感染性疾病与抗微生物治疗历年题详解及重难点整理Word文档格式.docx

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β内酰胺类、大环内酯类、林可胺类、磺胺甲恶唑大B黄林

4.药物吸收分布排泄

口服不吸收药物：

大多数头孢菌素、氨基糖苷类、万古霉素、多粘菌素、两性霉素

口服少吸收药物：

氨苄西林、诺氟沙星、环丙沙星、红霉素、林可霉素、四环素、磷霉素

【以上药物不宜口服用于肺部感染、上尿路感染等】

骨浓聚：

氟喹诺酮类、林可胺类、磷霉素

前列腺浓聚：

氟喹诺酮类、大环内酯类、四环素类、磺胺甲恶唑大四甲奎

脑脊液浓聚：

美洛西林、拉氧头孢、氯霉素、甲硝唑、磺胺甲恶唑

吡嗪酰胺、异烟肼、利福平、乙胺丁醇

无环鸟苷、阿糖胞苷、氟康唑

脑膜炎浓聚：

青霉素G、羧苄西林

头孢唑肟、头孢他啶、头孢曲松、头孢噻肟、头孢呋辛、氨曲南

阿米卡星、环丙沙星、培氟沙星、万古霉素、四环素、磷霉素

透过血胎屏障：

羧苄西林、氟喹诺酮类、氯霉素、四环素类、磺胺类、呋喃妥因

胆汁浓聚排泄：

哌拉西林、美洛西林、头孢曲松、头孢哌酮

红霉素、四环素、多西环素、利福平

5.治疗药物监测TDM指征：

①治疗指数低、毒性反应强的药物，治疗浓度范围与中毒浓度接近

例如：

氨基糖苷类、氯霉素、万古霉素等糖肽类

②某些具有非线性动力学的药物（饱和动力学）

③有肝、肾、心及胃肠道等脏器疾患的患者

④可能发生药物毒性反应或已有药物毒性反应的先兆者

⑤在常用剂量下患者无治疗反应者

⑥需长期服药，而药物又易发生毒性反应者

⑦联合用药发生相互作用改变了药物的ADME

⑧在个别情况下确定患者是否按医嘱服药

⑨提供治疗上的医学法律学依据

特殊生理及病理状态的抗菌药物应用

1.抗菌药物-病原菌-人体三者间的相互关系（掌握）

2.抗菌药物在肾功能减退患者中的ADME过程特点（掌握）

①吸收：

吸收过程在严重肾功能减退者受影响。

肾功能减退时药物吸收速率及程度均减少；

肾衰竭患者一般情况差，口服或肌注者吸收均可减少。

宜静脉给药。

②分布：

肾功能减退时，药物的分布容积（Vd）可在多种因素的影响下发生变化，如血浆白蛋白降低，全身水肿，细胞外液增多，导致水溶性药物的分布容积增大；

小肠对氨基酸的吸收障碍，使血浆蛋白降低，药物游离部分增加，Vd增大致血药浓度较正常肾功能者略低。

③代谢：

肾功能减退时经肾排出代谢物减少，生物转化使大多代谢物抗菌活性降低或消失，而毒性增加，致毒性反应发生机会增多。

多数药物的代谢过程在肾功能减退时的影响尚不清楚。

④排泄：

肾功能减退时对清除过程影响最大。

抗菌药物在体内的药物浓度经肾（清除速率：

Kr）和非肾途径（清除速率：

Knr）清除。

总清除率常数Kel=Kr+Knr。

Kr远>

Knr者，Kr降低时Kel降低明显；

Knr远>

Kr者，Kr降低时Kel降低不明显。

肾清除速率的降低导致药物消除半衰期（t1/2Kel）延长，血药浓度升高，毒性增加。

