受体药理陈乃宏1受体的特征受体与配体结合的特异性这是受文档格式.docx
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（1）减少心排出量
（2）抑制肾素分泌
（3）降低外周交感神经活性
（4）中枢降压作用：
阻断中枢β受体，减少交感神经纤维的神经传导。
（5）改变压力感受器的敏感性或压力感受器的的再建。
（6）增加心钠素或前列环素的合成
4、肾素-血管紧张素系统药物（血管紧张素转化酶抑制药或血管紧张素II受体拮抗药。
（1）血管紧张素转化酶抑制药：
阻止AngII的生成；
减少缓激肽的降解；
（2）血管紧张素II受体拮抗药：
AT1被其阻断剂阻滞后，AngII收缩血管与刺激肾上腺释放醛固酮的作用收到抑制，导致血压降低。
二、抗高血压药物的发展趋势
上世纪50年代前，临床上治疗高血压病的常用药物有镇静药和亚硝酸类等，降压作用短暂而不稳定。
神经节阻滞剂六甲溴胺是第一个有效的降压药，后来陆续发现美加明、潘必定等，但因其不良反应多，现已少用或不用。
50年代中期，从印度萝芙木中提出生物碱利血平，其降压作用温和。
国内学者用中国萝芙木总碱制成降压灵，对轻度高血压疗效好；
胍乙啶是与利血平作用机制相似的人工合成药，降压作用强但不良反应多且严重，现已少用；
同期出现的还有血管舒张药肼屈嗪。
当噻嗪类利尿药进入降压药领域，于是高血压药逐渐发展成为重要的专章。
60年代后期，甲基多巴和可乐定作为中枢性抗高血压药出现，两药均适合于中度高血压。
继之β-受体阻断药普萘洛尔问世，其降压效果好，不良反应少，使高血压药进入一个崭新的阶段。
随着受体学说的不断发展，α1受体阻断药哌唑嗪和α-，β-受体阻断药拉贝洛尔也如雨后春笋般地纷纷出现。
70~80年代后，钙通道阻滞剂硝本地平、血管紧张素转换酶抑制剂卡托普利的研制成功，使高血压药获得重要而又长足的进展；
钾通道开放剂米诺地尔扩大了高血压药的领域。
90年代后，血管紧张素II受体阻断剂氯沙坦和第二代中枢性降压药莫索尼丁在临床上的应用极大地丰富了高血压药家族，揭示出一个广阔的药物研究前景，同时也为高血压药的发展提出了新的课题，如逆转和预防心肌肥厚和血管壁重构，在预防或消退动脉硬化方面的作用也同样得到重视。
三、钙拮抗剂的作用位点
用于抗高血压治疗的钙通道阻滞药主要有3类：
（1）苯烷胺类结合位点：
维拉帕米，加洛帕米；
苯烷胺类（PPA,维拉帕米）药物作用于细胞内侧，其结合位点主要在IV域S6及其胞内侧III域S6及其胞外侧，也结合于IV域S6及其外侧。
（2）1，4二氢吡啶类结合位点：
硝苯地平，尼卡地平，尼群地平；
二氢吡啶类（DHP,硝苯地平）药物作用于细胞外侧，其结合位点主要在III域S6及其胞外侧，也结合于IV域S6及其胞外侧。
（3）硫苯卓类结合位点：
地尔硫卓；
硫氮卓酮类（DTZ,地尔硫卓）药物作用于IV域S5-S6小袢的胞膜外侧部分。
以上钙拮抗剂与钙通道结合后，引起钙通道蛋白质构象变化，从而阻滞Ca2+内流。
这三类药物都选择性地作用于电压依赖性L型钙通道，但结合的部位不同，故其药理学特性、临床应用不尽相同。
学习记忆的分子药理学基础（张均田）
1.学习、记忆的一般概念，学习的类型：
记忆：
是指习得的行为的保持和再现，记忆的过程可分为识记或获得、贮存和巩
