酸，较直接氧化法有较大改进。
硫酸，硫酸氢钠法具有反应时间短、溶剂耗量少、催化剂价格低且容易获得的优点。
TS-1分子筛作为催化剂，不仅具有较好的催化活性、稳定性和重复使用性，而且极大地减少了副产物的生成，降低了氧化过程对环境的污染和设备的腐蚀。
步骤二：
硝基氨氧化吡啶的制备
4-硝基氮氧化吡啶的制备一般采用传统的硝化方法，即在强搅拌条件下利用浓硫酸和发烟硝酸的混合液硝化，收率在90％以上。
该法由于混酸的浓度高，吸水能力强，有利于硝化反应的进行。
但反应生成的废酸需用大量碱中和，污染严重；
且由于产品极性较强，溶解度较大，溶剂萃取效果差，造成收率偏低。
因此有学者提出采用硝酸盐代替发烟硝酸进行硝化，该过程收率在90％左右[20-24]。
金属硝酸盐可在比较温和的条件下进行反应，并可提高硝化产物中对位异构体的生成比例。
但金属硝酸盐作硝化剂要求原料严格无水，只有将氨氧化吡啶高真空精馏后才能获得较高收率。
因此，选择适宜的硝化剂，是提高合成收率、减少有机溶剂用量和降低废水处理的关键。
步骤三：
氨基吡啶的制备
由于硝基氮氧化吡啶的制备工艺大体相同，所以对氨基吡啶合成路线的研究主要集中在对硝基吡啶的还原过程。
根据采用的还原剂不同该过程分为金属还原法、催化加氢还原法和电化学还原法。
（1）金属还原法
将硝基还原为氨基最常用的方法就是金属还原法盼，常用的金属有铁粉、锡粉、锌粉、钛以及低价的氯化锡、氯化钛等物质。
国内一般都采用铁粉和盐酸或醋酸体系来实现4-硝基氮氧化吡啶的还原，该法氨基吡啶的收率一般都在85％以上。
国外M．Malinowski等采用低价的金属钛浆状物或它的氯化物对硝基氮氧化吡啶进行还原，产品收率在90％以上[25]。
采用金属还原硝基化合物的工艺产物收率较高，过程较简单，技术较为成熟，但反应结束后易形成浆状物，生产上处理难度大，环境污染和设备腐蚀严重；
且反应结束后，为将产物分离出来须采用低沸点有机化合物，从而造成溶剂的挥发，成本增加。
采用金属钛浆状物或它的氯化物还原硝基氮氧化吡啶的工艺，虽然可得到高收率的产品，但催化剂的制备较难，需要在无水条件下进行，且对原料纯度要求较高，不利于工业化生产。
（2）催化加氢还原法
鉴于铁粉还原带来的诸多缺点，国内外学者提出催化加氢4-硝基氮氧化毗啶的方法，并取得了良好效果[26-28]。
常用的加氢催化剂有PtCh、Raney镍、Pd／C、TiCl4一LiAIH4及Pd／A1203。
主要是由于该类催化剂活性较高，选择性好且Pr02、Raney镍对氮氧键具有较好的还原能力。
薛勇等研究了在HCOONH4-Pd／C条件下，常压催化加氢制备4-氨基毗啶，收率为90％。
赵岷等采用Pd／A1203作催化剂，无水乙醇作溶剂，催化合成了4-氨基吡啶，收率为85．6％。
催化氢化法较之金属还原法有了较大的飞跃，但因PtOz或Pd／A1203作催化剂的成本较高，不宜在工业上大量使用；
Raney镍易中毒，较难重复使用，使生产成本增加；
采用Pd／C作催化剂，乙醇作溶剂，还原氮氧键有一定困难，并且采用贵金属作催化剂的成本较高。
因此从总体上说，采用催化加氢法制备4-氨基毗啶能否有效回收贵金属催化剂，降低生产成本是关键。
（3）电化学还原法
作为“绿色化学”过程重要分支的电化学引起了人们的关注J．Hranilovic等曾采用汞作阴极，铂丝作阳极，在酸性体系中对吡啶类氮氧化物的电化学还原过程进行研究，4-氨基吡啶的收率为59．5％，电流效率为30％～35％。
