生产过程变更控制标准C版Word格式文档下载.docx
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03·
006
2.8《产品批生产记录（BPR）管理标准》QG/XH·
004
2.9《标准操作规程管理程序》QG/XH·
003
3术语
3.1.原料药的起始物料（APIstartingmaterial）:
在原料药生产中作为重要的结构片段被结合到原料药结构中的原料、中间体或原料药。
原料药的起始物料可以是市售的、根据合同或协议从一个或多个供应商处购买的，也可以是自己生产的。
原料药的起始物料通常具有特定的化学特性和结构。
编写人
签名/日期：
部门：
QA
审核人
部门
QA
QC
签名/日期
批准人
————
QG/XH·
2·
034C
颁发部门：
分发范围：
QA、Q
4职责
4.1QA：
负责与生产工艺、包装工艺、原料和成品质量规各有关的变更控制；
审阅变更的所有数据和材料，审核、评估变更风险，降低变更可能带来的质量安全风险，确保所有的变更符合cGMP和相关法规要求。
负责变更文件的修订、审核和发放；
负责通知药政部门或顾客，编制并提供注册文件的变更申请。
4.2生产车间：
发起变更，完成变更要求的各项活动。
负责填写变更申请表提供详细的变更方案和变更依据，对于重大变更要提供可行性报告；
负责本车间涉及变更文件的修订。
4.3质量检验部：
负责分析方法的变更控制，负责提供所有变更所需的检验数据。
5管理内容与方法
5.1变更类型的分类
5.1.1根据变更的性质和深度以及这些变更对产品的杂质档案和物理特性的影响程度，将变更分为重大变更、一般变更、微小变更、没有影响的变更四类。
5.1.1.1重大变更：
是指对药品的鉴别、强度、质量、纯度或药效可能存在重大影响的变更，可能影响到药物的安全和疗效。
在实施之前，必须经过国内外法规机构、有关顾客的批准。
5.1.1.2一般变更：
是指对药品的鉴别、强度、质量、纯度、或药效可能存在一定影响的变更，可能影响到药物的安全有效。
在实施之前，须经过国内外法规机构批准或备案，需得到有关顾客的批准。
。
5.1.1.3微小变更：
是指可能对产品的鉴别、强度、质量、纯度或药效可能存在潜在的微小影响的变更，可能关联到药品的安全和疗效，需要通知国内外法规部门以及有关顾客。
5.1.1.4没有影响的变更：
指对产品的鉴别、强度、质量、纯度或药效不可能存在潜在影响的变更，但与GMP管理有关联的变更，不需要变更控制，必须记录在工作状态系统中。
根据具体项目确定是否通知国内外法规部门以及有关顾客。
5.1.2各类变更涵盖的内容主要包括以下事项，但不限于这些，不能涵盖的参照分类标准执行。
5.1.2.1重大变更包括的主要事项：
1）可能带入新杂质的工艺变更。
如改变合成方法、工艺路线；
API起始物料的变更；
关键反应参数的变更等。
2）变更影响到原料药的杂质档案，杂质量的变化超过等同性限度
3）可能导致API的不同物理特性的变更，如：
精制及后续的过程的溶媒或辅料的变更；
成品主要加工设备的显著变更而导致操作要求的变更，如双锥干燥改喷雾干燥。
4）改变直接接触原料药的包装材料或容器的材质。
5）放宽原料药可接受标准,或者删除某些控制项目。
5.1.2.2一般变更包括的主要事项：
1）不改变原料药生产工艺的条件下变更生产场地。
2）直接接触成品的生产设备或部件的材质、尺寸等的改变。
3）合成途径未变，关键工艺参数变更，但杂质定性、定量含量均没有明显变化（包括相关物质、残留溶剂、残留催化剂）或者物理性质没有变化。
4）增加或删减精制步骤的变更；
精制过程中溶剂或辅料的配比变更。
5）成品或中间体批量放大超过原申报批量10倍。
6）改变成品/中间体/试剂等质量标准：
改变检验项目、改变或替代检验方法（非法规要求）。
7）变更设备清洗溶媒或清洗剂。