固以及再现或再认三个阶段。
根据记忆的内容，可分为形象记忆和运动记忆。
根
据记忆中信息贮存持续时间的长短，又可分为感觉记忆、短时记忆和长时记忆等
类。
学习：
是指新行为（经验）的获得和发展。
1．惯性
2．联合学习：
（1）经典性条件反射
（2）操作性条件反射（3）碰试或尝试错误
3．潜伏学习
4．顿悟学习：
（1）期待
（2）完性知觉（3）学习系列
5．语言学习或第二信号系统的学习
6．模仿
7．玩耍
8．铭记
2.学习记忆的信号传导途径
1.cAMP/PKA信号传导途径
Ca2+/CaM和受体介导的G蛋白兴奋共同激活AC产生cAMP，cAMP与PKA酶调节亚单位结合，激活PKA，引起PKA介导CREB磷酸化导致蛋白质的活化，使得基因表达，这在无脊椎动物和哺乳动物的长记忆形成中起中心作用。
2.NO/cGMP/PKA信号传导途径
NO激活GC产生cGMP,cGMP再激活PKA，引起PKA介导CREB磷酸化作用，这途径与cAMP/PKA信号传导途径协同作用，在学习记忆中起到重要作用。
3.PLC/PKC信号途径
PLC产生DAG、IP3信号，引起细胞内Ca2+浓度升高，激活相关蛋白激酶PKC。
引起PKC介导CREB磷酸化作用，该途径在多次学习试验中引起中期记忆形成。
3.如何解释神经生理生化机制？
神经元机制
1.神经元反复冲动形成回路：
神经回路学说认为，学习过程是有许多神经元群参加的，神经元往往是以一定时空模式相互联结起来以形成回路。
在中枢神经系统特别是大脑皮层中存在大量闭合回路，它是实现学习记忆的最简单的神经回路。
当这种回路中有神经冲动反复运行时，便向四周传递兴奋信息，从而形成反响回路.该回路的形成，对学习记忆起着决定性作用。
反响回路的活动可因无关信息的干扰，新信号的出现或其它原因终止回路的活动，故其持续时间是有限的。
但如果反复运行的神经冲动，带来了有关突触的结构改变，这时不稳定的记忆痕迹便巩固成为结构痕迹。
激活相应的突触即可再现记忆的内容。
2.突触变化：
在学习过程中，突触的效能发生了变化，或说产生了突触传递的易化作用，突触的效能和结构的改变引起突触传递功能的改善。
生化机制
学习记忆的生化学说主要用来解释长记忆的形成
。
脑内RNA被认为与长时记忆的形成有密切关系，即通过学习所获得的经验与行为，是神经元内部的RNA分子结构变化的密码使新的经验长期保存下来
另一假定是某种特殊蛋白质承受记忆储存任务。
神经递质、激素和肽类物质的作用：
胆碱能系统与记忆过程密切相关，胆碱能突触（主要是M型）可能是记忆贮存的内存系统之一。
儿茶酚胺类系统（主要是α-肾上腺能激活系统和多巴胺能神经激活系统）可能不包含记忆的径路，但具有外在调节作用，这类作用很可能与动机、情绪和觉醒有关。
某些神经递质如乙酰胆碱，去甲肾上腺素、多巴胺可易化记忆过程，而5-羟色胺阻抑记忆过程。
已知可影响学习、记忆的神经肽包括：
血管加压素，催产素，ACTH，MSH，赖氨酸垂体激素，促甲状腺激素释放激素，促黄体素释放激素和脑啡肽类等。
生殖激素类药物研究进展（费仁仁）
抗早孕机理：
1.RU486的分子作用机理、抗早孕作用机理及应用。
RU486口服后吸收迅速，血药峰值有明显个体差异，与血浆粘蛋白结合后在体内重新分布或释放出游离的RU486。
分子作用机制：
