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硝基甲酸；

合成

Abstract:

ThisarticlemainlyintroducedbenzeneleftKaintakethenitrylbenzoicacidasrawmaterialpreparationmethod,aswellasthebenzeneleftKain'

sexperimentpreparestheprocess.Throughtothisarticlestudy,wecanunderstandthebenzeneleftKain'

schemicalpropertyandthedevelopmentconditionaswellasheinthemedicineaspectrelateduse.

Keyword:

BenzeneleftKain;

Nitrylformicacid;

Synthesis

1苯佐卡因概况

1.1苯佐卡因的基本性质

苯佐卡因，英文名BenLzocaine，化学名为对氨基苯甲酸乙酷（Ethylp一aminobenzoate）或4一氨基苯甲酸乙酷（p~Aminobenzoieacidethylester），化学分子式为CgHllNOZ，相对分子量为165.19。

苯佐卡因为白色针状晶体，无臭，味苦。

熔点91~92e，沸点183~184e（1.87kPa）。

微溶于水，溶于乙醇!

氯仿，乙醚。

它是重要的医药中间体，可作为奥索仿!

奥索卡因!

普鲁卡因等前体原料。

1.2国内外制剂开发现状

国外使用苯佐卡因的制剂很多，美国药物索引1984年收载苯佐卡因制剂即达一百多种，其中片剂27种，软膏17种，霜剂6种，胶囊剂3种，还有凝胶剂!

栓剂!

洗剂!

气雾剂等。

苯佐卡因作用的特点适用于口腔科，如美国Beutllch生产的/Hurrieaine0是以水溶性聚乙二醇为基质，含20%苯佐卡因的软膏，主要用于口腔科注射前局部麻醉和牙结石!

牙酿手术前的麻醉止痛;

Armour生产的/AAA0气雾剂，含苯佐卡因1.5%，氯化节基十六烷基二甲基胺0.0413%，用于治疗由寒冷!

滴鼻后和其他刺激所引起的咽喉痛，口腔溃疡及口腔咽喉的轻度感染;

英国ICI的/复方洗必泰片0（HibitaneantisePtie）含盐酸洗必泰smg，苯佐卡因Zmg，治疗口腔和咽喉感染，缓解咽喉痛和喉炎，防止扁桃体切除术和牙科手术后的继发性感染。

美国药典（第24版）!

英国药典（1998年版）!

中国药典（2000年版）等对苯佐卡因制剂均有收载l6]。

国内有制成散剂!

5%软膏!

栓剂，国外制剂品种较多，用于口腔杀菌!

溃疡!

咽喉止疼止痒，并且含片!

喷雾剂!

以及耳用制剂品种较多。

与国外相比，苯佐卡因在我国的使用范围是非常狭窄的，仅仅在一些外用软膏中作为止痒成份，因此它的作用特点没有得到充分的发挥。

美国药典（24版）还收载有单复方凝胶!

软膏!

霜剂!

表面溶液剂等，我国这方面品种还没有。

仅见盐酸丁卡因片（1997年新药品种汇编）适用于消化道内镜检查前麻醉咽喉粘膜。

苯佐卡因疗效确切，安全有效，5中国药品6把它列为我国第一批非处方药（OTC）。

其制剂的开发需要进一步加强。

2苯佐卡因合成研究现状

苯佐卡因的制备，有从甲基苯胺出发，有从对硝基苯甲酸出发，亦有从甲苯出发。

当前国内厂家生产的苯佐卡因大部分都以对硝基苯甲酸和乙醇为原料，经酷化及还原反应制得。

制备方法上的不同主要是醋化反应过程中所用催化剂的不同，及还原方法不同。

若按还原方法来分类，生产苯佐卡因的方法有以下几种:

催化加氢法;

金属和酸还原法;

电解还原法用硫化的硼氢化钠还原法;

另外还有人提出用钦的氯化物还原!

过渡金属氯化物还原等方法，但这些方法生产苯佐卡因存在着产率低，反应条件苛刻，还原剂昂贵，后处理困难等缺点。

下文将主要讲以硝基苯甲酸为原料的制备方法

2.1先还原后酯化法

本方法是H.Svikowshi于1895年提出的，在氨水的条件下，用硫酸亚铁还原对硝基苯甲酸得到对氨基苯甲酸，然后在酸性条件下用乙醇酷化对氨基苯甲酸制备苯佐卡因。

