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 药物释放速率:

 水溶液>

水混悬液>

油溶液>

O/W型乳剂>

W/O型乳剂>

油混悬液

(1)溶液型注射剂:

吸收快、易析出沉淀(液体稀释、pH改变)。

渗透压不同吸收速率不同,渗透压大的注射液,扩散速率降低。

以油(如脂肪油)为溶媒的注射剂,药物扩散减慢,在肌肉内可行成储库影响吸收。

(2)混悬型注射剂:

吸收前需经历溶出和扩散过程,吸收较慢。

影响因素:

结晶状态、离子大小。

混悬注射液中的助悬剂(甘油、糖浆及山梨醇等)增加了注射液的粘度,延缓药物吸收。

静脉、动脉、腹腔注射粒径0.1~2.0um固体微粒的水混悬液后,微粒易为网状内皮细胞吞噬。

(3)乳剂型注射剂:

乳滴粒径1µ

m左右,静脉注射后易被巨噬细胞所吞噬,肌内注射多通过淋巴系统转运。

第二节口腔粘膜给药

●口腔粘膜给药的优点:

可以避开肝首过效应;

避开胃肠道降解作用;

起药迅速等。

●特点:

可发挥局部或全身作用

一.口腔粘膜生理及影响药物吸收因素

1.口腔粘膜特点:

不同部位粘膜的面积、厚度、角质化程度和血液供应等特点均不同。

口腔黏膜下有大量毛细血管汇至颈内静脉,可绕过肝脏的首过效应,且血流量较大,不是药物吸收的限速因素.

人的唾液中含有粘蛋白、淀粉酶、羧酸酯酶和肽酶等,但与胃肠道相比,口腔中代谢酶的活性较低.

角质化上皮是药物穿透口腔粘膜的主要屏障。

2.影响吸收的因素

(1)生理因素和剂型因素:

颊粘膜和舌下粘膜未角质化、面积大、厚度小(药物口腔粘膜吸收主要指舌下和颊粘膜吸收。

舌下粘膜渗透性好,药物吸收迅速,需迅速起效的药物采取此给药方式。

颊粘膜表面积大,渗透性较舌下粘膜差,但制成生物黏附片利于控制药物吸收,近年来逐渐受到重视。

粘膜下具有大量毛细血管汇总至颈内静脉,不具有肝首过效应。

最大因素是唾液的冲洗作用,要求药物溶出速度快、剂量小、作用强。

吸收促进剂:

颊粘膜渗透性能较差,处方中常加入吸(收促进剂:

如胆酸盐、表面活性剂等,如胰岛素。

(2)药物本身的性质:

药物吸收以被动扩散为主。

取决于脂溶性、解离度、分子量大小等。

第三节 皮肤给药(transdermaldrugdeliverysysterms)

一、影响药物经皮渗透的因素:

1.皮肤的渗透性:

皮肤的渗透性存在个体、年龄、性别、给药部位的差异。

皮肤的水化能够改变皮肤的渗透性。

使角质层受损而削弱其屏障功能的任何因素都能加速药物的渗透,如:

溃疡、烧伤等。

2.皮肤代谢作用:

皮肤表面的微生物对药物有降解作用。

活性表皮存在少量代谢酶。

3.药物的理化性质

分子量小的药物易透过皮肤。

分子型药物较离子型药物易透过皮肤。

熔点低的药物易透皮吸收。

油/水分配系数:

药物的油/水分配系数与透皮速率呈抛物线关系。

4.给药系统的性质

不同剂型,基质对药物的亲和力不同药物释放速度,不同渗透能力不同。

基质对药物的亲和力不应太大。

给药系统的pH值影响药物的解离度,影响药物的吸收

皮肤表面药物的浓度增加,吸收速率增加。

药物透皮吸收的量与给药系统的表面积成正比。

第四节 鼻粘膜给药(nasalmucosa)

一、鼻粘膜给药的特点:

1、吸收速度与程度好:

鼻粘膜极薄,渗透性能高,表面仅有一层纤毛柱状上皮,药物吸收有效面积大。

鼻粘膜上皮细胞下有丰富的大而多孔的毛细血管和淋巴管。

药物由鼻腔毛细血管直接进入体循环,可避开肝脏首过效应。

●口服生物利用度低,只能注射给药的药物可考虑鼻粘膜给药。

2.影响吸收的因素:

(1)生理因素:

两种吸收途径:

脂质通道和水性通道,其中水性通道比较丰富。

以脂质途径为主

酶的降解:

鼻腔粘膜的肽酶和蛋白水解酶能水解多肽蛋白质类药物,但活性低。

鼻纤毛的运动:

可能影响药物的生物利用度。

(2)药物的理化性质和剂型因素:

药物的脂溶性和解离:

度鼻粘膜吸收以被动扩散为主,脂溶性大吸收越好。

如:

普萘洛尔

药物的分子量和粒子大小:

亲水性药物可通过鼻粘膜间水性通道吸收,所以鼻腔吸收与其分子量密切相关,药物的分子量(<

1000)易吸收。

粒子粒径(2~50μm)易吸收。

吸收促进剂与多肽蛋白质类药物的吸收。

第五节肺部给药(pulmonarydrugdelivery)

对于口服给药在胃肠道易破坏或肝首过效应的药物,可考虑肺部给药,如多肽蛋白质类药物。

有利药物吸收的因素:

肺泡表面积大

肺泡细胞间隙毛细血管丰富

肺泡腔至毛细血管腔的转运距离小。

二、影响吸收因素

1.药物粒子在气道中的沉积:

影响药物到达肺部,沉积过程有:

惯性碰撞、沉降、扩散。

呼吸道直径不同和气道方向的改变,影响药物到达肺部。

2.生理因素:

气管壁纤毛运动使药物排出。

不同治疗目的要求药物到达部位不同,如到达上呼吸道、下呼吸道、肺泡等。

患者使用气雾剂方法、呼吸频率和呼吸量等。

呼吸道粘液层是药物吸收的屏障之一。

肺首过效应:

酶代谢是肺部药物吸收的屏障因素之一。

总之,药物在到达肺部前的损失,是肺部给药需解决的重要问题

3.药物的理化性质:

药物扩散以被动为主,药物的脂溶性大小影响吸收。

肺泡细胞间存在较大细孔,水溶性大分子药物以细胞旁路吸收,也可能被肺泡中的巨噬细胞

吞噬进入淋巴系统,吸收较好。

肺部给药可能成为一些水溶性大分子药物较好的给药部位。

第四章 药物的分布

一、药物分布(distribution)的概念:

指药物从给药部位吸收后,由循环系统转运至体内各脏器组织的过程。

二、分布与药效:

三、分布与蓄积:

蓄积:

药物对某些组织有特殊亲和力,致使药物在该组织中浓度偏高的现象。

(1)脂溶性大的药物在脂肪组织中的蓄积

(2)与体内其它物质结合:

视网膜色素症、地高辛易与心脏组织蛋白结合、四环素牙。

蓄积中毒:

达到一定浓度时使病人产生一系列过量用药时才有的中毒症状,这类中毒称为药

物的蓄积中毒.特别是肝肾功能不全患者。

如:

洋地黄中毒

四.表观分布容积(aparentvolumeofdistribution):

是指药物在体内分布达到动态平衡时,体内药量与血药浓度的比值。

(L或L/kg)V=X/C

不是药物在体内的真实容积,无生理学意义

(2)表观分布容积(v)的意义:

根据V计算期望药物浓度所需的给药量

根据V大小评估药物分布特征

第二节 影响分布的因素

一、组织器官血流量的影响:

二、血管通透性:

1)透过性强:

毛细血管是具有微孔的脂质膜,管壁薄,分子量200~800的小分子药物易透过。

2)不同脏器毛细血管透过性显著不同:

肝>

肠道和肾部>

脑和脊髓

3)药物透过毛细血管的方式:

脂溶性药物-类脂途径(pKa值和油/水分配系数)

水溶性药物-微孔途径(分子量,表4-3)

三、药物与血浆蛋白结合能力:

血液中药物:

游离型(分布)、结合型(与血浆蛋白)

药物与血浆蛋白结合能力:

影响体内分布的重要因素

血浆蛋白:

人血浆中有60多种蛋白质

与药物结合蛋白:

白蛋白、α1-酸性糖蛋白、脂蛋白,药物与白蛋白的结合最多

1.蛋白结合与体内分布:

只有游离药物才能转运,才能被代谢和排泄。

药物转运至组织主要决定于血液中游离型药物的浓度,如:

磺胺噻唑与磺胺嘧啶,

磺胺嘧啶蛋白结合率较磺胺噻唑低,向脑组织分布多,多作为脑膜炎的首选。

药物与血浆蛋白结合的特点:

可逆、饱和现象、动态平衡

血浆蛋白结合常数K:

K为血浆蛋白结合常数,K值越大,药物与蛋白质结合能力越强。

血浆蛋白结合率β:

指与蛋白质结合的药物浓度占血浆中全部药物的比例

2.血浆蛋白结合与药效:

(1)药理效应与游离药物浓度直接相关

(2)血浆蛋白结合率的改变可能引起临床药效显著改变,临床疗效重要考虑因素之一。

血浆蛋白结合率99%的药物与70%的药物,结合率变化对药效的影响显著不同

(3)药物储库:

延缓分布与消除,血药维持时间增加,对延长药效作用时间有利。

3、影响蛋白结合的因素:

1.药物的性质:

理化性质、给药剂量、亲和力、药物相互作用等。

2.动物种属:

各种动物的血浆蛋白对药物的亲和性不同

3.性别差异:

激素药物

4.生理和病理状态:

年龄:

小儿结合率低,对药物敏感;

磺胺药蛋白结合率随年龄增加而升高。

肝、肾功能不全:

血浆内蛋白质含量低。

四、药物与组织的亲和力:

1.药物与组织的亲和力是影响药物体内分布的重要因素。

碘与甲状腺组织

2.药物也能与与组织中蛋白、脂肪、DNA、多糖等结合,结合原理同与血浆蛋白结合。

3.实例:

四环素与钙络合沉积于骨骼与牙齿;

吩噻嗪与黑色素结合引起视网膜病变

五、药物相互作用对分布的影响:

药物与蛋白结合多为非特异性,理化性质相近的药物可竞争相同结合位点

药物相互作用主要指对药物蛋白结合率高的药物有影响,如甲苯磺丁脲与磺胺类合用引起低血糖。

药物与组织蛋白结合也可受其他药物的影响,如米帕林特异性结合于肝脏,合用扑疟喹啉,大量米帕林游离,导致严重胃肠道及血液毒性反应。

六、药物理化性质对分布的影响:

药物体内分布是跨膜转运过程,大多数药物以被动扩散方式通过生物膜。

药物的脂溶性(化学结构、构型、解离度)、分子量等理化性质影响被动扩散过程

实例:

硫喷妥钠的脑组织转运明显大于戊巴比妥,作用迅速而短暂,用于诱导麻醉。

弱酸弱碱分布与血浆pH(7.35-7.45)有关,弱酸药物大部分为解离型,不易扩散进入组织,弱碱药物相反。

七、剂型因素:

微粒给药系统:

粒径对分布的影响(肺肝脑骨髓);

表面特征对分布的影响(亲水疏水;

电荷)

乳剂:

淋巴亲和性和靶向性;

粒径、类型、表面性质;

负电的油/水型(肝)、正电的油/水型(肺)

给药途径对分布的影响:

环丙沙星口服与静脉注射(骨组织浓度)

第三节 淋巴系统转运

淋巴系统转运的特点:

(1)淋巴液流速慢,毛细淋巴管管径粗,通透性非常大

(2)脂肪、蛋白、微球等大分子物质必须依赖淋巴系统转运

(3)适宜于淋巴系统为病灶的疾病(炎症、癌转移)

(4)避免肝脏首过效应

一、淋巴循环及淋巴管结构特点:

1.淋巴循环:

毛细-小-大-总淋巴管-静脉

2.淋巴管:

管径粗、为一层上皮细胞覆盖的薄壁细管、有小孔和缺口。

二、药物向淋巴管的转运:

1.从血液向淋巴液的转运:

静脉注射时药物全部进入血液,其后向末梢组织中的淋巴液转运。

转运的两个屏障:

血管壁和淋巴管壁

毛细血管的通透性是转运的限速因素。

毛细血管壁通透性大小:

肝>

肺>

肠>

脚踝

2.从组织液向淋巴液的转运:

组织间隙给药(肌肉、皮下注射)时:

药物从组织间隙进入毛细血管或毛细淋巴管。

进入方式由药物分子量等性质决定(分子量>

5000)。

使药物向淋巴系统转运的方法:

将药物修饰成具有原来活性的高分子化合物,如右旋糖酐铁。

利用现代制剂技术,制备脂质体、微乳、微粒、纳米粒、复合乳剂等

3.从消化管向淋巴液转运:

口服或直肠给药时98%以上直接进入血液循环,2%进入淋巴循环。

影响肠淋巴转运的因素:

药物理化性质:

大分子药物以淋巴转运为主,如蛋白质;

脂溶性(LogP>

5,甘油三酯中溶解度大于50g/L)

脂质的影响:

脂肪摄入量的60%进入淋巴液;

脂质链长(0.34%、2.2%、5.5%、15.8%);

不饱和度(正相关)

剂型:

微乳、脂质体、胶束

第四节 脑内分布:

一、血脑屏障(BBB)的概念:

通过血液转运至脑组织的外来物质,脑组织对其有选择的摄取能力,称为血脑屏障。

功能在于保护中枢神经系统更加稳定的化学环境。

血脑屏障生理机制:

脑和脊髓毛细血管的内皮细胞间连接致密,间隙极少,外被一层神经胶质细胞(富含脂质,形成了较厚的脂质屏障)所包围。

所以形成了连续无膜孔的毛细血管壁。

二、药物从血液向中枢神经系统的转运:

1.影响转运的因素(主要为被动转运):

(1)油/水分配系数:

油/水分配系数大,转运快,表4-5。

(2)解离度:

血浆pH7.3-7.4,弱碱性药物易,弱酸性药物难(pKa值),表4-6。

(3)分子量大小

(4)血浆蛋白结合率

(5)病理:

当脑内感染脑膜炎时,膜通透性变大,青霉素等抗生素易进入脑内发生作用.

第五节药物的胎儿分布

一、胎盘屏障(placentalbarrier):

是指胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障,它能将母体与胎儿的血液分开。

二、药物在脂肪组织的分布:

脂肪组织血管较少,药物向脂肪组织的转运较慢。

药物的脂溶性越高,在脂肪组织的分布越多。

药物在脂肪组织的分布与蓄积,减少了血中药物浓度,影响药效和持续时间。

如:

硫喷妥与脂肪组织亲和力大

第五章 药物代谢

第一节 概述

1.药物代谢(drugmetabolism)概念:

也叫生物转化(biotransformation),指药物被吸收以后,在体内各种酶和体液环境的作用下发生的化学反应,导致药物化学结构发生改变的过程。

代谢后药物极性变大,利于排出,是机体对药物这种异物的防御反应。

但不是所有药物需代谢后才能排出体外,可发生全部、部分、零代谢。

2.药物代谢的意义:

药物代谢对吸收、分布和排泄均有不同程度影响,与药效(强弱、时间)、安全性密切相关。

掌握药物代谢规律,对于设计更合理的给药途径、方法、剂量和剂型有指导意义。

第二节 药物代谢反应类型:

代谢反应类型:

氧化、还原、水解反应

药物代谢途径研究

一、代谢反应类型:

1.第一相反应——氧化反应:

(1)侧链烷基的氧化

(2)杂原子上烷基的氧化:

该类反应主要是杂原子N、O、S上的烷基(主要是甲基和乙基)脱离,生成酚、胺和巯基化合物。

(3)杂原子本身被氧化

(4)芳香环羟化反应:

主要发生在苯环的α和γ位。

(5)脱氨和脱硫作用:

(6)胺的氧化:

体内几种天然的胺以及胺类药物主要通过单胺氧化酶(MAO)和二胺氧化酶(DAO)的作用被氧化脱氨。

反应产物是芳香基或烷基醛,进一步氧化为相应的羧酸。

(7)嘌呤类的氧化:

如6-巯基嘌呤、茶碱、咖啡因等的氧化。

(8)醇和醛的氧化:

2.第一相反应——还原反应:

主要是-C=O、-C-OH、-NO2、-N=N-还原。

3.第一相反应——水解反应:

主要是酯、酰胺、酰肼的水解,一般酯的水解比酰胺容易。

4.第二相反应——结合反应:

指原型药物或一相反应产物的功能基团(如-COOH、-C-OH、-NO2、)和体内内源性物质发生结合反应的过程。

产物常没活性,极性较大,易于排出。

又叫解毒反应。

(1)葡萄糖醛酸(GA)结合:

广泛存在于人和动物界的一种代谢反应。

主要在肝中进行。

活性供体:

尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)

GA结合部位有-OH、-NH2、-COOH、-SH等

2)与硫酸结合:

腺苷-5-磷酸硫酸酯(APS)、磷酸腺苷-5-磷酸硫酸酯(PAPS)参与反应。

反应机制类似于GA,在磺基转移酶催化下进行。

结合反应的部位有-OH、-NH2.

3)甘氨酸结合:

-COOH:

主要是甘氨酸的氨基和药物的羧基进行结合,是羧基代谢中最常见的的结合反应,易产生饱和现象。

4)乙酰化:

-NH2:

主要是氨基的乙酰化反应

活性供体:

乙酰辅酶A

乙酰化后药物极性降低,不利于药物排出

5)甲基化:

甲基来源于蛋氨酸。

结合部位发生在0、N、S等杂原子上。

甲基化使药物的极性降低

二、药物代谢途径的研究

新药非临床前研究的重要内容之一。

研究内容:

代谢产物的预测、分析、分离纯化和结构确证等。

基本程序:

结构式预测代谢产物;

给药后收集动物给药前后的尿样、血样、粪样,HPLC、LC-MS或分离制备后NMR/MS/IR结构鉴定。

第三节 药物代谢酶和代谢部位

一、药物代谢酶系统:

代谢酶主要存在于肝脏,也存在于肝外组织。

主要分为以下两类:

细胞色素P450、非细胞色素P450

1.细胞色素P450(λmax=450nm):

细胞色素P450(CYP)分为三大类

线粒体CYP,肾上腺皮质中表达,催化甾体激素的合成、转化、代谢

微粒体CYP,即肝药酶,在肝实质细胞中表达,催化药物及外源性异物的代谢。

第三类CYP,在肝细胞中内质网和线粒体中表达,催化内源性活性物质如前列腺素、血栓素、胆固醇。

微粒体CYP包括CYP1、CYP2、CYP3三个家族

催化药物的同工酶主要有CYP3A4、CYP2E1、CYP2C19、CYP2C9、CYP2D6。

CYP3A4是肝脏中含量最为丰富的CYP450,约占成人肝脏中CYP450酶总量的30%,肠壁组织总量的70%,约有38个类别共150多种药物是它的底物,占可代谢药物的50%。

代谢酶催化特异性不强,同一种CYP可催化多种反应,同一代谢反应可由多种酶催化。

因此,药物间可能发生代谢性相互作用。

2.非P450酶系:

主要指一些水解酶、结合酶和还原酶等:

酯酶催化酯及内酯的水解

酰胺水解酶催化酰胺的水解

硫嘌呤甲基转移酶催化芳香或杂环S的甲基化

二、药物代谢的部位:

代谢部位:

血流量、药酶分布

最重要的代谢器官-肝脏,大多数药物主要在肝脏内进行代谢。

胃肠道也是常见代谢部位,小肠上皮细胞中酯酶及CYP3A5有较高表达。

肾、肺、脑、血浆、皮肤、脾脏

肠道菌丛酶系统:

以分解和还原反应为主。

三、首过效应(firstpasseffect)与肝提取率(extractionratio,ER)

首过效应:

药物经胃肠道吸收过程中,在消化道和肝脏中发生药物代谢,以致进入体循环的原型药物量减少的现象。

包括肝脏和胃肠道首过效应。

肝提取率(ER):

