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在线清洗及在线灭菌技术及设备

制药设备的清洗与灭菌是确保药品生产质量的关键所在，尤其是“换批”与“更换品种”时显得更为重要。

GMP提倡的设备在线清洗（CIP）及在线灭菌（SIP）功能，将成为清洗技术及灭菌技术的发展方向。

在线清洗（Clean-in-place，简称CIP）与在线灭菌（sterilization-in-place，简称SIP）是指系统或设备在原安装位置不作拆卸及移动条件下的清洁与灭菌工作。

以设备的清洗为例，GMP极其重视对制药系统的中间设备、中间环节的清洗及监测。

至于清洁何处、怎样清洗、清洗难易、清洁效果亦应结合考虑，对需要清洗或不易于清洗的设备开展CIP功能联想与设计。

而在线清洗与手工清洗的方法和程序是不同的。

在线清洗不需拆卸与重新装配设备及管路，就可以对设备及管路进行有效的清洗，将上批生产或实验在设备及管路中的残留物减少到不会影响下批产物质量和安全性的程度。

目前，在线清洗技术已经在食品、饮料、制药和生物技术工艺中得到越来越广泛的应用，可以确保去除工艺残留物，减少污染菌，确保不同生产过程段与段之间的隔离。

GMP规定设备的设计、选型、安装应符合生产要求，易于清洗、消毒或灭菌，便于生产操作和维修、保养，并能防止差错和减少污染。

可见，在线清洗与在线灭菌是保证药品安全生产、不发生错药及混药的一个重要环节。

3.8.1在线清洗技术与设备

在线清洗（CIP）技术是一种包括设备、管道、操作规程、清洗剂配方、有自动控制和监控要求的一整套技术系统，能在不拆卸、不挪动设备、管线的情况下，根据流体力学的分析，利用受控的清洗液的循环流动，洗净污垢。

在线清洗技术和设备旨在提高产品质量和延长产品寿命的同时，极大地减少人工干预和清洗生产设备及管路的时间。

目前国内制药装备的在线清洗技术还处于发展不全面的水平，有些制药装备只具有一个或几个用于清洗的喷淋头的结构，有些零部件还需要拆洗，这样的CIP技术与设备与GMP要求还相差甚远。

因此，强化及普及在线清洗意识，加强在线清洗技术的研究，开发质优价廉的在线清洗设备，对在线清洗工艺及在线清洗成本进行优化，提高在线清洗技术的自动化程度，是目前国内制药工业及制药装备行业的一个重点。

CIP系统由清洗剂的配制、贮存容器和加热设备、输送泵和管道、液体分配板及相应的温度、流量、液位控制装置所组成。

其规模根据清洗对象的情况而确定。

在一家工厂内最好用同一理念设计所有的系统。

这样可以统一运行方式，减少运行操作差错，提供一致的控制参数，使用统一格式的系统运行记录文件。

如图3-93所示为适用于制药生物行业的典型CIP系统，主要设有浓酸、浓碱贮槽、清洗罐、注射水罐。

酸、碱分别经泵P1和P2计量送入盛有去离子水清洗罐，由CIP输送泵P3在CIP控制阀V9关闭的情况下，循环混合，配制的溶液由卫生级套管换热器加热至预期温度，在CIP控制阀开启的情况下，送至流量分配板连通至需要清洗的对象。

根据回水质量决定是否回至CIP贮罐或进行排放。

清洗后期出水由电导传感器CS监控，如出水达到预先设定的电导值，则表示酸/碱已全部除去。

各种设备特定的清洗流程（如清洗步骤的周期、程序、流量、温度等）均可编制程序，以适应工厂操作弹性的需要。

图3-93CIP系统流程图

CIP清洗过程是通过物理作用和化学作用两方面共同完成的。

物理作用包括高速湍流、流体喷射和机械搅拌；而化学作用则是通过水、表面活性剂、碱、酸和卫生消毒剂进行的，占有主要地位。

根据清洗方法的不同，在线清洗技术主要包括超声波清洗、干冰清洗、高压水清洗及化学清洗等。

（1）超声波清洗技术与设备

超声波清洗技术在制药工业中应用较广。

其主要原理是利用超声波传播速度随着介质的变化而产生速度差，从而在界面上形成剪切应力，导致分子与分子之间、分子与管壁间结合力的减弱，阻止污垢晶体附着在管壁或器壁上。