郭玉良[29]等在自制的H型阳离子隔膜电解槽中以钛基二氧化铅为阳极，铅粒为阴极，10％的硫酸为阳极液，硫酸铵为支持电解质，PH值为3，质量分数为1％的4-硝基氮氧化毗啶水溶液为阴极液，电解温度50。
C及4．4V槽压下电解还原。
4-氨基毗啶的收率88.2％，电流效率为44．1％。
此外，还有以异烟酸为起始原料的合成路线[30]：
首先将异烟酸在硫酸催化下制成异烟酸乙酯，异烟酸乙酯与氨水反应制成异烟酸酰胺，再在溴的作用下，经霍夫曼降解得到目标产物。
该法中酯化、胺解以及酰胺降解制取胺类化合物都是成熟的经典反应，整个反应条件温和，总产率为50％。
杨园园等[31]在异烟酸酯化、酰胺化、降解的基础上进行了改进，用4-氰基吡啶作为原料，以高温下自制所得的Ni-Fe氧化物催化剂催化水解得到高收率高纯度的4-吡啶甲酰胺，通过三价碘化物催化，制备4-氨基吡啶。
此路线步骤一的操作中，将Ni（N03）2和Fe（N03）2以5：
1的摩尔比溶解于水中，制备成质量分数为5％的水溶液，搅拌下通人氢气，沉淀完全后，过滤，沉淀物用水洗涤3次，在110℃烘10h，在马富炉中以100℃/h的速度升温到400℃，恒温3h，得到Ni-Fe氧化物催化剂（类似方法制得Mg-Fe氧化物催化剂）：
在水溶液中加入舡氰基吡啶和上述金属氧化物催化剂后，需在102～104℃反应8h，反应结束后，滤去催化剂，还需高温蒸除大量水，再冷却析出产品，收率最高可达92％，但是整个步骤反应过程温度高，时间长，金属催化剂制备以及后处理也都比较麻烦。
2实验部分
2.1仪器、试剂和药品
2.1.1实验试剂、药品
表2-1实验中所需用到的试剂、药品
名称规格来源
二溴吡啶分析纯国药集团化学试剂有限公司
间氯过氧苯甲酸分析纯国药集团化学试剂有限公司
氢氧化钠分析纯国药集团化学试剂有限公司
氯仿分析纯国药集团化学试剂有限公司
硫酸锰分析纯兰溪市华盛化工试剂有限公司
石油醚分析纯上海试剂一厂
浓硫酸分析纯上海联式试剂有限公司
发烟硝酸分析纯国药集团化学试剂有限公司
乙酸分析纯国药集团化学试剂有限公司
Raney镍国药集团化学试剂有限公司
甲醇分析纯杭州化学试剂有限公司
乙酸乙酯分析纯国药集团化学试剂有限公司
2.1.2实验仪器
表2-2实验中用到的仪器及玻璃器皿
名称
规格
来源
精密增力电动搅拌器
电子天平
旋转蒸发器
低温恒温搅拌反应浴
磁力搅拌器
超级核磁共振仪
温度计
烧杯
圆底烧瓶
量筒
毛细管
三口瓶
球形冷凝管
恒压滴液漏斗
碘板
JJ-1
1-6008
R201B
DHJF－40/02
85－1B
Varian400W
2000C
50mL,100mL若干
50mL,250mL若干
江苏金坛市环宇科学仪器厂
上海精密科学仪器有限公司
郑州长城科工贸有限公司
上海雷磁新经仪器
2.2实验部分
2.2.12-溴吡啶氮氧化物的合成
实验操作：
将500mL的氯仿加入反应瓶中，加入765g含量为80﹪（3.58mol）的间氯过氧苯甲酸（mCPBA），升温到25℃搅拌至全部溶解。
滴入原料500g（3.16mol）2-溴吡啶，反应4小时。
TLC显示反应完全。
反应后处理：
降温，用浓NaOH溶液（由于产物水溶性好，故水用量尽可能少，以便萃取）调PH值至13以上，搅拌至TLC显示有机相中无反应中产生的间氯苯甲酸。
分出有机相和水相，水相用氯仿萃取4-5次，合并有机相并用MgSO4干燥，分次浓缩，（吡啶N氧化物不太稳定，浓缩温度勿高与60度）残余液倒出冷冻会析出固体，用石油醚泡固体后抽滤（为了洗去未反应的2-溴吡啶），室温下晾干。