孕酮受体上存在着DNA结合区（DBD）和孕酮结合区（HBD），RU486与孕酮受体的HBD结合，结合后产生两种效应：
即孕酮受体与热休克蛋白90（HSP）作用加强，导致孕酮受体与DNA不起作用，另外，引起HSP与受体解离，但孕酮受体构型的变化阻碍转录因子的功能，使DNA的转录受阻。
RU486有许多应用领域，对其研究还在不断深入中：
a：
用于中期妊娠引产b：
用于晚期妊娠引产c：
作为紧急避孕药d：
抑制排卵
e：
另外，RU486还可用于促宫颈成熟。
同时在妇科上还可用于治疗子宫肌瘤、子宫内膜异位症、乳腺癌、绒毛膜癌，同时在脑膜瘤和结肠癌中也有应用前景。
2.关于男性避孕药有哪些进展（关于药品名要说出几个）。
在20世纪70年代，科学家对男性避孕药进行了系统研究，其基本原理是精子的发生高度依赖于促性腺激素（GTH）及其相关睾内旁调节产物，其中最主要的是睾酮，通过各种途径抑制GTH的合成与释放或阻断其生物学作用，消除睾内睾酮合成与分泌，可引起精子发生障碍或完全停滞。
A：
雄性激素单独用药：
如庚酸睾酮、十一酸睾酮和19－去甲睾酮
B：
雄激素与孕激素联合用药：
这种措施可通过其各自对下丘脑/垂体的负反馈抑制促性腺激素的分泌，进而导致精子发生停滞。
此外，孕激素还可能直接于作用睾丸影响精子发生。
如：
雄激素＋长效醋酸甲孕酮（DMPA）、雄激素＋左炔诺酮（LNG）及雄激素＋第三代孕激素（DSG,GSD为LNG衍生物）
C：
雄激素与GnRH类似物联合用药：
GnRH类似物包括激动剂（GnRH-Ag）和拮抗剂（GnRH-An）两类，通过垂体促性腺细胞膜上的GnRH受体发挥作用。
GnRH类似物为肽类制剂，价格昂贵，且需皮下注射，半衰期短，应用受限，因而寻找廉价长效和可能口服的GnRH类似物，并同长效睾酮酯合用，可希望成为有前途的安全高效的男性激素避孕方法。
药物代谢与药酶调控（李燕）
1.CYP450的组成、特性与功能。
组成：
CYP450由多个成分组成，包括CYP450、细胞色素b5、NADPH-细胞色素P450还原酶、细胞色素b5还原酶及磷脂。
CYP450蛋白是低物和分子氧结合的部位，决定低物和产物的特异性。
细胞色素b5、NADPH-细胞色素P450还原酶、细胞色素b5还原酶主要参与CYP450催化反应过程中的电子传递，磷脂的作用是加速电子传递，提高CYP450的氧化作用。
特性：
（1）光谱特性：
CYP450在还原状态下可与CO结合，在波长450nm处出现最大吸收，可用于CYP450的含量测定。
（2）膜结合特性：
CYP450在生物体内以可溶性和膜结合两种形态存在，其中可溶性CYP450便于分离纯化。
膜结合CYP450分为微粒体型和线粒体型两种。
微粒体型具有广泛的低物结合特异性（药物、致癌物、激素、脂肪酸）；
线粒体型具有明显的低物特异性，可代谢内源性甾醇，参与类固醇激素的合成，较少参与外源物的代谢。
（3）多样性和底物特异性：
来源于不同种属、不同组织CYP450的分子量、氨基酸顺序、分布特点、光谱特性、免疫学特性、低物特性和调控机制均有不同程度的差异。
目前在哺乳动物已发现至少有16个CYP450家族和26个亚族。
CYP450对某些低物具有高度的选择性，同时也具有交叉的低物特异性。
（4）可诱导性：
