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第31卷第5期2014年10月实验动物科学LABORATORYANIMALSCIENCEVol.31No.Occober2014守驴驴驴驴匈§

研究进展§

妨驴、2哥、沪《驴。

圆胰岛|3细胞的再生途径木袁记方陈华（中国人民解放军总医院医学实验动物中心，北京100853）摘要：

胰岛B细胞的再生对于糖尿病的治疗具有非常重要的意义。

研究显示胰腺在特定条件下，如被部分切除或受到伤害时，胰岛细胞会代偿性再生。

胰岛B细胞的再生包括p细胞的自我增殖和a细胞、胰腺导管上皮细胞、胰腺前体细胞以及腺泡细胞等细胞的再分化。

利用分泌胰岛素的胰腺p细胞的再生对糖尿病患者进行治疗成为当今关注的热点，本文就胰岛再生途径的研究进展作简要综述。

关键词：

胰岛p细胞；

再生；

糖尿病中图分类号：

R587.1文献标识码：

A文章编号：

1006-6179（2014）05-0056-05目前，我国糖尿病的发病率为11.6010左右，已经成为我国的一项严重公共健康问题…。

预计到2030年全球糖尿病患者将超过五亿人，将成为全球最常见的慢性疾病‘纠。

糖尿病具有一系列代谢性疾病的特征，由于胰岛B细胞分泌的胰岛素不足而导致血糖升高，伴有或不伴有胰岛素抵抗，且是与自身免疫相关的一种疾病。

根据其病因学，糖尿病可以分为：

1型糖尿病（TIDM）；

2型糖尿病（T2DM）；

妊娠期糖尿病和特殊类型糖尿病等。

其中2型糖尿病和1型糖尿病为最主要的发病形式13]。

胰腺由内分泌细胞和外分泌细胞两种主要细胞类型组成，外分泌细胞占大部分，主要负责消化酶的合成及运输。

内分泌细胞量不足胰腺的2010，由大约100万个胰岛组成，每个胰岛大约包含1000-2000个内分泌细胞，其中60%-75%的内分泌细胞是产生胰岛素的B细胞，其余的内分泌细胞包括：

分泌胰高血糖素的仅细胞，分泌生长抑素的8细胞，分泌胰多肽的PP细胞和在胰岛发育过程中出现的分泌生长素的s细胞。

B细胞聚集在胰岛中心，周围被a细胞、8细胞还有PP细胞所包围。

血糖的体内平衡主要取决于（细胞和B细胞的直接作用，其中胰岛素起着降低血糖的作用，而胰高血糖素与胰岛素相对抗，起着升高血糖的作用。

仅细胞和p细胞通过各自分泌的激素来维持血糖水平的稳定[4】。

目前，对于1型和2型糖尿病的治疗方式，主要是体内注射胰岛素或服用一些刺激胰岛素分泌的药物，使患者的血糖控制在正常水平。

胰岛移植能够使糖尿病患者体内的血糖恢复到正常水平，而且能够防止或逆转糖尿病的微血管病变，但胰岛捐献的数量根本无法满足越来越大的需求。

胰岛B细胞再生是指从原有的B细胞增殖出新的成熟的B细胞或从其他细胞分化或转分化为有分泌胰岛素功能的细胞的过程。

由于胰岛p细胞再生是从细胞水平增加分泌胰岛素细胞的数量，以满足身体对胰岛素的需求，达到控制血糖水平的目的。

因此，胰岛B细胞再生成为治疗糖尿病最受期待的选择。

本文将就研究发现的B细胞的不同再生方式及其机制进行简要介绍。

1胰腺部分切除后D细胞的增殖B细胞的自我增殖是胰岛B细胞再生的重要方式之一。

胰岛3细胞的再生在生理和病理状态下对机体胰岛素的分泌都起着重要的代偿作用。

5；

。

胰腺部分切除手术虽然能在短时间内造成胰岛B细胞大量减少，破坏血糖水平的稳定，但机体内的胰岛8细胞会出现代偿性再生，用于弥补胰岛素分收稿日期：

2014-06-10’基金项目：

国家自然科学基金（No．30970418）作者简介：

袁记方（1983-）．男，技师。

研究方向：

糖尿病。

E-mail:

yuanjifang@163．com通信作者：

陈华（1964-），男，研究员。

研究方向：

糖尿病模型。

F.-mail:

chenhua@301第31卷5期2014年10月实验动物科学Vol.31No.Occober2014守驴驴驴驴匈§

研究进展§

妨驴、2哥、沪《驴。

圆陈华摘要：

研究显示胰腺在特定条件下，如被部分切除或受到伤害时，胰岛细胞会代偿性再生。

胰岛B细胞的再生包括p细胞的自我增殖和a细胞、胰腺导管上皮细胞、胰腺前体细胞以及腺泡细胞等细胞的再分化。

利用分泌胰岛素的胰腺p细胞的再生对糖尿病患者进行治疗成为当今关注的热点，本文就胰岛再生途径的研究进展作简要综述。

6179（2014）05-0056-05目前，我国糖尿病的发病率为11.6010左右，已经成为我国的一项严重公共健康问题…。

‘纠糖尿病具有一系列代谢性疾病的特征，由于胰岛B细胞分泌的胰岛素不足而导致血糖升高，伴有或不伴有胰岛素抵抗，且是与自身免疫相关的一种疾病。

根据其病因学，糖尿病可以分为：

妊娠期糖尿病和特殊类型糖尿病等。

其中2型糖尿病和13]胰腺由内分泌细胞和外分泌细胞两种主要细胞类型组成，外分泌细胞占大部分，主要负责消化酶的合成及运输。

内分泌细胞量不足胰腺的2010，由大约万个胰岛组成，每个胰岛大约包含1000-2000个内分泌细胞，其中60%-75%的内分泌细胞是产生胰岛素的B细胞，其余的内分泌细胞包括：

分泌胰高血糖素的仅细胞，分泌生长抑素的8细胞分泌胰多肽的PP细胞和在胰岛发育过程中出现的分泌生长素的s细胞。

B细胞聚集在胰岛中心周围被a细胞、8细胞还有PP细胞所包围。

血糖的体内平衡主要取决于（细胞和B细胞的直接作用，其中胰岛素起着降低血糖的作用，而胰高血糖素与胰岛素相对抗，起着升高血糖的作用。

仅细胞和稳定[4】目前，对于1型和2型糖尿病的治疗方式，主要，使患者的血糖控制在正常水平。

胰岛移植能够使糖尿病患者体内的血糖恢复到正常水平，而且能够防止或逆转糖尿病的微血管病变，但胰岛捐献的数量根本无法满足越来越大的需求。

胰岛B细胞再生是指从原有的B细胞增殖出新的成熟的B细胞或从其他细胞分化或转分化为有分泌胰岛素功能的细胞的过程。

由于胰岛p细胞再生是从细胞水平增加分泌胰岛素细胞的数量，以满足身体对胰岛素的需求，达到控制血糖水平的目的。

因此，胰岛B细胞再生成为治疗糖尿病最受期待的选择。

本文将就研究发现的B细胞的不同再生方式及其机制进行简要介绍。

式之一胰岛3细胞的再生在生理和病理状态下；

胰腺部分切除手术虽然能在短时间内造成胰岛B细胞大量减少，破坏血糖水平的稳定，但机体内的胰岛8细胞会出现代偿性再生，用于弥补胰岛素分收稿日期：

2014-06-10基金项目：

yuanjifang@163．com华（1964），男，研究员。

chenhua@301第5期袁记方等：

胰岛B细胞的再生途径·

5

7．泌的不足。

研究显示，在切除大鼠胰腺40%手术的第19天后，手术组胰腺大小是对照组的84%，胰岛素的分泌量和血糖水平同对照组并无显著性差异引；

当对胰腺的切除增加到60%时，胰岛的体积仍然能够由剩余的40%增殖到55%，胰腺的胰岛素分泌量和其后的血糖都能够保持在正常水平！

川。

胰腺部分切除后B细胞的增殖可能与表皮生长因子（EpidermalGrowthFactor，EGF）、胃泌素（gastrin）、胆囊收缩素（CholecystokininCCK）和神经元素3（Neuorgenin，Ngn3）等蛋白因子相关。

EGF是一种具有广泛生物学功能的肽类生长因子，在细胞增殖、分化及肿瘤的发生发展过程中都具有重要的作用。

在NOD小鼠中，联合应用EGF和胃泌素能够增加胰岛细胞的数量和逆转小鼠的高血糖状态趴，二在缺血再灌注诱导的急性胰腺炎中，给予外源性的ECF后，减少了胰腺的炎症反应，限制了胰腺炎的程度，促进了胰腺的修复和再生过程。

通过体内外实验证实，CCK能够激活神经钙蛋白（calcineurin）调节的NFAT（nuclearfactorofactivatedT-cells）信号通路，从而引起胰腺腺泡细胞的生长19J。