得到420g的略显棕色的固体，该物质不稳定（冷冻保存）。
产率84%。
2.2.22-溴-4-硝基吡啶氮氧化物的合成
将1500mL的浓硫酸倒入反应瓶中，小心分次加入400g（2.33mol）的2-溴吡啶氮氧化物
（1），加料过程中会放热，控制加入速度，使内温不超过80度，80℃下滴加400mL的发烟硝酸，滴完后温度控制在90℃反应4小时（滴加时开始五分之一发烟硝酸要慢滴且要TLC检测反应已经引发才继续滴加剩余，否则容易冲料）。
将反应液降温后倒入3L碎冰中搅拌，加入NaOH水溶液至有大量的黄色固体析出。
抽滤出固体，水洗再抽滤固体，晾干得350g黄色固体（剩余少量水不影响下步反应）。
产率90%。
2.2.32-溴-4-氨基吡啶的合成
将300mL的乙酸加入反应瓶中，加入30g（1.38mol）2-溴-4-硝基吡啶（3）后加热至60℃。
原料全部溶解后分批（每次3g左右）加入19.3g（3.46mol）Raney镍，持续通氢气。
这时反应放热，控制加入Raney镍让内温保持在70℃左右。
加完Raney镍后反应过夜。
将反应液降温抽滤，采用真空浓缩得到较浓的溶液，置于室温下4小时得到结晶，经抽滤得15g固体产物。
产率81%。
3结果与讨论
3.1预期达到的目的
得到2-溴-4-氨基吡啶，并在此基础上对其部分物质的结构进行表征和对其性质进行探索，进一步更好的了解有关2-溴-4-氨基吡啶的性质及应用前景。
3.2核磁共振波谱分析
谱图分析：
1HNMR（D-DMSO,δ（ppm）,TMS）:
δ10.234（s,H4,1H）,8.3423（d,H3,1H）,δ7.7123（d,H3,1H）,δ7.4230（q,H2,1H）.
4总结与展望
4.1总结
通过近两个月的毕业论文实验，基本上完成了预期目的。
在实验中，综合运用了所学的理论知识，并对所学知识加以巩固、提高和充实。
系统掌握了实验操作方法与步骤，并且加强了查阅文献资料的能力，锻炼了自己的动手能力，学到了许多知识，为今后踏上工作岗位和进行进一步的研究作了充分的准备。
通过进行实验，得出以下结论：
（1）2-溴吡啶合成2-溴吡啶氮氧化物过程中由于吡啶氮氧化物不稳定，浓缩温度要控制好不能高于60℃。
（2）2-溴-4-硝基吡啶氮氧化物合成2-溴-4-氨基吡啶过程中容易冲料。
（3）传统的2-溴-4-硝基吡啶氮氧化物合成2-溴-4-氨基吡啶采用的是铁粉最催化剂，会造成反应结束后易形成浆状物，生产上处理难度大，环境污染和设备腐蚀严重；
4.2展望
本次实验由于时间仓促和本人水平有限，有些工作有待于以后进行完善：
（1）本实验的实验条件需要进一步优化，在合成阶段尚未做深入的研究。
（2）本实验工作未对2-溴-4-氨基吡啶的应用方面做深入研究。
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文献综述
4-氨基吡啶的研究进展
1．氨基吡啶类化合物简介
氨基吡啶类化合物是一类具有杂环结构的环氨物质，在有机化工的许多领域有着广泛的虑用。
2-氯-3-氨基吡啶可作为粘度调剂，可以合成抗消化性溃疡药哌仑西平、二氨杂卓类抗艾滋病药,自细胞三烯生物合成抑制剂，也可以与苯胺重氮化反应后，再
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