方法如下图1.1所示。

在反应中，硫酸亚铁在碱性环境下易形成氢氧化物沉淀。

硫酸亚铁还原生成的对氨基苯甲酸，由于其碳基与铁离子形成不溶性沉淀，而混于铁泥中不易分离。

此外对氨基苯甲酸的化学活性比对硝基苯甲酸的活性低，故第二步酷化反应的效率也不高，产物的收率较低。

2.2先酯化后还原法

采用浓硫酸为催化剂，对硝基苯甲酸与乙醇进行酷化反应得对硝基苯甲酸乙酷，然后以铁粉还原对硝基苯甲酸乙酷制备苯佐卡因粗品，最后用乙醇对苯佐卡因粗品进行精制得产品。

本方法为国内大部分生产厂家所采用。

其合成路线见图1.2；

2.3对硝基苯甲酞氯法

用氯化亚矾与对硝基苯甲酸反应得到对硝基苯甲酞氯，然后加入无水乙醇制备对硝基苯甲酸乙酷，最后用铁粉还原得到苯佐卡因产品。

合成路线如下图1.3所示。

本方法解决了其他方法中酷化时需要大大过量的乙醇，回收乙醇困难的问题。

2.4一步制备法

在无水乙醇中通入干燥的氯化氢气体，然后加入对硝基苯甲酸，以金属锡作催化剂，直接制备苯佐卡因产品。

制备反应式如图1.4所示

本方法工艺简单，反应周期短，所得产品纯度高，收率也高。

但催化剂金属锡的价格较贵‘

3苯佐卡因的制备

3.1实验原理

苯佐卡因的合成涉及四个反应：

（1）将对甲苯胺用乙酸酐处理转变为相应的酰胺，其目的是在第二步高锰酸钾氧化反应中保护氨基，避免氨基被氧化，形成的酰胺在所用氧化条件下是稳定的。

对甲基乙酰苯胺的物理和化学性质：

为无色针状晶体，溶于乙醇、乙

醚、乙酸乙酯、冰醋酸和热水，微溶于水、苯和粗汽油，相对密度为

1.212,熔点为154℃，沸点为307℃（升华）。

（2）对甲基乙酰苯胺中的甲基被高锰酸钾氧化为相应的羧基。

氧化过程中，紫色的高锰酸盐被还原成棕色的二氧化锰沉淀。

鉴于溶液中有氢氧根离子生成故要加入少量的硫酸镁作为缓冲剂，使溶液碱性不致变得太强而使酰胺基发生水解。

反应产物是羧酸盐，经酸化后可使生成的羧酸从溶液中析出。

对乙酰氨基苯甲酸的物理和化学性质：

为针状结晶，溶于乙醇和热水，

微溶于冷水。

熔程为250℃～252℃。

与氨基酸经缩合反应用于成环作用，经环合作用合成稠环化合物。

（3）使酰胺水解，除去起保护作用的乙酰基，此反应在稀酸溶液中很容易进行。

对氨基苯甲酸物理和化学性质：

为淡棕黄色晶体，纯品为无色针状晶

体，久置空气或见光易氧化变黄。

熔程为186℃～187℃，相对密度

为1.374，是两性物质，可溶于酸、碱中，对酸碱溶液稳定，对强氧

化剂不稳定易溶于沸水、醇、醚、乙酸乙酯和冰醋酸中，稍溶于冷水，

不溶于苯、石油醚中。

（4）用对氨基苯甲酸和乙醇，在浓硫酸的催化下，制备对氨基苯甲酸乙酯。

反应式如下：

3.2实验材料

3.2.1实验试剂

对硝基苯甲酸（分子式：

C7H5NO4分子量：

167.12含量：

≥99.0%）

无水乙醇（示性式：

CH3CH2OH相对分子质量：

46.07分析纯

硫酸（分子式：

H2SO4含量：

95%~98%分析纯）

还原铁粉（原子式：

Fe原子量：

55.85）

氯化铵（分子式：

NH4Cl分子量：

53.49含量：

≥99.8%）

无水碳酸钠（Na2CO3分子量：

105.99含量:

99.8%）

3.2.2实验仪器

天平、循环水真空泵、电动搅拌器

3.3实验步骤

3.3.1对甲基乙酰苯胺的制备

在100mL圆底烧瓶中，加入10.7g（0.1mol）对甲苯胺、14.4mL（0.25mol）冰醋酸、0.1g锌粉（<

=0.1g），搭建装置作为反应装置，在圆底烧瓶中加入沸石，加热，使反应温度保持在100℃～110℃，当反应温度自动降低时，表示反应结束。

取下圆底烧瓶，将其中的药品倒入放有冰水的200mL烧杯中，冷却结晶，搭建抽滤装置进行抽滤，取滤渣即对甲基乙酰苯胺。

取1g对甲基乙酰苯胺（其它的放入烘干）放入50mL圆底烧瓶中，再加入10mL2:

1的乙醇—水溶液和适量活性炭，搭建回流装置进行重结晶，加热15分钟后趁热抽滤除去活性炭，再冷却结晶，抽滤得成品，用滤纸干燥后，取部分测熔点，并记录数据。

将烘干后的对甲基乙酰苯胺与重结晶后的对甲基乙酰苯胺一起称重，记录数据。

3.3.2对乙酰氨基苯甲酸的制备

在500mL烧杯A中加入上述制得的产物对甲基乙酰苯胺、37克七水硫酸镁（产物与七水硫酸镁比例为1:

1.5），混合均匀，将混合物在水浴上加热到85℃。

同时在500mL烧杯B中加入31g高锰酸钾（产物与高锰酸钾比例为1:

1，不可过量）和300mL冷水，充分溶解。

在充分搅拌下，将高锰酸钾分批加入到烧杯A中，直至溶液用滤纸检验时无紫环出现。

加完后，继续在85℃搅拌15分钟。

混合物变成深棕色，趁热用两层滤纸抽滤以除去二氧化锰沉淀，并用少量热水洗涤二氧化锰沉淀。

若滤液呈紫色，可加入2～3mL乙醇煮沸直至紫色消失。

冷却无色滤液，在滤液中加入20%硫酸酸化至溶液呈酸性，此时应生成白色固体，抽滤，收好产品。

3.3.3对氨基苯甲酸的制备

称量上一步得到的对乙酰氨基苯甲酸，加4mL18%的盐酸（每克干产品用7～8mL18%的盐酸）进行水解。

将反应物置于100mL圆底烧瓶中，在圆底烧瓶中加入沸石，装上冷凝管，加热回流）30分钟。

待反应物冷却后，加入15mL水，然后用10%氨水溶液（切勿使氨水过量）调节pH至有大量沉淀生成（此时pH≈5），抽滤收集产品，干燥后称重，测定产物的熔点，记录数据。

3.3.4对氨基苯甲酸乙酯的制备

在100mL圆底烧瓶中加入上步制得的对氨基苯甲酸、26.5mL95%乙醇溶液（3.4克对氨基苯甲酸约加45mL95%乙醇溶液），旋摇圆底烧瓶，使大部分固体溶解。

将圆底烧瓶置于冰水浴中冷却，加入2.1mL浓硫酸（3.4克对氨基苯甲酸约加3.5mL浓硫酸）。

将混合物充分摇匀，投入沸石，水浴加热回流）30-45分钟，反应液呈无透明状。

然后将反应混合物转入250mL烧杯中，加入10%碳酸钠至无气体产生，继续加入10%碳酸钠至pH≈9（有硫酸钠沉淀产生，沉淀中夹杂产物药品），抽滤。

将溶液转入分液漏斗，沉淀用乙醚洗涤两次（每次用5mL乙醚），并将洗涤液并入分液漏斗，用乙醚萃取两次（两次用15mL乙醚），合并乙醚层（乙醚层是分液漏斗的上层）。

用无水硫酸镁干燥后，倒入50mL圆底烧瓶中，搭建装置），水浴蒸馏回收反应混合物中的乙醚和乙醇（温度在70～80℃）。

再在烧瓶中加入7mL50%乙醇溶液（用无水乙醇和水按1:

1的比例配置）和适量活性炭，加热回流（图3）5分钟进行重结晶。

然后，趁热抽滤除去活性炭，将滤液置于在冰水中冷却结晶，再抽滤，干燥产品后称重，测熔点记录数据。

4苯左卡因的用途和应用

1.苯佐卡因是重要的化工中间体，可用于生产UV，卡因类产品和其他产品的合成。

2.苯佐卡因加工成微粉后可有效提升溶水效果，应用时可考虑将微粉产品先溶于溶剂（如乙醇），再与水配液，用于渔业，鱼苗长途运输，减少运输损耗。

3.原料药苯佐卡因也可用于生产苯佐卡因凝胶，苯佐卡因软膏,表麻膏，氯己定苯佐卡因含片等产品，同时也可用于酒精消毒片。

4. 

苯佐卡因是一种非水溶性的局部麻醉药,很早就在临床上应用,主要用于溃疡、创伤和粘膜表面的麻醉止痛,其软膏还可用作鼻咽导管、内窥镜等润滑止痛。

苯佐卡因作用的特点是:

起效迅速,约30秒钟左右即可产生止痛作用,但维持时间短,约15分钟左右;

对粘膜无渗透性,毒性低,不会影响心血管系统和神经系统,这是苯佐卡因优于其它表面麻醉药的突出之点。

参考文献

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