胰腺内表达Ngn3的细胞可分化为所有五种类型胰岛内分泌细胞，胰腺内表达Ngn3的细胞可被认为是胰岛前体细胞”l。

Ngn3刺激胰岛B细胞的增殖，促进导管来源的B细胞前体细胞的增殖及向B细胞的分化，在胰腺发育过程中是必不可少的。

Ngn3能够启动相关转录因子的表达，对胰岛的内分泌细胞定向分化具有关键作用[II]。

2仅细胞转分化为B细胞小鼠的胰岛仅细胞可以在不经过任何人工干扰的情况下，向胰岛B细胞转分化}。

21。

实验结果显示，B细胞被破坏6个月后，出现了一些分泌胰岛素的细胞，与正常B细胞不同的是，它们还可以分泌胰高血糖素，提示这些细胞曾经就是a细胞。

Maria-Engler等13l发现胰岛0【细胞可以向B细胞转化。

Thorel等使用白喉毒素（diphtheriatoxin，DT）将RIP-DTR小鼠99%以上的B细胞破坏后，通过细胞系示踪法监测B细胞再生的新起源，在6个月后发现小鼠胰岛B细胞再生。

配对盒基因4（pairedhomeoboxgene4，Pax4）、NK同源异型域因子6.1（NK-homeodomain6.1，Nkx6.1）、胰腺十二指肠同源异型框基因1（pancreaticduodenalhomeoboxgene-l,Pdxl）等转录因子可能参与了仅细胞向B细胞转分化的过程。

Pax4是B细胞和8细胞分化过程中的一个关键性的转录因子，在胰腺发育过程中控制着内分泌细胞的命运。

在Pax4缺陷的小鼠中没有分化的B细胞和8细胞产生，而d细胞的数量增加。

从而证明0【细胞也具有在适当的条件下向B细胞转分化的可能性。

当小鼠d细胞中的Pax4出现恰当的异位表达时，可以诱导a细胞转分化为B细胞[1引。

Nkx6.1是一个特异性表达于成熟B细胞的转录因子，可能会促进胰高血糖素基因的抑制和B细胞专一基因的激活‘15。

Pdxl编码的同源域蛋白Pdxl是胰腺发育过程中的一个重要的转录因子。

它能诱导内胚层向胰腺定向发育并成熟，其活化可促进胰岛素生长抑素葡萄糖激酶葡萄糖转运子2和胰岛淀粉样多肽等细胞重要基因的表达，并可诱导内源性生长激素抑制激素基因的表达，促进胰岛素分泌和维持胰岛B细胞的正常功能。

因此，Pdxl也是d细胞转分化为8细胞过程中不可或缺的蛋白因子[1613胰腺导管上皮细胞转分化为B细胞另外一种能够转分化为B细胞的为胰腺导管上皮细胞。

在研究部分胰腺切除动物模型时发现，新生的B细胞不仅源于剩余B细胞的自我复制，大部分新生B细胞来源于胰腺导管上皮细胞‘I71。

对成年大鼠实施胰腺部分导管结扎术（PDL）后，B细胞的总量增加了1.7倍左右，并伴有导管上皮细胞的分化标记物——细胞角蛋白20（Cytokeratin20．CK20）活性升高，并且在结扎后的导管上皮细胞中有葡萄糖转运蛋白2（GLUT2）的表达。

由于GLUT2通常仅在胰岛B细胞和肝细胞中表达，所以，胰腺部分导管结扎术刺激了导管上皮细胞转分化成为B细胞¨

81。

肝细胞生长因子（thehepatocytegrowthfactor，HGF）在胰腺导管上皮细胞转分化为8细胞的过程中发挥了重要的作用。

HGF是一种肝细胞有丝分裂原，它与特异性膜受体c-met结合而发挥其多种的生物学作用。

HGF能促进B细胞的增殖和分化。

体外实验显示，HGF联合B细胞因子能够诱导胰腺导管上皮细胞转分化为B细胞‘”-20。

在用HGF处理的胰腺导管上皮细胞中，大约有30%能够转分化为能够产生胰岛素的B细胞，当HGF联合p细胞袁记方等：

57．19天后，手术组胰腺大小是对照组的84%，胰岛异引；

当对胰腺的切除增加到60%时，胰岛的体积仍然能够由剩余的40%增殖到55%，胰腺的胰岛素分泌量和其后的血糖都能够保持在正常水平！

川胰腺部分切除后B细胞的增殖可能与表皮生长因子（EpidermalGrowthEGF）、胃泌素gastrin）、胆囊收缩素（CholecystokininCCK）和神经元素3（Neuorgenin，Ngn3）等蛋白因子相关。