而经肝胆系统清除的抗菌药物，肾功能减退时对其消除影响不大。

3.肾功能减退时抗菌药物的使用原则（具体药物应用参见书P67表4-2）

①维持原量或略减量：

主要由肝脏代谢或主要由肝胆系统排泄的药物

②剂量需适当调整者：

药物无肾毒性或轻度肾毒性，但主要排泄途径为肾脏，肾功能减退时在体内明显积聚，t1/2Kel延长明显，根据肾功能减退程度减量

③剂量必须减少者：

明显肾毒性，主要经肾排泄

④不宜应用者：

肾功能减退者应用可发生其他系统严重毒性反应

4.肾功能减退时使用抗菌药物的剂量调整因素

①患者肾功能损害程度（肾功能试验）

②抗菌药物本身肾毒性的大小

③抗菌药物体内的药代动力学特点

④抗菌药物经血液或腹膜透析后可清除的程度

⑤血药浓度监测结果

5.肾功能减退时药物用量

①大幅减量：

氨基糖苷类、糖肽类、氟胞嘧啶、膦甲酸钠、更昔洛韦、利巴韦林甲胞肽苷利昔

②不宜应用：

四环素类、呋喃妥因、萘啶酸、特比萘芬、金刚烷胺4妥金刚比定力

6.肝功能减退时抗菌药物的使用原则

①无需调整（肾排泄）：

氨基糖苷类、头孢唑林、头孢他啶、万古霉素、多粘菌素多万头定氨基

②可慎用，必要时减量（肝代谢但无肝毒性）：

红霉素、林可胺类红树林

③避免使用（有肝毒性）：

红霉素酯、氯霉素、四环素、磺胺类、抗结核药、两性霉素、酮康唑

④严重肝病时减量：

美洛西林、哌拉西林、头孢哌酮、头孢曲松2牌美曲四两红绿黄铜结核药

7.抗菌药物在老年人中的ADME过程特点（掌握）

　　老年人脂肪组织增多，无脂肪体重、重要脏器（肝、肾、脑等）的血流量、全身含水量、心输出量、血浆白蛋白、肾功能均见减低或减退，故其ADME过程特点如下：

下列因素可能改变药物吸收的速率和程度：

1）胃黏膜萎缩、胃酸分泌减少、胃液pH值增高，使一些药物的离子化和溶解度发生改变，如氨苄西林酯、头孢呋辛酯等吸收下降；

2）胃肠道血流量和黏膜表面具吸收功能的细胞数明显减少，使口服药物吸收速率和程度明显降低；

3）胃肠道黏膜和平滑肌萎缩及其运动功能减弱，胃排空减慢和胃肠壁肌张力和动力降低，使药物在胃肠道内停留时间延长，药物吸收增加；

4）老年人体力活动减少以及局部组织萎缩和血液循环差，使药物肌注后吸收亦减少。

多数口服抗菌药物的吸收属于被动转运，老年人药物的总吸收量相较于年轻人变化不大，但吸收速率可能减慢。

②分布

1）老年人体内组成部分发生改变：

全身及细胞内含水量减少，同时去脂肪组织（如肌肉）占体重的比例亦减少，脂肪组织相对增多，使得水溶性药物的分布容积减低，脂溶性者则增高；

2）老年人心输出量以每年1％递减，加上局部血流量减少，影响药物分布；

同时药物对组织穿透性的改变也是影响老年人药物体内分布的原因之一；

3）老年人肝脏功能减退，蛋白合成减少，血中白蛋白浓度逐渐降低，老年人血浆白蛋白含量较年轻人减少约20％，导致抗菌药物血清蛋白结合率降低，游离药物浓度升高，易分布至组织体液中，对血清蛋白结合率较高的药物影响尤为明显。