超声波在流体介质中的空化作用所产生的强大压力可以加速Ca2+、Mg2+的析出，并能够将已析出的碳酸盐污垢及颗粒杂质击碎成细小的颗粒而悬浮于介质中。

超声波在流体中空化所造就的高温高压特殊物理环境会加速化学反应，以改变垢物的结垢条件。

因此，超声在线清洗防垢技术迅速崛起，清洗效果广受好评。

超声波清洗在专用超声波清洗机中进行。

超声波清洗机主要由超声波发生器、换能器和清洗槽等组成，如图3-94所示。

图3-94超声波清洗设备示意图

超声波发生器与换能器由电缆联结。

换能器通常均匀地固定在清洗槽的底部，有时也可装在清洗槽的侧面。

清洗槽中装有清洗液，被清洗物（如西林瓶等）放置在清洗轨道中，清洗液完全浸没清洗物。

在外力作用下，清洗物缓缓地在专用清洗轨道中移动，自动完成清洗过程。

洁净压缩空气可以将附着在清洗物上的清洗液吹落，确保清洗更彻底。

由超声波的清洗原理可知，只要工件浸到声场存在的地方，都具有清洗作用。

相比其他清洗方式，超声波清洗显示出巨大的优越性。

尤其在专业化、集团化的生产企业中，已逐步用超声波清洗取代了传统的浸洗刷洗、压力清洗、蒸汽清洗等工艺方法。

超声波清洗的高效率和高清洁度，主要得益于超声空化效应。

所以很容易将带有复杂外形、内腔和细孔的器物清洗干净，其速度比传统方法可提高几倍到几十倍，清洁度也能达到高标准。

这在许多对产品表面质量和生产效率要求较高的场合，更突出地显示了用其他清洗方法难以达到或不可取代的优势。

超声波清洗主要是超声空化作用，超声空化作用的强弱与声学参数和清洗液的物理化学性质有关。

为获得良好的清洗效果，必须选择合适的清洗液和适当的超声波声学参数。

1超声波频率

超声波频率低，适用于工件（粗、脏）初洗；频率高则超声波方向性强，可集中能量作用于工件上很小部位进行有效清洗，适合于精细的制件清洗。

一般频率f≥20KHz。

2功率密度（声强度）

对于一般液体，超声波的功率密度（声强度）增大时，空化强度增大，速度越快，清洗效果越好。

但对于精密的、表面粗糙度甚小的工件，采用长时间的高功率密度清洗会对工件表面产生“空化”腐蚀。

一般来讲功率密度（即为声强）ρ≥发射功率/发射面积，ρ选在1w~2w/cm2。

3清洗介质

超声波清洗都是以一定的液体作为媒质的条件下进行的。

选择媒液是以能充分发挥超声波的作用达到去污目的为原则的。

由于水是产生空穴效果最好的液体，通常用清水作媒液，用量不很大，也不需要采用喷射或搅拌的方法来使水剧烈流动。

但由于清水对油性污垢的分散解离能力较差，因此实际上常采用表面活性剂或酸碱水溶液作超声波清洗的媒液。

由于各种亲水性或亲油性有机溶剂产生空穴效果的能力比水差，所以如果用这些有机溶剂作媒液，实际上要靠它们对污垢的溶解分散能力作补充才能有效地去除污垢。

而且有机溶剂往往存在易然、易爆和有毒的问题，因此通常总是用水作媒液。

4清洗温度

清洗温度与超声波清洗配用的清洗液的温度升高有利于空化，但清洗液温度升高，蒸汽压也相应增高，而使超声空化效应减弱。

所以，温度的选择要考虑对空化强度的影响，同时也要考虑清洗液的化学清洗作用。

一般纯化水作洗剂宜采用40℃~60℃的工作温度。

进入21世纪，人们对于清洗产品质量的要求越来越高。

尤其是新版GMP在制药行业的实施，进一步促进了我国药品在质量上与欧盟和美国药品的接轨，先进的超声波清洗技术能够实现药品清洗工艺过程的可控性。

而传统的手工清洗和毛刷清洗因其自身的种种弊端都无法做这一点。

随着我国工业自主创新研发的步伐，制造业的高速发展，必然会促进超声波清洗设备、清洗剂等企业的快速进步。

在制药业、食品业等超声波清洗领域巨大的市场需求，将造就中国超声波清洗机行业崭新的未来。

（2）干冰清洗技术与设备

干冰清洗技术是将干冰颗粒作为喷射介质，用于清理各种顽固的油脂及混合附着物，是一种新型的清洗技术。

20世纪80年代，随着干冰生产设备的日趋小型化、低成本化，干冰清洗技术不断地被工业用户认可，越来越广泛地应用于各个领域。

干冰喷射清洗机经过改进，喷射压力由原来的1.14MPa下降到现在的0.15MPa，由原来的双管喷射改为单管喷射，新的喷嘴技术使设备迅速小型化，设备的易用性和经济性以及清洗效果明显提高，带给用户实际的利益。