指药物在肝脏中一过性代谢比例:

受到的影响因素:

药物与血细胞结合

药物与血浆蛋白结合

药物与肝脏组织的亲和力

肝脏血流量

药物代谢特征(代谢途径和催化机制)

肝清除率(CLh):

指单位时间有多少体积血浆中的药物被肝脏完全清除掉(ml/min)

第四节 影响药物代谢的因素:

剂型因素、生理因素

一、剂型因素:

1.药物的理化性质:

理化性质是药物代谢的决定因素:

药物血浆蛋白结合率(游离药物浓度)

肝组织亲和力(肝组织游离药物浓度)

代谢途径(不同反应难易不同)

酶催化机制(酶活性及含量不同)

2.给药途径对药物代谢的影响:

主要是指药物给药途径不同,首过效应不同。

不同给药途径代谢差异主要由于药物代谢酶在体内的分布及局部器官组织血流量不同引起。

抗心律失常药普奈洛尔口服疗效好,静注疗效差

3.给药剂量和剂型:

剂量对代谢的影响:

代谢速度与药量呈正比,但代谢酶数量有限,具饱和现象。

如:

硫酸结合、甘氨酸结合等。

剂型对代谢的影响:

剂型不同,代谢量不同。

  如不同剂型水杨酰胺硫酸结合物:

颗粒剂>混悬剂>溶液剂

4药物光学异构特性对代谢的影响:

例:

CYP2C19只催化S-美芬妥英α-羟化代谢,对R-美芬妥英没有催化作用

5、合并用药对药物代谢的影响:

由于重复给药和合并给药后,药物本身对代谢酶的抑制和促进作用,从而使药物代谢发生变化。

二、生理因素对药物代谢的影响:

1.年龄:

胎儿、新生儿、儿童和老年人对药物的代谢能力低于成年人。

例:

新生儿酶发育不完全,老年人肝血流量将减少、肝细胞数量减少

2.性别:

一般情况下,雄鼠体内代谢酶活性比雌鼠高。

新药药物动力学研究时,要求受试对象具有性别代表性。

3.种族差异和个体差异:

分为遗传学差异和非遗传学差异。

异烟肼在不同人种乙酰化代谢差异很大。

4.饮食:

不同饮食中糖、蛋白质、脂肪、微量元素、维生素、特殊成分的影响,会影响药物代谢。

第五节药物代谢和制剂设计

一、前体药物类制剂的设计

前体药物:

是指将活性药物衍生化成药理惰性物质,但该物质在体内经化学反应或酶反应后,能够回复到原来的母体药物。

左旋多巴,柳氮磺胺吡啶是前体药物。

二、药物代谢的饱和现象和剂型设计:

利用代谢饱和现象设计制剂,以避开首过效应(速释制剂BCSⅡ型)。

左旋多巴泡腾片

三、药酶抑制剂和制剂设计:

利用一个药物对药酶产生的抑制,来减少或延缓另一个药物的代谢。

左旋多巴的两种脱羧酶抑制剂:

卡比多巴,甲基多巴肼。

四、药物代谢和剂型改革:

为避免肝受过效应,可改变剂型。

黄体酮的舌下给药片剂、硝酸甘油的舌下片剂,经皮给药

第六章 药物的排泄(excretion):

是指药物及其代谢产物排出体外的过程.

药物的排泄与药效、疗效维持时间和副作用等密切相关。

药物自体内排泄的途径:

第一节 药物的肾排泄

肾的基本单位是肾单位,包括肾小球和肾小管,其排泄体内代谢物质,保持水分和电解质平衡。

一、肾小球滤过:

肾小球毛细血管通透性较高,毛细血管总面积大。

除血细胞和蛋白质外,大部分物质(分子量<

20000)

绝大多数游离型药物均可经肾小球滤过。

药物与血浆蛋白结合后,不能被滤过。

肾小球滤过率(GFR):

单位时间肾小球滤过的血浆体积数(ml/min),即单位时间形成的原尿量.正常生理情况下,肾

小球滤过率约为125ml/min.

反映肾小球滤过

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