一些化合物包括药物、化学毒物等既是P450的低物又是其诱导剂，可通过不同的诱导机制提高体内P450的水平。
功能：
CYP450在内、外源物代谢中的作用：
内源物代谢：
类固醇类、激素、生理活性物质（前列腺素、白三烯）的生物合成；
维生素（A，D）、脂肪酸的羟基化；
内源性生物碱（可待因、吗啡）的合成和转化。
外源物代谢：
各种药物、化学毒物、致癌物等在体内的生物转化，包括解毒（失活）和增毒（活化）两个方面。
2.CYP450的诱导和抑制。
（1）诱导：
干扰机体内环境，导致疾病。
如苯妥英和利福平引起的甲低和骨软化。
①肝毒性：
PB加重APAP的肝坏死，乙醇诱导NDMA的致癌性。
②药物：
代谢增加而失效，药物相互作用，引起毒性和不良反应。
如诱导剂增加环孢素的用量，华法令的半衰期缩短，利福平使避孕药失效。
（2）抑制（酶蛋白水平）：
可逆性抑制：
快速、可逆结合，竞争活性中心。
抑制程度取决于抑制剂的浓度和亲和力，-Ki<
1μmol。
准不可逆抑制：
可逆但作用时间长，形成中间代谢复合物，中间代谢产物形成时间长，解离速度慢。
不可逆抑制：
活性丧失，不可逆的共价结合，抑制程度取决于抑制剂的总量、酶的数量和抑制剂在酶与其它生物大分子之间的分配比。
3.CYP450与新药研究
抗病毒药物研究进展（李玉环）
一、病毒特征
1病毒为体积很小的可通过细菌滤器的微生物
2单一遗传物质为DNA或RNA
3严格寄生于活细胞
4对临床应用的抗细菌抗生素不敏感
二、病毒的增殖
1.病毒增殖的方式：
自我复制
2.复制周期：
一个感染性病毒颗粒从进入宿主细胞开始到最后产生许多子代病毒并释放的过程称为病毒的复制周期，可分为吸附、穿入、脱壳、生物合成、装配与释放5个阶段。
（1）吸附：
感染的起始期，病毒附着于敏感细胞的表面。
特异性吸附决定病毒的组织亲嗜性和感染宿主的范围。
（2）穿入：
病毒核酸或感染性核衣壳穿过细胞进入胞浆。
病毒穿入细胞的方式主要有三种：
1）融合：
在细胞膜表面病毒包膜与细胞膜融合，病毒的核衣壳进入胞浆。
2）胞饮：
细胞膜内陷使整个病毒被吞饮入胞内
3）直接进入
（3）脱壳：
病毒进入细胞后必须脱去衣壳，其核酸才能发挥作用。
（4）生物合成：
包括病毒核酸复制及蛋白质合成两个方面。
蛋白合成的方式可分成早期蛋白质合成与晚期蛋白质合成两个阶段；
早期蛋白是一些功能性蛋白，参与病毒DNA复制和调节宿主细胞生理过程；
晚期蛋白为结构蛋白，即核衣壳蛋白和包膜蛋白等。
1）双股DNA病毒的复制：
病毒基因的mRNA转录与翻译（早期转录）——病毒核酸复制——晚期mRNA转录和翻译——晚期蛋白
2）单股正链RNA病毒的复制：
病毒RNA的硷基序列与mRNA完全相同者，称为正链RNA病毒；
病毒RNA直接附着于宿主细胞核糖体上，翻译出大分子蛋白；
以亲代RNA为模板形成一双链结构（复制型）——互补的负链复制出多股子代正链RNA
3）负链RNA病毒的复制：
病毒RNA硷基序列与mRNA互补者，称为负链RNA病毒；
病毒体中含有依赖RNA的RNA聚合酶，从亲代RNA转录出mRNA，翻译出病毒结构蛋白和酶，同时又可做为模板，在依赖RNA的RNA聚合酶作用下合成子代负链RNA。
4）逆转录病毒复制：
病毒体含有单股正链RNA、tRNA及依赖RNA的DNA多聚酶（逆转录酶）者，称为逆转录病毒（Retrovirus）；