1）老年人肝组织逐渐萎缩，局部血流量减少，药物肝内代谢、清除减少，药物代谢能力下降，解毒功能明显减退；

2）肝微粒体酶活性降低；

3）老年人药物在肝脏慢乙酰化类型者居多；

4）肝内药物代谢受到多种因素影响，个体差异大，故药物代谢与年龄之间的关系需进一步研究。

老年人有效肾单位数明显减少，导致肾清除功能减退。

正常人GFR随年龄增长而逐渐降低，同时肾小管分泌功能及再吸收能力减退。

这些使得许多主要经肾排出的药物如氨基糖苷类及β-内酰胺类的大多数品种排泄减慢，清除率降低，消除半衰期延长，血药浓度增加，药物容易在体内蓄积而产生毒性作用。

老年人肾功能改变应以GFR最为准确，可测定内生肌酐清除率以反映GFR的情况。

另一方面，老年人的药物自肝胆系统排泄功能也降低。

8.老年人感染的特点及老年人感染应用抗菌药物的注意事项（掌握）

特点如下：

①感染机会增多

②临床表现不典型

③常见感染：

肺炎、支气管感染、尿路感染和皮肤软组织感染

④常见病原菌为革兰阴性杆菌，如大肠埃希菌、克雷伯菌属、流感嗜血杆菌、肠杆菌属等

注意事项如下：

①避免使用毒性大的抗菌药物：

氨基糖苷类抗生素、万古霉素、去甲万古霉素、两性霉素B等应尽可能避免应用

②减量应用毒性低的β-内酰胺类抗生素：

青霉素类、头孢菌素类

③宜选用杀菌剂：

青霉素类和头孢菌素类均为可选药物，必要时氨基糖苷类亦可选

临床微生物学概论

名词解释：

1，感染（infection）：

是指细菌、病毒、真菌、寄生虫等病原体侵入人体所引起的局部组织和全身性炎症反应。

2，感染性疾病（infectiousdiseases）：

凡是由各种病原体（包括病毒、细菌、支原体、衣原体、螺旋体、寄生虫等）侵入人体导致机体产生临床症状、体征或生理功能异常所引起的疾病都被称为感染性疾病…

3，正常菌群：

在正常人体体表及与外界相通的腔道：

口腔、鼻咽腔、肠道、泌尿生殖道存在的多种微生物.在机体免疫功能正常时对人体有益无害，并对外来菌群有很强拮抗能力，因以细菌和真菌为主，故称“正常菌群”，在正常情况下，宿主、正常菌群和外界环境相互适应，保持平衡状态。

正常菌群的存在是保持人体健康的重要因素：

1，生物拮抗；

；

2，免疫形成；

3产生维生素等

4，致病微生物（pathogen）：

一般健康人体不携带，能引起人类疾病的微生物称为致病微生物,细菌、真菌则称为致病菌.

5，条件致病菌（opportunisticpathogen）环境中通常不致病的细菌，人类正常菌群异位

人类正常菌群失调

6，外源性感染（exogenousinfection）：

指由外界的致病微生物进入正常人的人体组织，与宿主相互作用、相互斗争的过程；

引起宿主组织损伤和功能障碍者则称为感染性疾病.

7，内源性感染（endogenousinfection）

当机体抵抗力降低时，原来正常寄居或致病力很低的微生物可能侵入人体其他易感部位造成的感染，又称自身感染或机会感染

8，二重感染（suprainfection）临床上较长期、大量使用广谱抗菌药物杀灭了大量正常菌群

耐药的致病和低度致病的病原体大量繁殖生长破坏了原有平衡，形成菌群失调，严重时称菌群失调症或菌群交替症，即二重感染

9，苛养菌：

肺炎链球菌/流感嗜血杆菌：

是一类生长需要特殊营养物质的细菌，与许多感染性疾病有关，其分离培养较为困难

10，药敏试验：

测定抗菌药物在体外抑制病原微生物生长能力的试验,称细菌对药物的敏感性试验，亦称抗菌药物对细菌的抑菌试验。

问答题：

1.确定病原微生物的“郭霍法则（Kochpostulate）”

●动物感染部位能分离到特定微生物

●健康动物体内分离不到这一微生物

●这一微生物接种于健康动物可致病

●被感染动物能再分离到这一微生物

2.临床标本分离到泛耐药菌株不一定预后差的原因

●有的感染部位药物浓度高

●有的感染具有自限性

●有的分离株为寄植，而非感染病原

●有研究显示，部分耐药株毒力低于敏感株

3.根据机体的免疫状态及侵入机体的病原微生物的毒力、数量等不同可出现以下感染结局：

●病原清除

●隐性感染

●显性感染

●潜伏性感染

●病原携带

4.常见病原微生物分类：

革兰阳性球菌Gram-positivecoccci

1，葡萄球菌属Staphylococcusspp.：

金黄色葡萄球菌（金葡菌）Staphylococcusaureus

表皮葡萄球菌（表葡菌）S.epidermidis

腐生葡萄球菌（腐葡菌）S.saprophyticus

2，链球菌属Streptococcusspp.:

肺炎链球菌Streptococcuspneumoniae

化脓性链球菌S.pyogenes

草绿色链球菌S.viridans

3，肠球菌属Enterococcusspp.:

粪肠球菌E.faecalis

屎肠球菌E.faecium

鹑鸡肠球菌E.gallinarum

Ø

对应的感染疾病：

葡萄球菌属：

●皮肤软组织感染skinandsofttissueinfections（SSTI）

●败血症septicemia,心内膜炎endocarditis

●呼吸道感染respiratorytractinfections（RTI）

●尿道感染urinarytractinfections（UTI）

链球菌属：

●肺炎pneumoniae、咽炎pharyngitis、扁桃体炎tonsillitis

●细菌性心内膜炎bacterialendocarditis

●脑膜炎meningitis

肠球菌属：

●尿路感染UTI

●腹腔感染abdominalinfections

●胆道感染biliarytractinfection

革兰阴性杆菌Gram-negativebacilli

肠杆菌科Enterobacteriaceae

●埃希菌属：

大肠埃希菌Escherichiacoli

●克雷伯菌属：

肺炎克雷伯菌Klebsiellapneumoniae

●肠杆菌属：

阴沟肠杆菌Enterobactercloacae、

产气肠杆菌E.aerogenes

●沙雷菌属：

粘质沙雷菌Serratiamarcescens

●变形杆菌属：

奇异变形杆菌Proteusmirabilis

●摩根菌属：

摩根摩根菌Morganellamorganii

●枸橼酸杆菌属：

弗劳地枸橼酸杆菌Citrobacterfreundii

●沙门菌属：

沙寒沙门菌Salmonellatyphi

●志贺菌属：

福氏志贺菌属Shigellaflexneri

非发酵菌Nonfermenters

●假单胞菌属：

铜绿假单胞菌P.aeruginosa

●不动杆菌属：

鲍曼不动杆菌A.baumanni

●窄食单胞菌：

嗜麦芽窄食单胞菌S.maltophilia

●产碱杆菌：

粪产碱杆菌Alcaligenesfaecalis

●黄杆菌属：

脑膜败血黄杆菌F.meningosepticum

1，其他others:

●嗜血杆菌属：

流感嗜血杆菌H.influenzae

●鲍特菌属：

百日咳鲍特菌Bordetellapertussis

●军团菌属：

嗜肺军团菌Legionellapneumophilia

●螺杆菌属：

幽门螺杆菌Helicobacterpylori

●弯曲菌属：

空肠弯曲菌Campylobacterjejuni

引起的感染类型：

革兰阴性杆菌可引起几乎所有脏器的感染

●血流感染

●中枢神经系统感染

●泌尿生殖系统感染

●肺部感染

●腹腔感染……

5.常见的正常菌群

6.标本的采集需要注意的内容

抗菌药物使用前

正确的部位

正确的时间

足够的数量

无菌的容器

特殊要求应在化验单上注明

7.标本的处理：

涂片光镜检查：

诊断很多感染性疾病病原的最基本和快速的方法（痰涂片要求：

白细胞（WBC）≥25/LPF鳞状上皮细胞（SEC）＜10/LPF，尿液：

未离心的尿液镜检≥10WBC/mm3尿沉渣镜检≥5WBC/HPF清洁中段尿培养和菌落计数：

≥104-105菌落/毫升

分离培养和鉴定

免疫学检查

动物接种

8.药敏试验目的

供临床医师选用抗菌药物时的参考

细菌耐药性监测和耐药性变迁

评价新抗菌药物的药效学特征

对细菌耐药谱分析和分型有助于某些菌种的鉴定

作为医院内感染流行病学调查的手段之一

9.药敏试验的测试方法

稀释法

●试管稀释法（肉汤稀释法）

●平板稀释法（琼脂稀释法）

扩散法（纸片法）

●Kirby-baure（K-B）法

E-Test

联合药敏试验：

纸片法，棋盘法

血清杀菌滴度

10.药敏试验中需要注意的重要指标

☐MIC（最低抑菌浓度minimalinhibitoryconcentration）

⏹在体外能够抑制细菌生长的最低药物浓度

☐MBC（最低杀菌浓度minimalbactericidalconcentration）

⏹在体外能够使细菌总数减少（杀灭）99.9%以上的最低药物浓度。

☐MIC50、MIC90

⏹在一批实验中能抑制50%或90%受试菌所需的MIC。

☐MBC50MBC90

⏹在一批实验中能使50%或90%受试菌的活菌数减少99.9%所需的MBC。

☐临界浓度/折点（breakpoint）

⏹根据抗菌药物抑制细菌生长所需要的MIC，结合常用剂量时该药所能达到的血药浓度，划定细菌对各种抗菌药物敏感或耐药的界限。

11.抗菌药物的选择性压力

耐药菌株极少经过抗生素暴露以后产生耐药菌为主的过程。

12.什么叫敏感，中介，耐药

敏感：

即常规用药时达到的平均血浓度超过对某种细菌MIC的5倍以上

☐该细菌引起的感染，用这种药物常用剂量治疗有效，即称细菌对该药敏感

中介：

常规用药时达到平均血浓度，一般相当于或略高于对细菌的MIC

☐当细菌引起的感染，仅在应用高剂量抗菌药物时才有效，或者细菌处于体内抗菌药物浓缩部位，如尿液，胆汁等才被抑制，称细菌对该药呈中度敏感。

耐药：

药物对某一细菌的MIC高于该药在血液或体液中可能达到的浓度，有时细菌能产生灭活药物的酶，则无论其MIC大小如何，均判定该菌为耐药。

抗生素的耐药机制

1.甲氧西林耐药金葡菌（Methicillin–resistantStaphylococcusaureus，MRSA）：

含mecA基因，编码PBP2a。

2.甲氧西林敏感金葡菌（Methicillin–susceptibleStaphylococcusaureus，MSSA）：

不含mecA基因，没有PBP2a

3.甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌（Methicillin-resistantcoagulasenegativeStaphylococcus，MRCNS）

4.甲氧西林敏感凝固酶阴性葡萄球菌（Methicillin-susceptiblecoagulasenegativeStaphylococcus，MSCNS）

5.医院感染获得性MRSA（healthcareassociatedMRSA，HA-MRSA）:

耐药性强、毒力弱。

6.社区感染获得性MRSA（community-AssociatedMRSA，CA-MRSA）：

耐药性弱、毒力强。

7.万古霉素耐药的肠球菌（vancomycin-resistantenterococci，VRE）：

基因型可分为vanA、vanB、vanC、vanD、vanE等五型，对万古霉素具有不同的耐药程度。

8.万古霉素低度耐药金黄色葡萄球菌（vancomycin-intermediateStaphylococcusaureus，VISA）

9.万古霉素耐药金黄色葡萄球菌（Vancomycin-resistantStaphylococcusaureus，VRSA）

10.异质性万古霉素低度耐药金黄色葡萄球菌（heterogeneousVancomycin-intermediateStaphylococcusaureus，hVISA）

11.青霉素敏感肺炎链球菌（Penicillin-susceptibleS.pneumoniae，PSSP）：

青霉素MIC≤0.06ug/ml。

12.青霉素中介肺炎链球菌（Penicillin-intermediateS.pneumoniae，PISP）：

青霉素MIC0.125-1ug/ml。

13.青霉素耐药肺炎链球菌（Penicillin-resistantS.pneumoniae，PRSP）：

青霉素MIC≥2ug/ml。

14.青霉素不敏感肺炎链球菌（Penicillin-nonsusceptibleS.pneumoniae，PNSP）：

包括PISP和PRSP。

15.超广谱β-内酰胺酶（ExtendedSpectrumBeta-Lactamases，ESBLs）：

大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、鲍曼不动杆菌等通常最易生产，其特点是可以水解灭活青霉素类抗生素、头孢菌素（主要为第三代头孢菌素）和单环β-内酰胺类抗生素（氨曲南），通常不水解头霉素类（头孢西丁）和碳青霉烯类。

