ICHQ6B生物技术产品和生物制品的检验方法和可接受标准Word格式.docx
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在产品开发阶段，和必要时生产工艺的重大改变，需要对产品进行详尽的鉴定。
在申报时，如合适，产品应与合适的参考标准进行比较;
如有可能，最好将产品与其天然品进行比较。
生产商在申报时应制订经过标化的内控参照物质，以供产品批号的生物学和物理化学检测。
新的检验技术在不断发展，现有的分析方法在不断改进，应合理采用。
2（1（1物理化学性质
对拟定产品的物理化学性质的鉴定程序，一般包括组成测定、物理性质和一级结构测定。
有时通过合适的物理化学方法，可获得制定产品更高级结构的信息（可通过其生物学活性推测其可靠程度）。
由于蛋白质是由活的生物体生物合成的，它会出现一定程度的结构性的异质体（heterogeneity），因此，拟定产品可能是预期的遗传转译后修饰的各种形式的混合体（如糖蛋白）。
这些形式可能有活性，它们的存在也许不会对产品的安全性和有效性产生不利影响
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（见2.1.4部分）。
申请人应定义拟定产品的异质体类型，并证明它与临床前和临床研究所用批号的一致性。
如果已经证明每批产品的异质体的类型是一致的，就不必对混合体的每一种形式的活性、有效性和安全性（包括免疫性）进行评价。
原料药和制剂在生产和/或贮存过程中也会产生异质体。
因为这些产品的异质体决定了它们的质量，因此异质体的程度和概况应加以鉴定，以确保批与批之间的一致性。
当拟定产品的变化与拟定产品在活性、有效性和安全性方面有事实上的可比性时，应将异质体看作产品的相关物质。
当工艺改变或产品降解而导致异质体类型与临床前和临床开发所用的样品不一致时，应对这些变更的严重程序做出评价。
测定物理化学性质的分析方法见附录6.1，新的分析技术在不断发展，现有的分析方法在不断改进，应合理采用。
当用于产品的批放行时，应从这些方法中选择一些适宜的方法，并进行合理性评价（见第4部分）。
2（1（2生物活性
在建立完整的鉴定档案时，生物学性质的评价成为基本的步骤。
生物活性是重要的生物学性质，它是描述了产品具有特定生物学能力，能达到拟定的生物学作用。
申请人应测定生物学活性有效的生物含量测定方法，生物活性测定的方法举例如下:
测定产品对生物体产生生物反应的动物试验方法;
在细胞水平上测定产品的生化和生理效应的细胞转录检测方法;
利用酶反应速率或免疫相互作用诱导的生物反应等方法测定生物活性的生化检验
方法。
其它方法，如配体和受体结合检测方法，也是可行的。
效价（以单位表示）是利用与生物学性质相关的产品性质，对产品的生物活性进行定量检测，而总量（以质量表示）则是对蛋白质含量的物理化学测定。
模拟与临床相同的生物活性有时是不必要的，但在药效学和临床研究中，需确立临床反应和生物学测定活性的相互关系。
当含量测定可行并适合时，生物学含量测定结果应以用国际或国家参考标准品校正的活性单位表示。
在没有这种参考标准品时，应制订标化的内控参考物质，各批号产品的含量结果以内控参考物质的单位报告。
通常，对于复杂的分子，获得的大量理化信息往往不能确定其高级结构，但可从产品生物学活性加以推论。
在这种情况下，应用可置信限度较宽的生物学含量方法，并结合专门的定量测定方法，也是可以接受的。
用物理化学方法代替生物学方法测定产品的生物学活性，必须具备以下条件:
药物的物理化学信息，包括高级结构，可通过物理化学方法完全确定，方法也能证
明与生物活性的相互关系;
