工艺验证报告Word格式.docx
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工序名称
验证项目
可接受标准
验证结果
工序结论
各工序
工艺确认
各批次各工序工艺过程、参数结果均与验证规程相符合，执行无偏差。
中间体1
过程确认
全过程独立复核，生产人员执行过程符合规定，记录结果与实际一致。
中间体
n
反应是否完全
产物斑点明显深于杂质
斑点，产物Rf=0.60±
）.03。
收集馏分的纯度
馏分液产物斑点明显深于杂质斑点，产物
Rf=0.45±
）.03；
馏前液、残留液无产物对应斑点显色。
IV
方法一：
产物斑点明显深于杂质斑点，产物
Rf=0.58±
）.03
产物干燥效果
已干燥产物依法检查的失重率W%
产物鉴别
熔点应133-135C（熔
解）
原料中间体IV的Rf=
0.6±
）.03，产物的Rf=0。
熔点应符合规定285C（分解）
产物斑点明显深于杂质斑点，反应产物的Rf=
0.3±
）.03，中间体V的Rf=0o
粗品
粗品纯度
（含量）
按粗品质量标准检测，纯度不得低于85%
粗品转运时限
冷藏8小时以上后，在保温转运时限12小时内温度能维持规定范围。
粗品稳定性
粗品在冷处保存60天内能保持稳定，符合标准。
精制（层
层析分离效果
薄层鉴别的斑点反应在色谱图中有对应峰吸收。
析分离）
组分纯度
扣除溶媒峰外，各杂质总
量不得过0.5%
精制（蒸发干燥）
药液过滤效果
过滤后溶液细菌、霉菌和酵母菌总数不得过5CFU/100ml
过滤后外观澄清、无杂质；
过滤后纯度与滤前比较，无显者差异。
各点均应干燥失重
0.5%;
干燥效果
溶剂残留：
二氯甲烷V
0.06%,乙腈V0.04%,二甲基甲酰胺V0.088%,吡啶V
0.02%，甲醇V0.3%，乙酸乙酯V0.5%。
精品质量
全检结果均应符合成品内控质量标准规定。
混合分装包装
工序时限
混合分装4小时内
外包贴签1小时内
混合均匀性
各点性状、含量、有关物质符合规定，各点含量RSD应＜1%
标签印字内容
印字内容清晰、正确、完整
成品
成品检验结果
均符合内控产品质量标准
3偏差分析和评价建议
xxX旨生产工艺的每道工序，完整地进行了三个连续批次的验证，在验证过程中未发现偏差情况，结果均在允许的可接收标准范围内。
为保证验证状态能得到维持，在正常生产过程中，严格按照经验证工艺控制方法、批量、设备、材料进行生产。
当生产设备、批量、关键原辅料、工艺方法发生变更时，应及时进行再验证。
4验证总结论：
经过正常生产规模的连续三批产品工艺验证，结果符合验证标准，可以投入生产使用。
5再验证周期：
再验证周期为一年半。
6附件清单:
附件1
验证工艺流程图
附件2
验证主要原辅材料
附件3
验证主要生产设备
附件4
验证生产质量控制点
物料匚二|工序<
2>
检验△中间站
减压
分馏
体
I
V
中
入库
间体
三甲基漠硅烷
乙睛
搅拌/85~95"
C
乙腈重结晶
反应混合物
搅拌8h
注：
虚线框内为万级洁净区
附件2验证主要原辅材料
名称
物料编码
质量标准
文件编码
XXX
03-027
2-氯乙醇质量标准
1101•021
03-028
XXX质量标准
1101•022
03-030
1101•024
异丙醇
03-029
异丙醇质量标准
1101•023
吡啶
04-047
吡啶质量标准
1101•049
石油醚
04-048
石油醚质量标准
1101•042
腺嘌呤
03-031
腺嘌呤质量标准
1101•025
二甲基甲酰胺
04-040
二甲基甲酰胺质量标准
1101•029
无水碳酸钾
04-031
无水碳酸钾质量标准
乙腈
04-050
乙腈质量标准