16.肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（Klebsiellapneumoniaecar-bapenemase，KPC）

17.多重耐药（Multi-drugresistant,MDR）：

对3种或以上化学结构不同的抗菌药物均耐药。

18.广泛耐药（Extensively-drugresistant,XDR）:

对仅除黏菌素或替加环素外的其他药物全部耐药。

19.全耐药（Pan-drugresistant,PDR）：

对所有抗菌药物均耐药。

1.细菌有哪些主要的耐药机制？

其中哪一个机制最具临床意义？

（1）灭活酶与钝化酶的产生：

产生灭活酶是引起细菌耐药的最重要机制。

●β-内酰胺酶：

分为丝氨酸酶和金属酶。

革兰阳性细菌产生者以金葡菌产生的青霉素酶最重要；

革兰阴性细菌产生者有染色体介导酶和质粒介导酶。

●氨基糖苷类钝化酶：

多由质粒介导，有磷酸转移酶（APH）、乙酰转移酶（AAC）和核苷转移酶（ADD）三大类。

可对氨基糖苷类分子结构的不同活性基团进行修饰，使之失去抗菌活性。

●氯霉素乙酰转移酶：

由质粒介导，使氯霉素转变为无抗菌活性的代谢物。

●MLS类抗生素钝化酶（Macrolide-LicosamideStreptogramin）

（2）抗生素渗透屏障作用：

细胞壁障碍或细胞膜通透性的改变，抗生素无法进入细胞内达到作用靶位而发挥作用，包括改变细胞壁的孔蛋白通道，改变细胞膜的能量供应或通过药物外排泵促使抗菌药物从菌体内排出。

（3）细菌代谢状态或营养缺陷：

细菌尚可增加抗菌药物拮抗物的产量而导致耐药。

（4）细菌生物膜形成：

抗菌药物不能透过整个菌膜；

菌膜对抗菌药物的敏感性降低；

细菌处于休眠期，代谢降低，而大多数抗菌药仅对生长期细菌有效；

菌膜内的细菌具有独特的生物学特征。

（5）靶位结构的改变：

细菌可改变双氢叶酸合成酶的结构而使磺胺药不易与之结合，因而对磺胺类药物耐药。

此过程受染色体或质粒的控制。

2.耐药基因的传播有哪几种方式？

其中以哪种方式最具临床意义？

耐药基因的传播方式有转化、转导、转移接合、转座和整合子等，其中转移接合最为重要。

（1）转化：

耐药菌溶解后释放DNA进入敏感菌，与后者体内同种基因重新组合，使敏感菌耐药，仅限于革兰氏阳性细菌。

（2）转导：

耐药菌通过噬菌体将耐药基因转移给敏感菌，转导是金葡菌耐药性转移的主要方式。

（3）接合转移：

通过耐药菌和敏感菌的直接接触，由耐药菌将耐药基因转移给敏感菌，接合主要是革兰氏阴性菌的转移方式，一次可完成多种抗生素的耐药性转移。

（4）转座：

耐药基因及其两侧相连的插入顺序组成转座子，可从一个质粒转移到另一个质粒，自质粒到染色体或噬菌体。

使耐药基因增多，易于传递播散，造成医院内或医院外感染流行。

（5）整合子：

特殊基因片段位于转座子和接合性质粒上，由于该基因片段的存在及位点特异的基因重组，对耐药基因的重组和扩散起了重要的作用，称为整合子。

3.细菌耐药性的遗传学基础

（1）染色体介导的耐药性：

●耐药基因位于染色体，随细菌分裂传至后代

●发生频率低：

10-5～10-9