存在已制定完整的生产历史档案。
当理化测试方法和生物方法具有相互关系时，其只用于生物活性的定量时，其结果应用质量表示。
对于产品的批放行检验（见第4部分），选择相应的定量方法，生物学方法还是物理化学方法，申请人应进行合理性评价。
2（1（3免疫化学性质
当拟定产品是抗体时，对其免疫性质应进行全面鉴定。
如条件许可，应进行抗体与纯化的抗原和抗原特定部分的结合测试，来确定亲和力、亲和性和免疫性质（包括交叉反应）。
另外，应用生化方法确定目标分子和相关抗原结合部位，以及抗原本身的结合部位。
对于有些原料药和制剂，蛋白质分子需要使用免疫化学方法（如ELISA，WesternBlot
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法，利用不同抗体能识别蛋白质分子的不同受体）进行测定。
蛋白质的免疫化学性质可用于它的鉴别、均一性或纯度测定，也可以用于定量。
如果免疫化学特性作为批放行标准，应提供抗体的所有有关资料。
2（1（4纯度、杂质和污染物
测定绝对纯度和相对纯度，对分析方法有一定的挑战性，其结果与所用方法密切相关。
以往，生物制品的相对纯度用特定活性（每毫克生物制品的生物活性单位）来表示，其结果也和所用方法有关。
因此，原料药和制剂的纯度一般用几种方法结合起来进行评价。
由于生物技术产品和生物制品的分子特性和独特的生物合成工艺，原料药可能含有几种分子实体或变异体。
如这些分子实体来源于所预期的转录后修饰品，则应作为拟定产品的一部分。
当拟定产品的变异体是在生产和/或储存过程中形成的，如其性质与拟定产品具有可比性，则应作为产品的相关物质，而不是杂质（见2.1.1部分）。
如合适，应对产品相关物质制定单个和/或总的可接受标准。
对于批放行的纯度检测（见第4部分），只需选用其中一部分适用的方法并进行合理性评价。
杂质
对于原料药和制剂（可能由拟定产品和多个产品相关物质组成），除了对其纯度进行评价外，申请人还应对其中可能存在的杂质进行评价。
这些杂质可能与工艺有关，也可能与产品有关。
杂质的结构可能是已知，部分鉴定的或没有鉴别。
如果可能产生一定量的杂质，这些杂质应尽可能予以鉴定，以确定存在的程度，如条件许可，还应评估其生物学活性。
工艺相关杂质是指那些在生产过程中产生的杂质，即细胞基质（宿主细胞蛋白、宿主细胞NDA）、细胞培养基（如诱导剂、抗生素或培养基成分）或后续工序产生的杂质（见附录6.2.1部分）。
产品的相关杂质（如前体、某些降解产物），是在生产和/或贮存过程中产生的分子变异体，这些变异体在活性、有效性和安全性方面与拟定产品相比，不占主导地位。
杂质的可接受标准要根据临床前和临床研究使用的批号及证明生产一致性批号的数据而定。
对产品相关性和工艺相关性的杂质应制订单个和/或总的可接受标准。
在某些情况下，对有些选择的杂质不必制订可接受标准（见2.3部分）。
用于测定杂质存在的分析方法的示例见附录6.2。
新的分析方法在不断发展，现有的分析技术在不断改进，应合理采用。
对于批放行检验（见第4部分），只需选用一部分适用的方法并评价其合理性。
污染物
产品中的污染物包括所有外部带来的物质，而不是生产工艺的一部分，如化学品及生化物质（如微生物蛋白酶）和/或微生物。
污染物应严格避免，和/或用合适的中间过程的可接受标准、原料药的行动限或制剂的质量规格来控制（见2.3部分）。
对于外源性病毒和支原体污染，不宜采用行动限的概念，而应考虑采用ICH两个指南提出的策略，指南即“Q5A生物技术产品和生物制品质量:
来源于人或动物细胞系生物技术产品的病毒安全性评价”和“Q5D生物技术产品和生物制品质量:
用于生物技术产品和生物制品生产的细胞基质的来源和鉴定”。
2（1（5总量
总量，一般按蛋白质的含量测定，它对生物技术产品及生物制品至关重要，通常选择合适的物理化学方法测定。
有时还要证明所得总量值与生物含量呈正比关系。
当这种关系存在时，在生产过程中可测定总量而不是测定生物活性。
2（2分析方法应考虑的有关问题
2（2（1参考标准品和参考物质
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新的分子实体进行药品申请，一般不可能有国际标准品或国家标准品可用，申请人应制定经标化的内控一级参考物质。
该参考物质应用产品的代表性批号和临床样品制备而得。
用于产品批检验的内控工作参考物质应用一级参考标准品标化。
如能获得国际或国家标准品，则应尽可能用其标化参考物质。
进行生物学测定和理化检测使用同一参考物质是比较理想的，但有时也需要用各自的参照物质。
另外，对产品相关物质、产品相关杂质和工艺相关杂质有时也需要分别制订参照物质。
参考物质的制造和/或纯化的方法的描述应包括在申请文件中，鉴定的文件、贮存条件和稳定性的支持资料也应提供。
2（2（2分析方法的验证
在向主管部门申报资料时，除了用于生物技术产品和生物制品特殊问题用的特殊分析方法外，申请人应按ICH指南“Q2A分析方法验证术语”和“Q2B分析方法验证:
方法学”的要求，对质量规格中的分析方法进行了验证。
2（3工艺控制
2（3（1与工艺有关的问题
完善的工艺设计和对生产能力的认识，是开发一个可控的、可重复的、生产满足标准的原料药和制剂工艺策略的组成部分。
与此相关，应根据从开发初期到商业规模生产的整个过程中积累的关键资料，去评价限度的合理性。
对于某些杂质，通过研究证明，其在工艺中可有效控制或去除，并达到可接受的水平，就不必再对原料药或制剂中的这些杂质进行检测，也不必收载到规格中去。
依据地区的法规，这种检测应在规模化生产时进行验证。
众所周知，在递交申请时只能提供少量的数据，所以，按照地区的法规规定，这个做法有时可在产品批准上市后实施。
2（3（2生产过程可接受标准和行动限
在原料药或制剂生产过程中，在做决定的关键步骤和数据用来确定工艺一致性其它步骤进行生产过程的检测。
生产过程检测的结果可用为行动限，或按照可接受标准进行报告。
生产过程测试过的项目，在以后原料药或制剂的质量控制时可以免检（见2.3.1部分）。
在细胞培养末期，对外源性物质的生产过程检测就是一个事例，该检测应制定可接受的标准。
用行动限评估非关键工艺步骤的一致性也很重要。
在开发和验证中获得的数据，可为制定生产过程中临时行动限提供依据。
制定这些限度是生产商的责任，它可用于调查研究或为进一步采取行动提供依据。
当产品被批准后，应根据获得的生产检验和数据，进一步精确这些行动限。
2（3（3原材料和辅料的质量规格
用于原料药或制剂生产的原材料质量，应符合与其用途相适应的标准。
生物原材料或试剂应仔细评价，确定检测内源性或外源性物质存在还是不存在。
采用亲和色谱的生产方法（如应用于单克隆抗体）时，应有适宜的措施以保证在生产和使用时，工艺相关杂质或潜在的污染物不致影响原料药和制剂的质量和安全性。
所用抗体有关资料也应提供。
用于制剂（有时原料药）的辅料和容器/密闭系统的质量，应符合药典标准。
另外，对药典没有收载的辅料，也应制定合适的可接受标准。
2（4药典质量规格
药典的某些分析方法和可接受标准，在认为合适时，可作为评价原料药或制剂质量的一部分。
适用于生物技术产品和生物制品的一些药典专论，一般包括，但不限于进行无菌、内毒素、微生物限度、容器中的体积、剂量均匀度和不溶性微粒物质检查。