EGF是一种具有广泛生物学功能的肽类生长因子，在细胞增殖、分化及肿瘤的发生发展过程中都具有重要的作用。

在NOD小鼠中，联合应用EGF和胃泌素能够增加胰岛细胞的数量和逆转小鼠的高血糖状态趴二在缺血再灌注诱导的急性胰腺炎中，给予外后减少了胰腺的炎症反应，限制了胰体内外实验证CCK能够激活神经钙蛋白factorofactivatedT-cells）信号通路，从而引起胰腺腺泡细胞的生长19J胰腺内表达Ngn3的细胞可分化为所有”lNgn3刺激胰岛B细胞的增殖，促进导管来源的B细胞前体细胞的增少的。

能够启动相关转录因子的表达，对胰岛[II]2仅细胞转分化为B细胞鼠的胰岛仅细胞可以在不经过任何人工干扰的情况下，向胰岛B细胞转分化}21实验结果显示B细胞被破坏6个月后，出现了一些分泌胰岛素的细胞，与正常B细胞不同的是，它们还可以分泌胰高血糖素，提示这些细胞曾经就是a细胞。

Maria-Engler等化。

Thorel等使用白喉毒素（diphtheriatoxin，DT）将RIP-DTR配对盒基因4（pairedhomeoboxgene4，Pax4）、（pancreaticduodenalhomeoboxgene-l,Pdxl）等转录因子可能参与了仅细胞向B细胞转分化的过程。

Pax4是细胞和8细胞分化过程中的一个关键性的转录因子，在胰腺发育过程中控制着内分泌细胞的命运。

在Pax4缺陷的小鼠中没有分化的B细胞细胞产生，而d细胞的数量增加。

从而证明0【细胞也具有在适当的条件下向B细胞转分化的可能性。

达时可以诱导a细转分化为[1引Nkx6.1可能会促进胰高血糖素基因的抑制和B细胞专Pdxl编码的同源域蛋白Pdxl是胰腺发育过程中的一个重要的转录因子。

它能诱导内胚层向胰腺定向发育并成熟，其活化可促进胰岛素生长抑素葡萄糖激酶葡萄糖转运子2和胰岛淀粉样多肽等细胞重要基因的表达，并可诱导内源性生长激素抑制激素基因的表达，促进胰岛素分泌和维持胰岛B细胞的正常功能。

因此，Pdxl也是d细胞转分化为8细胞过程中不可或缺的蛋白因子[161胰腺导管上皮细胞转分化为B细胞另外一种能够转分化为B细胞的为胰腺导管上皮细胞。

在研究部分胰腺切除动物模型时发现，新生的B细胞不仅源于剩余B细胞的自我复制，大部分新生B细胞来源于胰腺导管上皮细胞I71对成年大鼠实施胰腺部分导管结扎术（PDL）细胞的总量增加了1.7倍左右，并伴有导管上皮标记物——细胞角蛋白20Cytokeratin20．CK20）活性升高，并且在结扎后的导管上皮细胞中有葡萄糖转运蛋白2（GLUT2）的表达。

由于GLUT2通常仅在胰岛B细胞和肝细胞中¨

81肝细胞生长因子（thehepatocytegrowthfactor，HGF）在胰腺导管上皮细胞转分化为8细胞的过程中发挥了重要的作用。

HGF是一种肝细胞有丝分裂原，它与特异性膜受体c-met结合而发挥其多种的生物学作用。

体外实验显示，HGF联合B细胞因子能够诱导胰腺导管上皮细胞转分化为B细胞”-20在用HGF处理的胰腺导管上皮细胞中，大约有30%能够转分化为能够产生胰岛素的B细胞，当HGF联合p细胞·

8．实验动物科学31卷因子刺激时，这一比例jj升到60%。

这些新分化B细胞的表型与成熟B细胞非常相似，表达的胰岛素和葡萄糖转运子2（GLUT2）与生理水平非常接近，并且在受到葡萄糖刺激时，能够分泌胰岛素。

4胰岛前体细胞和外分泌腺泡细胞分化为B细胞胰岛内部前体细胞以及腺泡细胞也能形成新生B细胞“【。

用地塞米松处理部分导管结扎大鼠时发现，在其胰腺中出现了腺泡．导管转分化以及一个中间类型的细胞，在这个中间类型细胞中存在腺泡和导管细胞标记分子的共表达22】。

研究显示，使用能够表达甲状腺激素受体a（thyroidhormonereceptor仅，TRa）的腺病毒载体可以诱导腺泡细胞转分化为能够分泌胰岛素的细胞i23】。

基于凝集素相关细胞谱系示踪系统和Cre/loxP位点细胞谱系示踪系统的分析，表明新合成的产生胰岛素的细胞来源于胰腺腺泡细胞。

Pdx1、Ngn3和肌腱膜纤维肉瘤癌基凶同系物A（v-mafmuscttlo