5.1.3.3微小变更包括的主要事项：
1）不影响产品质量下，工艺参数或操作要求的微小变更。
2）不直接接触产品的生产设备或部件的材质改变；
设备技术性能不改变仅改变容积等。
3）成品或中间体批量变动，但放大不超过原批量10倍，或者缩小，且生产方法所有变动只与批量放大有关，如：
使用不同大小的设备。
4）成品检验方法微小变动、或生产过程所用起始物质/中间体分析方法微小变动，条件是：
分析方法本身不变（如：
柱长或柱温改变，但柱子类别或方法不变）;
未检出新杂质。
5）提高（紧缩）成品、起始物质/中间体/试剂质量标准。
6）变更起始物料、关键化工原料的供应商（生产厂家）。
7）变更包装规格；
变更外包装材质或形式，变更包装材料的规格尺寸。
8）在不变更清洗溶媒或清洗剂的情况下，变更设备清洗的程序。
9）中间体、成品储存条件和/或者复验期的变更，或者要求在COS证书中包括复验期。
10）可能导致中间体的不同物理特性的变更。
11）变更标签内容。
5.1.3.4没有影响的变更包括的主要事项：
1）变更中间体或原料、溶剂、原料药的检验场所。
2）采用不同型号的检验仪器，对检验结果无影响。
3）变更运输用材料、变更非成品用生产材料的供应商。
4）生产场所的名称和/或地址名的变更。
5）去除部分生产场所。
5.2变更的工作流程
任何与现行的产品生产工艺、包装工艺、质量规格等有关的改变，均执行变更控制标准。
变更控制流程见附件A。
5.2.1变更申请
5.2.1.1车间或QA针对某项计划或临时变更填写“工艺变更控制表”变更申请见附件B，给定变更编号，提供变更支持性数据和文件，并对这个变更和变更产生影响进行准确的评估或审核，确定变更影响的区域、文件等。
对于重大和一般变更，具备试验室试验条件的，首先进行变更前后的对比试验，一般情况下每种工艺条件进行至少三批试验，写出试验总结，总结至少包括：
变更前后的操作方法，收率、质量的等同性评价，必要时提供产品稳定性数据。
5.2.2.2单位负责人或分管负责人签署审核意见后，提交变更申请报QA。
QA审核变更并编号，组织评估。
5.2.2.3QA组织变更涉及部门进行评估，签署意见。
如果变更会导致环境因素或职业安全健康危害源的改变，安全环保部要参与评估，评估是否需要变更EHS相应的文件或设施。
审核人员依据变更可能影响的方面对变更进行评估，填写变更申请的评估，评估至少包括以下内容：
a）确认变更可能涉及的部门;
b）列出变更需开展的设备确认、仪器仪表校验、工艺验证等工作;
c）确认并汇总变更导致的文件、记录变更的名录;
d）评价变更可能带来的质量、安全等方面的风险，确定变更分类;
e）确认是否需要变更注册文件;
f）确认是否通知法规机构和顾客。
5.2.2.4QA经理或分管经理填写预批准意见，如变更属于微小变更、没有影响的变更，则该变更即按预审批的意见实施。
如属于重大、一般变更则再报质量总监审批。
5.2.2.5审批意见为不批准，即关闭此变更，QA将所有资料退还车间，同时也要留存备查；
审批意见为需要生产验证的，QA负责组织验证工作；
审批意见为直接变更的，完成“工艺变更控制表”中第2节“变更关闭”（见附件C）内容。
5.2.2.6QA分管人员负责将变更控制表发放至变更涉及的各部门。
5.2.3组织生产验证
按照变更申请批准的意见执行，车间编制验证实施所需要的验证方案、文件、记录等，SOP、BPR等文件需按原文件审批程序修订，实施前或实施中完成培训，实施验证，收集并汇总变更支持性数据。
在验证过程中发生的偏差或变更要记录并按照验证方案规定的执行。
5.2.4变更的最终审批
5.2.4.1生产验证结束后，车间、QA完成验证报告，对产生的数据进行审核和评估，以支持所提出的变更，并确认在“变更申请”中列出的所有的要求，活动和文件都已完成，
QA、QC、机动部、安环部、研究院、国贸部、各原料药生产车间
6/7
填写“变更控制表”第二节“变更关闭”。