关于药典方法和可接受标准的采用，本指南的作用与药典分析方法的协调程度相联系。
药典有责任制订相同的或方法学上等效的检验方法和可接受标准。
2（5放行限度与货架寿命限度的比较
适当时，可以采用“放行限度与货架寿命限度比较”这一概念。
这一概念是指原料药
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和制剂的放行限度要比货架寿命限度更严格。
例如，效价和降解产物的限度就适用这一概念。
在有些地区，放行限度可能仅指内控限度，不是法定的货架寿命限度。
2（6统计学概念
需要时，应对定量的数据进行适宜的统计分析，统计分析方法，包括其合理性评价和基本原理，应详尽明确地描述。
这些描述应足够清楚，以便能对申请人的具体结果进行独立的运算。
3（质量规格的合理性评价
原料药和制剂规格的制定是总体质量控制的重要部分，包括原材料和辅料的控制、生产过程检验、工艺评价或验证、执行GMP的情况、稳定性试验、批与批之间的一致性测试。
综合全部这些要素，才能保证产品的质量。
必须明确，规格是保证产品质量，而不是对产品进行鉴定。
因此，生产商应对采用或不采用特定质量项目的测试方法，提供基本原理和合理性评价。
在制定科学合理的规格时，应考虑以下要点:
质量规格与生产工艺有关
规格应基于能用于证明生产一致性的批号得到的数据。
将规格与生产工艺相联系至关重要，特别对产品相关物质、产品和工艺相关杂质。
工艺改变和在贮存过程中产生的降解产物，可能导致异质性类型与临床前及临床研究中观察到的不同，要对这些改变的严重性进行评价。
质量规格应说明原料药和制剂的稳定性
在制定规格时，应考虑在贮存过程中原料药和制剂可能发生降解。
由于这些产品的内在复杂性，很难用一种稳定性指示的检测方法或参数反映其稳定性全貌。
因此，生产商要提议一种稳定性指示的方案，以确保产品质量改变时能检测到。
确定哪些检验项目适用于稳定性试验要依据产品的特性而定。
生产商可参考ICH指南“Q5C生物技术产品和生物制品的稳定性试验”。
质量规格与临床前及临床研究相联系
应采用临床前及临床研究中所用批号的数据作为制定规格的依据。
生产规模生产的产品质量应能代表临床前及临床研究时所用的批号。
质量规格与分析方法相联系
关键的质量项目，包括效价、产品相关物质、产品相关杂质和工艺相关杂质的性质及含量等项目。
这些项目可用多种方法进行评价，每种方法所得到的结果可能不尽相同。
另外，在产品开发过程中，往往检验技术的发展与产品开发同步进行。
因此，确认在开发时所得的数据与上市申请时申报的数据是否一致是很重要的。
4（质量规格化
在规格中选用哪些检验项目是根据产品特点而定的。
制订可接受标准的限度范围的基本原理要进行阐述。
可接受标准，应根据临床前和/或临床研究时各批样品的数据、用于证明生产一致性批号的数据、稳定性研究数据和有关开发的数据而制订，并进行合理性评价。
某些情况下，在生产步骤进行检验，而不是在原料药或制剂阶段进行检测，也是适合和可接受的。
在这种情况下，检测结果应按照在生产过程中的可接受标准进行考虑，并根据当地药政管理部门的要求，将其可接受标准载入原料药和制剂的规格中。
4（1原料药质量规格
通常，对所有的原料药，应考虑采用下列检验项目和可接受标准（分析方法2.2.2部分）。
有时，对于原料药，应按药典的检验方法进行检测（如内毒素检验）。
必要时，原料药也可制订其它特殊的可接受标准。
4（1（1外观和性状
定性说明并提供原料药的物理状态（如固体、液体）及颜色。
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4（1（2鉴别