1101•043
无水乙腈
04-066
无水乙腈质量标准
1101•044
三甲基溴硅烷
03-032
三甲基溴硅烷质量标准
1101•026
纯化水
07-002
纯化水质量标准
1105•002
丙酮
04-032
丙酮质量标准
1102•023
无水乙醚
04-069
无水乙醚（分析纯）质量标准
1102•051
新戊酸氯甲酯
03-033
新戊酰氯甲酯质量标准
1101•034
N,N-二环已基-4-吗啉咪
04-056
N,N-二环己基-4-吗
啉咪质量标准
1102•038
乙酸乙酯
04-065
乙酸乙酯质量标准
1102•045
层析硅胶
08-001
层析用硅胶质量标准
1102•047
二氯甲烷
04-054
二氯甲烷（分析纯）质量标准
1102•046
甲醇
03-013
甲醇（分析纯）质量标准
1101•013
附件3验证主要生产设备
序号
设备名称
型号
技术规格
数量
材质
生产丿家
1
反应罐
非标
50L
2
不锈钢
自制，广州重型机械厂
100L
陶瓷
3
150L
自制
4
江苏常熟工业搪瓷厂
5
300L
江苏常熟工业搪瓷厂1
6
分液器
7
氯化氢发生器
江苏常熟工业搪瓷厂:
8
贮液罐
40L
9
高位罐
20L
10
30L
11
抽滤器
12
玻璃蒸馏器
上海贝凯生物化工设备有限公司
13
层析柱
玻璃
14
蠕动泵
millipore
15
平板过滤器
PTFE
16
旋转蒸发仪
SZX型
10L
上海远东制药机械总厂
17
旋涡振荡筛
ZS-200型
3kg
江阴市瑰宝制药机械厂
18
混合机
HD-25
20kg
浙江江南制药机械有限公司
生产工艺
质量控制项目
监控频次
要求
制备
投料量
1次/批
与配核料单相符
通入HCI气体的量
达到饱和
搅拌反应温度
1次/2小时
常温
搅拌反应时间
12小时
收集馏分的温度
2次/批
80〜84C
收集馏分的压力
28〜32mmHg
收率
55±
5%
中间体II
1次/亚批
加料反应温度
1次/小时
0〜5C
加料速度
2次/亚批
3.2L/小时
50±
5C
1小时
106〜108C
58〜62mmHg
75±
中间体III
90±
3kg/小时
125±
5°
4小时
薄层层析，Rf=0.60±
0.03
118~122C
1〜3mmHg
80±
中间体IV
100±
3.3kg/小、时
8小时
薄层层析，Rf=0.60±
回流时间
析晶时间
结晶次数
2次
干燥温度
60±
干燥真空度
v-0.08MPa
65±
16小时
薄层层析，反应产物的Rf=0
反应时间
24小时
薄层层析，反应产物的Rf=0.30±
减压浓缩温度
35±
粗品贮运
转运条件
冷处存放8h以上，保温转运时限12h
贮存时限
冷处贮存不得过60天
层析
分离
装柱
1次/柱
装填均匀，洗脱液浸润充分，无气泡
上样
样品层均匀一致
洗脱液位高度
3次/批
液面咼于硅胶层15~20cm
洗脱速度
1次/30分钟
14~15L/H
A值监测
在线监测
自动记录
薄层鉴别
A值平稳时，薄层点样看斑点特征
1次/10分钟
A值出峰波动时，薄层层析用对照品
鉴别
浓缩
干燥
滤器完整性
生产前、后泡点压力均大于滤膜规疋
蒸发的真空度
v-0.06MPa
水浴温度
干燥真空压力
<
-0.09MPa
干燥时间
分散
混合
分装
过80目筛
混合机转速
30转/分钟（40Hz）
混合时间
5分钟
不得过4小时
内包密封情况
密闭不漏气
物料平衡
96.0-100.0%
外包装
印字内容
完整、清晰、无误
不得过1小时
记录填写
填写时间、内容
随时/班
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