5.2.4.2车间负责人或分管负责人审核所有文件都已准确地完成，培训也已完成，在变更控制表“变更审核”中签署意见后，将所有的文件交QA。
5.2.4.3QA确认所有要求的活动都已完成，确定所有文件已按要求修订，在变更控制表上签署意见，并签名和日期。
5.2.4.4QA经理或分管经理填写变更批准意见，确定变更生效日期。
如属于重大、一般变更则再报质量总监或公司副经理审批。
QA分管人员负责将变更关闭表发放至变更涉及的各部门。
5.2.5获得外部机构或顾客的批准
5.2.5.1涉及国外注册资料的变更，由QA负责按产品所在注册机构的要求提供变更申请和支持性数据资料，按《药品国外注册管理标准》执行。
5.2.5.2涉及国内注册资料的变更
变更研制新药、生产药品已获批准证明文件及其附件中载明事项的，应当提出补充申请。
研究院负责按注册法规的要求审批或备案，QA负责提供支持性数据资料。
改变影响药品质量的生产工艺、修订药品注册标准的，QA会同研究院上报国家药品监督管理部门审批；
改变生产企业名称、改变药品有效期、改变药品生产场地、变更直接接触药品的包装材料或者容器等的补充申请，QA会同研究院上报省药品监督管理部门审批，国家药品监督管理局备案；
变更药品包装标签的上报省药品监督管理局备案。
5.2.5.3通知顾客
QA负责将书面的变更通知交国贸部，国贸部负责通知顾客。
与顾客有质量协议的，QA负责按照质量协议的要求办理；
没有协议的顾客，原则上重大变更的，提前两个月通知顾客，顾客认可后方能变更，一般变更、其他与顾客有关的变更于变更前及时通知顾客。
顾客有特殊要求的（如提供验证样品、现场审计等），按照顾客要求办理。
5.2.6变更实施后的评估
微小变更和没有影响的变更，收集变更实施的日期以及受此变更影响的首批产品的批号，记录在“变更关闭表”中。
一般变更和重大变更，不仅记录变更实施的日期以及受此变更影响的首批产品的批号，还要收集变更的效果，变更实施后一个月到一季度，QA工程师收集和审核变更实施后的产品质量收率数据，评估变更效果，评估变更的质量安全风险。
对于存在的不足提出纠正或预防措施。
5.3变更的管理要求
5.3.1所有变更由车间、QA负责分品种编号，建立登记台帐，变更台帐见附件D，有关资料包括“变更控制表”的第一节“变更申请表”和第二节“变更关闭表”分别保存于车间、QA。
变更的编号原则
XXX·
XX—XX
流水号（两位）
年号（两位）
产品号（与工艺规程产品号相同）
6.更改信息
6.1更改原因
完善变更管理，变更了适用范围。
6.2更改内容
6.2.1增加了工艺变更流程。
6.2.2增加了列出主要的各类变更的事项5.1.3。
6.2.3修改了“工艺变更控制表”，增加了审核内容和变更关闭的内容。
工艺变更控制流程：
QA
————
工艺变更控制表33191
第一节：
变更申请
变更产品：
变更项目名称
编号
变更涉及的部门
申请部门
变更申请人
原工艺要求：
拟变更后工艺及变更原因：
车间审核意见
车间审核人／日期：
变更分类：
□重大变更□一般变更□微小变更□没有影响的变更
变更涉及文件：
工艺规程□SOP□BPR□
是否需经验证：
是□否□
QA审核意见：
审核人/日期：
相关部门审核意见：
变更预批准：
批准人/日期：
备注：
工艺变更控制表33192
第二节变更关闭
申请日期
变更前状况：
变更后状况：
变更验证文件名称/编号
变更文件的名称、编号及批准日期:
变更分类□重大变更□一般变更□微小变更□没有影响的变更
变更审核
变更申请单位：
签名：
日期：
变更责任单位：
变更批准
批准人：
变更生效日期
签名：
变更的关闭
（此变更正式用于生产的日期，首批产品的批号）
45
附录D
变更台帐33154
车间名称：
产品名称：
年
序号
申请时间
工序名称
变更项目
变更性质
变更涉及文件
批准时间
验证编号及完成时间
备注
部门：
升级会员 