原料药的鉴别方法应有高度的专属性，应以原料药的特有分子结构和其它特性为基础。
鉴别一般需用（物理化学的、生物学的和/或免疫学的）一种以上的检验方法。
鉴别试验只要求定性。
在2.1部分和附录6.1中介绍的一些方法，可以直接采用或经修改后作为合适的鉴别方法，应用于产品的鉴定。
4（1（3纯度和杂质
生物技术产品和生物制品的绝对纯度难以测定，并且所得结果与所用方法有关（见2.1.4部分）。
因此，原料药的纯度一般应采用几种方法综合评估。
分析方法的选择和优化主要考虑的因素是能将拟订产品相关物质和杂质分离。
产品中观测到的杂质分为生产工艺相关杂质和产品相关杂质两类:
原料药中的工艺相关杂质（见2.1.4部分），包括细胞培养基、宿主细胞蛋白、DNA、
单克隆抗体或在纯化中使用的色谱介质、溶剂和缓冲液成分。
应采用合适的完全受
控的生产工艺使这些杂质降到最低。
原料药中的产品相关杂质（见2.1.4部分），是在生产和/或贮存过程中产生、性质
与拟订产品不同的分子变异体。
对这些杂质而言，分析方法的选择和优化主要考虑能将拟订产品和产品相关物质及杂质分离。
合适时，对这些杂质应制订单个的和/或合并的可接受标准。
在某些情况下，对一些选定的杂质不要求制订可接受标准（见2.3部分）。
4（1（4效价
一个相应的、验证过的效价测定方法（见2.1.2部分），是生物技术或生物原料药和/或制剂规格的组成部分。
当制剂采用一种效价测定方法时（见4.2.4部分），在原料药阶段可用另一种方法（物理化学或生物学方法）进行定量就足够了。
在某些情况下，特殊活性的测定结果能提供额外的有用信息。
4（1（5总量
原料药的总量，一般按蛋白质含量（质量）计，应采用适宜的分析含量测定方法。
总量测定往往不需要参考标准品或参考物质。
在产品以效介表示时，不必另测总量。
4（2制剂的质量规格
一般情况下，对所有制剂而言，可考虑应用下列检测项目和可接受标准。
4.2.1~4.2.5部分中的每一部分都可参考原料药项的4.1.1~4.1.5部分。
药典对各剂型的要求也适用于相关的剂型，包括药典中特殊的检查，但不限于无菌、内毒素、微生物限度、容器中的容积、微粒物、单位剂量的均匀度、冻干制剂的水分等。
有时，单位剂量的均匀度实验可在生产过程进行控制，并制订相应的可接受标准。
4（2（1外观和性状
定性说明并提供制剂的物理状态（如固体、液体）、色泽和澄清度。
4（2（2鉴别
对于制剂的鉴别，鉴别方法应专属性强，应以制剂特有分子结构和其它特性为基础。
鉴别实验只要求能够定性。
因此大多数情况下，一种检验方法就可满足要求，但对某些产品来说，需用一种以上的检验方法（如物理化学的、生物学的和/或免疫学的）。
4（2（3纯度和杂质
杂质可以在制剂的生产和/或储存过程中产生或增加。
它们与原料药所述相同，这些杂质有些与生产工艺有关，有些则只是在制剂生产或储存过程中产生的降解产物。
如果杂质的定性和定量（即相对含量和/或浓度）与原料药一致，则不必再进行测定。
如杂质已知是在
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制剂生产过程和/或储存过程中产生的，则应测定杂质水平，并制订可接受标准。
根据以往对该制剂的经验，应制订可接受标准和分析方法，并进行合理性评价，以测定在制剂生产和/或储存过程中原料药的变化。
分析方法的选择及优化，应主要考虑能将拟订产品和产品相关物质与杂质（包括降解物质）、辅料分离。
4（2（4效价
一个相应的、验证过的效价测定方法（见2.1.2部分），是生物技术和生物原料药和/或制剂规格的组成部分。