复制过程分二个阶段：
①以亲代RNA为模板——在依赖RNA的DNA多聚酶和tRNA引物的作用下——合成RNA:
DNA——RNA被降解——以cDNA为模板形成DNA:
DNA——转入细胞核内——与宿主DNA整合——前病毒。
②前病毒DNA——转录出病毒mRNA——翻译出病毒蛋白质；
前病毒DNA转录出病毒RNA——子代病毒核酸
（5）装配与释放：
子代病毒核酸与结构蛋白合成后,可在宿主细胞内一定部位装配成子代病毒的核衣壳。
DNA病毒——多数核内装配；
RNA病毒——多数胞浆内装配释放子代病毒体的方式：
包膜病毒——出芽释放；
无包膜病毒——破胞释放。
三、临床抗病毒药物的分子作用靶点
1.作用于病毒吸附及穿入
T20，36残基多肽。
T-20与gp41C末端α螺旋竞争结合gp41N末端卷曲螺旋。
2.作用于病毒酶
作用于病毒复制酶：
NRTI作用机制；
NNRTI作用机制。
核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）的作用机制
NRTI是临床应用种类最多的一类药物，是核酸类似物，竞争性结合病毒的逆转录酶，降低病毒DNA复制进程；
NRTI是核苷酸链终止剂，缺乏必要的化学结构而不能连接后面的核酸，通过模拟核酸以阻止病毒DNA双链的复制。
非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）的作用机制
与核苷类似物不同，直接与逆转录酶p66疏水区结合，使酶蛋白构象改变，抑制酶活性；
NNRTI不需磷酸化，在静止，活化或不同细胞系内均有活性；
不直接掺入DNA链；
易产生耐药及交叉耐药，与NRTI有协同作用。
流感病毒神经氨酸酶的作用：
扎那米韦。
3.作用于病毒离子通道
金刚烷胺对流感病毒M2蛋白离子通道的作用与其抗病毒作用有关。
4.作用于病毒基因
Tat基因编码的TAT蛋白是HIV基因组转录的反式激活蛋白，与HIVTAR结合。
TARRNA含有一个六核苷酸的环状区及三核苷酸的嘧碇骨架区，高度保守。
TAT识别TARRNA三核苷酸突起。
转录后水平的基因沉默-RNAi。
5.作用于细胞蛋白
细胞周期素依赖激酶（cdks），热休克蛋白（Hsps），细胞转录因子，细胞受体和病毒复制过程相关。
抗癌药物研究进展（陈晓光）
1、从哪些角度寻找抗癌药物（抗肿瘤药物研究策略）
（1）针对机制的抗肿瘤药物寻找
癌基因及抑癌基因
生长因子及其受体
蛋白激酶及信号转导通路
Ras及法尼基蛋白转移酶
端粒及端粒酶
DNA拓扑异构酶和微管蛋白
分化：
使肿瘤细胞变成正常细胞
转移：
肿瘤要进行转移，首先要分泌蛋白水解酶，降解基质。
抑制蛋白水解酶，可以抑制肿瘤的转移。
血管形成：
肿瘤细胞释放血管生成因子，诱导生成血管，提供营养，以使肿瘤细胞生长。
细胞程序性死亡
（2）抗癌药物筛选的特点及趋势：
高选择性的细胞毒性药物
癌化学预防药
实体肿瘤的分化诱导剂
细胞凋亡诱导剂
信号传导阻滞剂
放化疗保护剂
（3）抗癌药物研究新靶点
法尼基蛋白转移酶（FTase）及其抑制剂（FTI）
Ras癌基因生成Ras蛋白，Ras蛋白是由188-189个氨基酸组成的GTP结合蛋白，最初在胞质中合成，Ras蛋白前体，经过一系列翻译和修饰过程，最终定位在细胞膜内表面的一侧。