干冰在线清洗技术在清除粘附在传送带、炉膛、烤盘、滚轴和运送设备上的积碳等污垢，具有无可比拟的优越性。

在医药领域，干冰清洗技术有安全环保的优点（如干式、无毒、低温杀菌等），NovoNordisk（诺和诺德）制药的整个生产过程都采用干冰清洗技术。

干冰清洗设备主要分为两个组成部分。

第一是干冰生产设备，第二是干冰喷射清洗机。

图3-95所示为干冰生产设备，图3-96所示为干冰喷射清洗机。

图3-95P750型干冰生产设备

图3-96干冰喷射清洗机

干冰生产设备通常是以液态二氧化碳为原料，在低温液体泵的驱动下通过节流喷嘴，喷射入收集腔体，一部分液态二氧化碳瞬间气化，另一部分变成雪花状固体微粒，经过成型模具的挤压形成各种不同的块状或颗粒状干冰成品。

在干冰清洗中，使用的通常是直径3mm、长度5~10mm的圆柱状干冰颗粒。

干冰喷射清洗机以0.15MPa、2m3/min以上流量的洁净压缩空气作为动力气源，通过机械供料系统，将干冰颗粒均匀地输送到空气喷射管道中，通过在管道中与空气混合加速，最终以2～3马赫的速度，冲击工作面以达到清洗的目的，如图3-97所示。

当其以高速喷射到物体表面时，冲击动能瞬间使干冰颗粒气化，并且吸收大量的热，在清洗表面产生剧烈的热交换，迫使附着物骤冷收缩、脆化，而且通常附着物和基底材料具有不同的膨胀系数，表层与内部的温度差将破坏两种材料间的结合，瞬间的快速收缩能够撕开非结构性连接，同时干冰在千分之几秒的气化过程中体积骤增800倍，这样就在冲击点造成“微型爆炸”，有效击落附着物，气化后干冰变为二氧化碳气体，没有残留，不产生废物。

由此可见，干冰清洗具有独特的热学效应和力学效应，特别是当被清洗物体处于在线状态具有较高的温度，或附着物具有明显的冷脆性时效果更佳。

图3-97干冰清洗的工作原理

因干冰有消毒功效，故清洗后的物体表面即成为“清洁表面”。

因此，作为一种消毒性清洗，还可以作为产品包装前的最后一道清洗，其在食品及医药产品生产领域的应用有巨大的潜在市场，应给以重视及开发。

由于干冰清洗后只留下清洗下来的污垢，干冰颗粒已经气化成二氧化碳气体，没有其他的化学残留，对环境不造成污染，而传统的洗涤剂清洗对水体和环境会造成二次污染。

在国外，干冰清洗技术得到一系列的安全认可，符合美国农业部（USDA）、食品与药物管理局（FDA）、环境保护局（EPA）的安全要求。

可以用于食品、卫生行业，而且不会对从业人员造成化学侵害，它是化学清洗剂的理想替代品。

（3）高压水射流清洗技术与设备

水射流是指由喷嘴流出形成的不同形状的高速水流束，射流的流速主要取决于喷嘴断面的压力降。

低压水射流的工作压力不大于10MPa，其设备主机多为离心泵或低压往复泵；高压水射流的工作压力在10~100MPa之间，其设备主机多为高压往复泵；超高压水射流的工作压力不小于100MPa，其设备主机多为超高压往复泵和增压器。

高压水射流设备泛指各种压力的水射流设备。

它应是一个含有喷嘴的流体能量释放系统，其喷嘴功能是将流体的压力能转换为速度能，形成自由射流束。

射流中可以介入固体颗粒或附加化学药剂，也可加温。

设备的构成：

在低压喷射清洗中，化学清洗起主要作用，喷射清洗起辅助作用；而在高压喷射清洗中，化学清洗起辅助作用，喷射清洗起主要作用。

CIP高压水射流清洗技术在食品及制药工业过程仍是不可替代的，因此，改进现有的水射流清洗工艺和设备具有现实的经济意义。

改进的主攻方向包括：

①水射流清洗喷嘴的改进。

水射流清洗主要依靠它的高速度冲击，喷嘴把泵的（静）压力转化为速度，是水射流清洗工艺中最为关键的元件。

目前，国内外喷嘴质量的差距主要表现在喷嘴的制造材质及加工工艺。

为了改善喷嘴性能，降低能耗，可