当原料药采用一种效价测定方法时，其制剂的含量可用另一种方法（物理化学的和/或生物学的）测定就足够了。
但应提供选择方法的基本原理。
4（2（5总量
应采用适宜的检验方法测定制剂中原料药的含量，一般按蛋白质的含量（质量）计。
在产品以效价表示时，不必另测含量。
4（2（6一般检查
物理性状及其它质量项目的测定，对评价制剂质量也很重要，如pH和渗透压。
4（2（7特殊剂型的额外测试
除以上所述的检验项目外，某些独特的剂型需增加另外的测试项目。
5（术语
可接受标准:
原料药、制剂或生产阶段所用其它原料的分析方法的检测结果应满足的数值限度、范围或其它适宜的测量值。
行动限:
在不太关键步骤用于评价工艺一致性的内控值。
生物活性:
产品达到规定生物作用所特有能力。
效价是生物活性的定量值。
污染物:
任何外部引入的物质（如化学品、生化物质或微生物），而不是原料药或制剂生产过程的一部分。
降解产物:
是指拟订产品或产品相关物质受长时间放置和/或受光、温度、pH、水分作用，或与辅料、直接接触的容器/密闭系统发生反应而产生的分子变异体。
在生产和/或储存过程中也可能发生这些变化（如脱酰胺、氧化、聚合、蛋白质水解）。
降解产物可能是产品相关物质，也可能是产品相关杂质。
拟订产品:
具有期望结构的蛋白质，或该蛋白质来源于所期望的DNA序列和预期的转录后的修饰形式（包括糖基化）及通过预期的后续修饰产生的有活性的生物分子。
制剂（剂型;
成品）:
是含有原料药，通常与辅料结合在一起的一种药物产品类型。
原料药:
是指以后与辅料按处方生产制剂的物质。
它由拟订产品、产品相关物质、产品和工艺相关杂质组成。
它也可能含有辅料，包括其它成分，如缓冲剂。
辅料:
有意加入原料药中的、在所使用量时不应有药理作用的成分。
杂质:
存在于原料药或制剂中，非拟订产品、产品相关物质或辅料（包括缓冲剂组分）的任何组分。
它要么是工艺相关性杂质，要么是产品相关杂质。
内控一级参考物质:
生产商用代表性批号制备的已鉴定的物质，用于各批产品的生物学检测和物理化学实验，并用于标定内控工作参考物质。
内控工作参考物质:
制备方法与一级参考物质相似，一般用一级参考物质标定而得。
它用于对各批产品中某一项目进行评价和控制。
效价:
根据产品与生物学性质相关的特性，用合适定量的生物测定方法（也称生物测定或效价测定）测得的生物活性的测量值。
与工艺相关的杂质:
从生产过程中产生的杂质，可能来源于细胞基质（如宿主细胞蛋白、宿
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主细胞DNA）、细胞培养基（如诱导剂、抗生素或培养基成分）或后续工序（如处理试剂或柱子洗脱物）。
产品相关杂质:
拟订产品的分子变异体（如前体、某些在生产和/或储存过程中出现的分解产物），它们的性质在活性、作用和安全性方面与预期产品不同。
产品相关物质:
在生产和/或储存过程中形成的拟订产品的分子变异体，它们具有一定活性，但对制剂的安全性和有效性无有害影响。
这些变异体与拟订产品相比属于将要性质，不考虑作为杂质。
参考标准品:
批国际或国家标准品。
质量规格:
是由一系列检验项目、参考的分析方法和适宜的可接受标准（如数值限度、范围或检验方法描述的其它标准）组成。
原料药、制剂或生产阶段的其它原料都应制订一套与其使用目的相符合的可接受标准。
“符合标准”是指原料药或制剂，按照所列的分析方法进行检验，会符合可接受标准。
规格是关键的质量标准，由生产商提出
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