这一系列反应中的第一步也是必需的一步，是通过法尼基蛋白转移酶的作用在Ras蛋白羧基端的CAAX结构中的半胱氨酸的残基上加上一个类异戊二烯基——法尼基基团。
异戊二烯基和羧基化赋予了Ras蛋白疏水特性，有得于Ras蛋白与膜结合。
法尼基蛋白转移酶抑制剂（FTI），抑制该步反应。
FTI的用途：
作为放射增敏剂；
作为血管生成抑制剂；
与其他抗癌药物有协同作用。
生长因子受体
表皮生长因子受体家族：
EGFR、HER2、HER3、HER4等，高表达常见于上皮细胞肿瘤；
胰岛素受体家族：
胰岛素受体、胰岛素样生长因子受体（IGFR）、胰岛素相关受体（IRR）,血液细胞肿瘤中此类受体高表达；
血小板衍生的生长因子受体家族：
PDGFRa、PDGFRb、克隆刺激因子（CSF-1R）、c-Kit等，脑肿瘤、血液细胞肿瘤中高表达；
成纤维细胞生长因子受体家族：
FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4和角化细胞生长因子等，在血管生成方面起重要作用；
血管内皮细胞生长因子受体：
VEGFR，血管生成的重要的正性调控因子。
COX-II
COX-II是花生四烯酸中存在的药物，抑制COX-II的生成，可以使Bcl-2/Akt的生成减少，从而使细胞凋亡增加。
98年，nature发表文章，服用阿斯匹林能使结肠癌的发病率明显下降。
PPARγ
PPAR，过氧化物增殖体激活受体。
PPARγ是PPAR三种亚型中研究最为广泛的核受体之一，激活PPARγ具有调节细胞增殖和细胞分化以及细胞凋亡的作用，为此，启发人们采用PPARγ激动剂用于肿瘤的治疗。
（PARγ与肿瘤的关系）
与结肠癌的关系
PPARγ在正常结肠细胞、高分化及低分化肠癌细胞中均高表达
在人自发性结肠癌中PPARγ突变
体外：
PPARγ选择性配体可抑制人结肠癌
细胞的增殖、诱导其分化；
体内：
裸鼠模型中曲格列酮可使肿瘤体积
缩小50％。
与脂肪瘤的关系
体外：
促使脂肪瘤细胞分化，使细胞停滞在G1期
Ⅱ期临床：
匹格列酮使进展期脂肪瘤患者的脂肪细胞发生终末分化，肿瘤细胞中大量脂质堆积，Ki-67显著降低。
与乳腺癌的关系
体外：
抑制乳腺癌细胞的生长、细胞形态和基因表
达呈现分化状态
体内：
裸鼠模型：
抑制MCF-7的生长；
使MDA-MB-
231发生不可逆的凋亡；
NMU诱导大鼠乳腺癌模型：
GW7845可明显缩小
肿瘤体积、降低肿瘤发生率、减少平均荷瘤
数。
PPARγ抗肿瘤作用机制
降低凋亡抑制因子NF-κB的活性；
减少凋亡抑制基因的c-myc的表达；
调控与细胞迁移有关的因子的表达：
E-粘连蛋
白、桥粒芯糖蛋白、p27、β-连环蛋白；
调节促血管生长因子VEGF的表达。
PPARγ与联合用药
与COX-2抑制剂
v抑制COX-2表达、减少PGs的生物合成
vNSAIDS可作为PPARγ配体发挥作用
vPPARγ激动剂可抑制COX-2的表达
与ATRA
v体外：
不可逆性生长抑制，促其凋亡
v体内：
诱导肿瘤永久性凋亡及瘤体纤维化、
无毒副作用
PPARγ激动剂临床试验
•曲格列酮已进行II期临床用于乳腺癌和前列腺癌的治疗
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